2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用转让专利
申请号 : CN201810292021.3
文献号 : CN108467392B
文献日 : 2022-01-21
发明人 : 潘成学 , 孔石林 , 苏桂发 , 朱海妙 , 刘晴晴 , 陆克 , 顾晨曦 , 莫冬亮
申请人 : 广西师范大学
摘要 :
权利要求 :
1.具有通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法,其特征在于:
具有通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物为:(Ⅱ);
(Ⅲ);
3 1 2 t‑
通式(Ⅱ)中,R为N(CH3)2或N(Et)2,R、R分别为H、Cl、Br、CH3或 Bu;
3
通式(Ⅲ)中,R为N(CH3)2或N(Et)2;
具有通式(Ⅱ)的2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法,包括以下步骤:
A1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯,室温搅拌反应,搅拌过程中出现淡黄色固体,反应结束后除去溶剂,加入石油醚,抽滤,洗涤得淡黄色固体作为中间产物1;
A2. 加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水,在氧气氛中室温搅拌反应,反应结束后除去溶剂,加入水,抽滤,洗涤,得到化合物2 ;
A3.加入化合物2、有取代基的2‑氨基苯酚、二苯醚,回流搅拌反应,反应结束后冷却至室温,加入石油醚,析出固体,抽滤,洗涤,干燥,得到化合物9 ;
A4.加入化合物9、三氯氧磷,在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应,反应结束后冷却至室温,除去溶剂,将残留物倒入冰水中,中和,抽滤,洗涤,干燥,经柱层析提纯,得到化合物10 ;
A5. 加入化合物10、N, N‑二甲基丙二胺/ N, N‑二乙基丙二胺、甲苯,在氮气或惰性气体保护下加热至80 95°C搅拌反应,反应结束后冷却至室温,减压除去溶剂,柱层析提纯得~
到通式(Ⅱ)的化合物;
具有通式(Ⅲ)的2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法,包括以下步骤:
B1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯,室温搅拌反应,搅拌过程中出现淡黄色固体,反应结束后除去溶剂,加入石油醚,抽滤,洗涤得淡黄色固体作为中间产物1;
B2. 加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水,在氧气氛中室温搅拌反应,反应结束后除去溶剂,加入水,抽滤,洗涤,得到化合物2 ;
B3.加入化合物2、1‑氨基‑2‑萘酚、二苯醚,回流搅拌反应,反应结束后冷却至室温,加入石油醚,析出固体,抽滤,洗涤,干燥,得到化合物7 ;
B4.加入化合物7、三氯氧磷,在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应,反应结束后冷却至室温,除去溶剂,将残留物倒入冰水中,中和,抽滤,洗涤,干燥,经柱层析提纯,得到化合物8 ;
B5. 加入化合物8、N, N‑二乙基丙二胺、甲苯,在氮气或惰性气体保护下加热至80 95~
℃搅拌反应,反应结束后冷却至室温,减压除去溶剂,柱层析提纯得到通式(Ⅲ)的化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
3 2 1 t‑ 1 2
通式(Ⅱ)中,R为N(CH3)2或N(Et)2,当R为H时,R为Cl、CH3或 Bu,当R为H时,R为Cl或CH3。
3.如权利要求1制备所得的具有通式(Ⅱ)的2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物和/或如权利要求1制备所得的具有通式(Ⅲ)的2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。
4.如权利要求1制备所得的具有通式(Ⅱ)的2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物和/或如权利要求1制备所得的具有通式(Ⅲ)的2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物的药剂学上可接受的剂型。
5.权利要求1制备所得的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:所述肿瘤为胃癌引起的肿瘤。
7.根据权利要求5所述的应用,其特征在于:所述肿瘤为WI‑38、MGC‑803、HepG2、A549、Hela、T‑24肿瘤细胞。
说明书 :
2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物及其制
备方法和应用
技术领域
背景技术
酶I而发挥细胞毒性。
I的非喜树碱类抗肿瘤新药,是近年来抗肿瘤药物研发的重要领域。
发明内容
瘤疗效。
时,R为Cl或CH3。
燥,得到化合物4
得到化合物5
却至室温,减压除去溶剂,得到通式(Ⅰ)的化合物。
得到化合物10
却至室温,减压除去溶剂,得到通式(Ⅱ)的化合物。
得到化合物8
溶剂,得到通式(Ⅱ)的化合物。
中的应用。
提供了更多的思路。
(Ⅲ)的化合物,因此该药物组合物对肿瘤细胞也具有很多的抑制活性,将在抗肿瘤药物方
面具有较好的应用前景。
附图说明
药物高剂量组的小鼠肿瘤,第四排为阳性对照组的小鼠肿瘤。
具体实施方式
2‑amino‑phenol 1.1eq),Ph2O,reflux;(h)POCl3,reflux;(i)NH2(CH2)nR,toluene,90℃
Ph2O,reflux;(k)POCl3,reflux;(1)NH2(CH2)3R,toluene,90℃
Ph2O,reflux;(y)POCl3,reflux;(z)NH2(CH2)3R,toluene,90℃
逐渐出现淡黄色固体,减压除去溶剂,加入30mL石油醚,抽滤,用10mL石油醚洗涤3次,得到
淡黄色固体1.89g,作为中间产物1。
剂,加入30mL水,搅拌10min,抽滤,用10mL水洗涤3次,得到化合物2 黄色固
体1.46g,产率67%,熔点:175‑178℃.
入石油醚20mL,析出大量固体,抽滤,用15mL石油醚洗涤3次,干燥,得到棕黄色固体化合物
4x 产率87%。
将残留物倒入100mL冰水中,用饱和碳酸氢钠溶液中和,抽滤,用20mL水洗涤3次,干燥,经硅
胶柱层析提纯,得到化合物5x 淡黄色固体,0.49g,产率88%。
1.5h,反应结束后冷却至室温,减压除去溶剂,经硅胶柱层析提纯,得到淡黄色固体6a
3
R为N(CH3)2。
13
2H),3.71~3.66(m,2H),2.41(t,J=6.9Hz,2H),2.20(s,6H),1.89~1.83(m,2H). C NMR
(125MHz,DMSO‑d6)δ:150.76,149.82,142.65,135.65,132.69,131.26,128.92,126.12,
+ +
124.69,57.25,45.74,45.74,38.92,26.88.HRMS(ESI)m/z calcd for C20H23N6(M+H)
347.1984,found 347.1986。
丙二胺,实验操作与实施例10相同,得到黄色固体化合物6b R 为N
(CH3)2。
(m,1H),7.36(d,J=6.5Hz,1H),7.31(d,J=7.1Hz,1H),3.74~3.70(m,2H),2.64(t,J=
13
6.3Hz,2H),2.30(s,6H). C NMR(150MHz,DMSO‑d6)δ:150.72,149.74,143.12,142.62,
135.66,134.57,132.75,131.24,128.91,126.13,124.90,124.69,122.97,120.00,112.75,
+ +
58.20,45.77,45.77,39.08.HRMS(ESI)m/z calcd for C19H21N6(M+H) 333.1827,found
333.1811。
相同,得到黄色固体化合物7a R为N(CH3)2。
7.41(m,1H),3.73~3.69(m,2H),2.66(t,J=6.9Hz,2H),2.38(s,6H),1.99~1.93(m,2H)
13
. C NMR(150MHz,DMSO‑d6)δ:169.21,153.37,149.90,143.03,135.74,135.24,134.54,
132.24,129.18,127.39,127.31,126.16,125.23,124.03,122.89,56.47,44.53,40.53,
+ +
38.78,25.77.HRMS(ESI):calcd for C20H22N5S[M+H]364.1596,found 364.1584。
3
固体化合物7b R为N(CH3)2。
(t,J=7.5Hz,1H),7.43~7.39(m,1H),3.70~3.66(m,2H),2.63(t,J=6.1Hz,2H),2.33(s,
13
6H). C NMR(150MHz,DMSO‑d6)δ:169.01,153.33,149.80,143.16,135.68,135.28,134.56,
132.15,129.18,127.41,127.27,126.12,125.04,123.86,122.89,57.77,45.60,
+ +
38.94.HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20N5S[M+H]350.1439,found 350.1423。
实施例8相同,得到黄色固体化合物8a R为N(CH3)2。
1H),7.45~7.41(m,1H),3.69~3.65(m,2H),2.41(t,J=6.7Hz,2H),2.21(s,6H),1.87~
13
1.81(m,2H). C NMR(150MHz,DMSO‑d6)δ:160.04,150.51,150.09,143.00,140.63,135.85,
132.52,129.68,129.54,127.67,126.20,125.99,125.16,120.81,111.96,57.37,45.67,
+ +
45.67,39.39,26.56.HRMS(ESI )m/z calcd for C20H22N5O[M+H] 348.1824,found
348.1809。
3
固体化合物8b R为N(CH3)2。
7.59~7.54(m,1H),7.52~7.48(m,1H),7.46~7.41(m,1H),3.72~3.66(m,2H),2.62(t,J
13
=6.2Hz,2H),2.30(s,6H). C NMR(150MHz,DMSO‑d6)δ:159.99,150.46,150.11,142.99,
140.62,135.88,132.52,129.69,129.54,127.68,126.22,125.97,125.18,120.86,111.95,
+ +
57.94,45.68,45.68,39.10.HRMS(ESI)m/z calcd for C19H20N5O[M+H] 334.1668,found
334.1651。
与实施例8相同,得到黄色固体化合物11a R为N(CH3)2。
13
=12.5,6.5Hz,2H),2.51(t,J=7.1Hz,2H),2.32(s,6H),1.99(p,J=7.0Hz,2H). C NMR
(100MHz,CDCl3)δ161.2,150.7,148.8,143.6,141.9,136.1,132.2,130.8,129.7,128.7,
127.2,126.3,124.8,120.4,112.3,57.6,45.6,39.4,27.1.HRMS(ESI)m/z calcd for
+
C20H21ClN5O[M+H]382.1429,found 382.1418。
与实施例8相同,得到黄色固体化合物12a R为N(CH3)2。
7.28(s,1H),3.81(dd,J=12.5,6.7Hz,2H),2.58(t,J=7.3Hz,2H),2.52(s,3H),2.36(s,
13
6H),2.10~1.96(m,2H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,150.7,148.6,143.3,141.0,
136.1,135.2,131.8,129.7,129.5,128.2,126.2,124.7,120.3,111.0,57.4,45.3,39.2,
+
26.9,21.6.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H24N5O[M+H]362.1975,found 362.1968。
与实施例8相同,得到黄色固体化合物13a R为N(CH3)2。
1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.58(ddd,J=8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.7,1.9Hz,
1H),7.36(ddd,J=8.3,6.9,1.4Hz,1H),3.80~3.75(m,2H),2.54~2.44(m,2H),2.30(s,
13
6H),2.05~1.92(m,2H),1.40(s,9H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.0,149.6,147.8,147.3,
142.2,139.7,135.0,130.6,128.6,128.4,125.1,123.7,123.5,115.8,109.7,56.5,44.5,
+
38.2,34.0,30.7,26.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H30N5O[M+H] 404.2445,found
404.2440。
与实施例8相同,得到黄色固体化合物14a R为N(CH3)2。
7.28(s,1H),3.84~3.79(m,2H),2.58(t,J=7.3Hz,2H),2.52(s,3H),2.36(s,6H),2.10~
13
1.96(m,2H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.6,150.7,150.5,143.5,139.6,136.1,132.6,
132.1,129.7,128.8,126.3,126.1,124.8,121.0,112.1,57.6,45.6,39.4,27.1.HRMS(ESI)
+
m/z calcd for C20H21ClN5O[M+H]382.1429,found 382.1426.
与实施例8相同,得到黄色固体化合物15a R为N(CH3)2。
1H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),3.84~3.79(m,2H),2.58~2.51(m,5H),2.34(s,6H),2.07~
13
1.97(m,2H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,150.7,150.6,143.2,138.7,137.7,136.1,
131.7,129.6,129.5,126.6,126.2,124.6,119.8,111.6,57.5,45.5,39.3,27.0,22.1.HRMS
+
(ESI)m/z calcd for C21H24N5O[M+H]362.1975,found 362.1970.
实施例8相同,得到黄色固体化合物16a R为N(CH3)2。
7.59(m,2H),7.41(t,J=6.8Hz,1H),3.87(d,J=5.3Hz,2H),2.67(t,J=7.3Hz,2H),2.40
13
(s,6H),2.21~2.04(m,2H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.1,150.5,148.1,143.1,136.4,
136.2,131.7,131.4,129.6,129.5,128.9,128.2,127.6,126.2,126.0,124.7,122.0,
+
111.4,57.5,45.4,39.2,27.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H24N5O[M+H]398.1976,found
398.1974.
3
色固体化合物11g R为N(Et)2。
3.80~3.76(m,2H),2.71~2.65(m,2H),2.61(q,J=7.1Hz,4H),2.04~1.92(m,2H),1.08
13
(t,J=7.1Hz,6H). C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.2,150.7,148.8,143.6,141.7,136.1,
132.2,130.8,129.7,128.7,127.2,126.3,124.8,120.3,112.3,50.5,47.1,39.5,26.6,
+
11.7.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H25N5O[M+H]410.1742,found 410.1735。
3
黄色固体化合物12g R 为N(Et)2。
(d,J=8.5Hz,1H),3.84~3.79(m,2H),2.91~2.79(m,2H),2.75(d,J=6.9Hz,4H),2.52(s,
13
3H),2.16~2.02(m,2H),1.17(t,J=7.1Hz,6H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.9,150.7,
148.6,143.2,141.0,136.1,135.27(s),131.8,129.9,129.5,128.2,126.2,124.8,120.3,
+ +
111.,50.2,46.9,39.2,25.8,21.6,11.0.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H28N5O[M+H]
390.2288,found 390.2276.
3
色固体化合物13g R为N(Et)2。
1H),7.61~7.57(m,1H),7.51(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.38~7.34(m,1H),3.78~3.73(m,
2H),2.72~2.64(m,2H),2.60(q,J=7.1Hz,4H),2.03~1.92(m,2H),1.40(s,9H),1.08(t,J
13
=7.1Hz,5H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.1,150.7,148.8,148.3,143.3,140.8,136.0,
131.7,129.6,129.4,126.2,124.8,124.5,116.8,110.7,50.5,47.0,39.5,35.0,31.7,
+
26.6,11.8.HRMS(ESI)m/z calcd for C26H34N5O[M+H]432.2758,found 432.2754.
3
黄色固体化合物14g R为N(Et)2。
13
6.0Hz,2H),2.72~2.54(m,6H),2.07~1.90(m,2H),1.09(t,J=7.1Hz,6H). C NMR
(100MHz,CDCl3)δ160.58(s),150.7,150.5,143.5,139.6,136.1,132.6,132.1,129.7,
128.8,126.3,126.1,124.8,120.9,112.1,50.5,47.1,39.5,26.6,11.7.HRMS(ESI)m/z
+
calcd for C22H25ClN5O[M+H]410.1724,found 410.1736.
3
色固体化合物15g R为N(Et)2。
7.50(s,1H),7.40~7.33(m,1H),7.19(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),3.77~3.72(m,2H),2.70~
2.63(m,2H),2.59(q,J=7.2Hz,4H),2.50(s,3H),2.02~1.91(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,
13
6H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,150.6,150.5,143.2,138.6,137.6,136.0,131.6,
129.6,129.4,126.6,126.2,124.5,119.8,111.5,50.5,47.0,39.5,26.5,22.0,11.7.HRMS
+
(ESI)m/z calcd for C23H28N5O[M+H]390.2288,found 390.2286。
3
固体化合物16g R 为N(Et)2。
7.74~7.72(m,2H),7.68~7.55(m,2H),7.46~7.37(m,1H),3.84(d,J=5.8Hz,2H),2.83~
13
2.73(m,2H),2.66(q,J=7.1Hz,4H),2.15~2.02(m,2H),1.10(t,J=7.1Hz,6H). C NMR
(100MHz,CDCl3)δ159.2,150.5,148.1,143.2,136.4,136.1,131.6,131.4,129.6,129.5,
128.9,128.2,127.5,126.2,126.0,124.7,122.0,111.4,50.8,47.1,39.6,26.9,11.7.HRMS
+ +
(ESI)m/z calcd forC26H28N5O[M+H]426.2289,found 426.2283。
细胞培养液液,加入一定量的培养基稀释,接种到96孔板中,每孔180μL,在96孔板的四周每
孔加入200μL PBS.
2.5、5、10、20、40μM,加化合物后放CO2培养箱培养48h,每孔加入10μL配好的MTT溶液,放CO2
培养箱继续培养4~6h.
值,计算抑制率。抑制率=(1‑样品组OD值/空白组OD值)×100%,用SPSS软件分别计算各化
合物对不同肿瘤细胞株的IC50值。所有实验重复3次后取平均值,并算出相对误差。
加入0.5μL的Topo I(空白DNA泳道除外),待测化合物或阳性对照喜树碱,使得化合物或喜
树碱的浓度均为50微摩尔/升(空白DNA泳道及DNA‑Topo I泳道除外),离心混匀后再次置于
37℃恒温箱中1小时。1小时结束后将其置于64℃恒温水浴半小时使Topo I灭活。灭火结束
后每次取2μL溴酚蓝溶液和已经稀释过的10μL化合物充分混合,将其加入到到琼脂糖凝胶
槽中,电泳90min(电流110mA、电压85V)后,取出,放入GelRed染料中染色30min,取出,在凝
胶成像系统中成像。
Topo I。
0010);实验动物使用许可证:SYXK(军)2012‑0049。日龄:采购时4‑6周,开始给药时6‑8周;
体重:采购时体重16‑18g,开始给药时体重18‑20g;性别:雄性;每组动物数:每组6只。)右侧
6
腋窝皮下,细胞接种量为1×10 /只,小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径,待肿瘤生长
3
至80‑100mm左右时,挑选生长状态良好且肿瘤大小均一性较好的荷瘤鼠24只,分别随机分
成4组,每组6只,即模型组、受试药物低剂量组、受试药物高剂量组、阳性对照组(0.6mg/mL
喜树碱)。
验结果处理分析及结论:
并用10%中性福尔马林固定,解剖瘤并称重。
积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(%),计算公式如下:
n=6,肿瘤体积:mm)
模型组 6 6 2.446±0.224 ‑
受试药物低剂量组 6 6 1.927±0.329 21.2
**
受试药物高剂量组 6 6 1.444±0.111 41.0
**
阳性对照组 6 6 1.187±0.087 51.5
的抑瘤率为51.5%。各组动物给药期间体重增长与模型组比较未见明显差异。说明8a对人
胃癌细胞MGC‑803裸小鼠异种移植瘤生长具有良好的生长抑制作用,并且无明显的毒性,因
此在制备新的抗肿瘤药物方面具有良好的应用开发前景。