一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法

摘要

本发明公开了一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法，包括以下步骤：将2‑(2‑甲氧基苯基)‑5‑氧代四氢呋喃‑3‑羧酸溶于溶剂中，搅拌均匀，向其中加入有机强碱进行成盐反应，然后向其中加入4‑溴‑1,1,2‑三氟‑1‑丁烯进行取代反应得到反应液，然后经过酸洗、碱洗，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到[2‑(2‑甲氧基苯基)‑5‑氧代四氢呋喃‑3‑基]‑甲酸[4‑(1,1,2‑三氟‑1‑丁烯)基]酯；本发明解决了4‑溴‑1,1,2‑三氟‑1‑丁烯与羧酸的反应不彻底的缺陷，同时降低了4‑溴‑1,1,2‑三氟‑1‑丁烯的分解，产品的收率能达到85%以上，尤其是采用DBU或四甲基胍时，产品收率能达到90%以上；并且该方法后处理工序简单，适合大规模的工业化生产，大大降低了生产成本，加速了新产品的推广和应用。

权利要求

1.一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法，其特征在于：

所述含内酯环的杀线虫剂为[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,

1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，其合成方法包括以下步骤：

将2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于溶剂中，搅拌均匀，向其中加入有机强碱，在0～80℃下成盐反应0.5～2小时，然后向其中加入4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在

40～110℃下取代反应1～72小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至3～6，然后向其中加入质量浓度为10～15％的碳酸钠水溶液至pH为8～11，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯；

所述有机强碱为DBU或四甲基胍；所述溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿；

其中2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸、有机强碱、溶剂和4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯的摩尔体积比为1.5～3mol：1～2mol：0.5～1L：1mol。

2.根据权利要求1所述的一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法，其特征在于：成盐反应的温度为30～50℃，时间为1～2小时。

3.根据权利要求1所述的一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法，其特征在于：取代反应的温度为70～90℃，时间为48～60小时。

4.根据权利要求1所述的一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法，其特征在于：所述溶剂为氯仿。

5.根据权利要求1所述的一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法，其特征在于：所述有机强碱为四甲基胍。

6.根据权利要求1所述的一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：将2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于氯仿中，搅拌均匀，降温至10～30℃，向其中滴加有机强碱，滴加速度为1～5滴/5秒，滴加完毕，升温至30～60℃，反应0.5～2小时，向其中加入4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下反应48～60小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至3～4，然后向其中加入质量浓度为10％的碳酸钠水溶液至pH为8～10，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯；

其中2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸、有机强碱、溶剂和4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯的摩尔体积比为1.5～2mol：1～1.5mol：0.5～1L：1mol；

所述有机强碱为DBU或四甲基胍。

7.根据权利要求6所述的一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法，其特征在于：所述有机强碱为四甲基胍。

说明书

一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，具体说是一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法。

背景技术

[0002] [2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯为一种新型的杀线虫剂，现有的制备方法为常规的合成方法，以2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸和4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯为原料，在常规溶剂如甲醇、乙腈、丙酮等中，在缚酸剂如碳酸钾、碳酸钠等作用下进行反应得到目标化合物。但是我们发现在常规的合成方法中以4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯计算收率仅达到58.9％，但4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯价格非常昂贵，造成该杀线虫剂成本较高，限制了其推广应用。

[0003] 在《羧酸及羧酸盐与卤代烃直接合成酯的研究》中，羧酸及羧酸盐在三乙胺或三乙胺与碘化钠存在下，直接与卤代烃进行醋化反应，本发明参考该文章进行试验，未能取得如资料所述的试验结果。经过理论分析和反复试验对比，我们发现产品收率低的主要原因是4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯在与羧酸在碱性条件下的反应过程中存在着分解，如何在不影响反应进行的前提下控制住4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯的分解是该项目的最大问题。

发明内容

[0004] 为解决上述问题，本发明的目的是提供一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法。

[0005] 本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

[0006] 一种含内酯环的杀线虫剂的合成方法，所述含内酯环的杀线虫剂为[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，其合成方法包括以下步骤：

[0007] 将2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于溶剂中，搅拌均匀，向其中加入有机强碱，在0～80℃下成盐反应0.5～2小时，然后向其中加入4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在40～110℃下取代反应1～72小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至3～6，然后向其中加入质量浓度为10～15％的碳酸钠水溶液至pH为8～11，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯；

[0008] 所述有机强碱为醇的碱金属盐、烷基金属锂化物、吡啶、四甲基胍、三乙胺或DBU；所述溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿；

[0009] 其中2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸、有机强碱、溶剂和4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯的摩尔体积比为1.5～3mol：1～2mol：0.5～1L：1mol。

[0010] 优选的合成方法，其特征在于：所述有机强碱为DBU或四甲基胍。

[0011] 优选的合成方法，其特征在于：成盐反应的温度为30～50℃，时间为1～2小时。

[0012] 优选的合成方法，其特征在于：取代反应的温度为70～90℃，时间为48～60小时。

[0013] 优选的合成方法，其特征在于：所述溶剂为氯仿。

[0014] 优选的合成方法，其特征在于：所述有机强碱为四甲基胍。

[0015] 优选的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

[0016] 将2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于氯仿中，搅拌均匀，降温至10～30℃，向其中滴加有机强碱，滴加速度为1～5滴/5秒，滴加完毕，升温至30～60℃，反应0.5～2小时，向其中加入4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下反应48～60小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至3～4，然后向其中加入质量浓度为10％的碳酸钠水溶液至pH为8～10，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯；

[0017] 其中2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸、有机强碱、溶剂和4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯的摩尔体积比为1.5～2mol：1～1.5mol：0.5～1L：1mol；

[0018] 所述有机强碱为DBU或四甲基胍。

[0019] 优选的，所述有机强碱为四甲基胍。

[0020] 本发明的化合物的反应机理(以四甲基胍为例)为：

[0021]

[0022] 本发明的总的化学反应式为：

[0023]

[0024] 本发明相比现有技术具有以下优点：

[0025] 4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯与羧酸的反应必须在碱性条件下进行，鉴于4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯在碱性条件下存在分解现象，为控制4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯的分解，常规的方法是采用弱碱进行反应，但是采用该方法进行反应，4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯与羧酸的反应不彻底，并且容易产生杂质，导致产品收率只有30～40％，并且由于4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯昂贵的成本，严重限制了[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯的生产；本发明采用羧酸和有机强碱先生成羧酸盐，然后羧酸盐再与4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯反应得到目标产物，解决了4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯与羧酸的反应不彻底的缺陷，同时降低了4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯的分解，产品的收率能达到
85％以上，尤其是采用DBU或四甲基胍时，产品收率能达到90％以上；并且该方法后处理工序简单，适合大规模的工业化生产，大大降低了生产成本，加速了新产品的推广和应用。

具体实施方式

[0026] 本发明中醇的碱金属盐包括甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠等；烷基金属锂化物包括正丁基锂、乙基锂等。

[0027] 以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。

[0028] 实施例1

[0029] 将35.4kg2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于50L甲苯中，搅拌均匀，向其中加入5.4kg甲醇钠，在0℃下成盐反应0.5小时，然后向其中加入18.9kg4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在40℃下取代反应1小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至3，然后向其中加入质量浓度为10％的碳酸钠水溶液至pH为8，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到29.3kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为85.2％。

[0030] 实施例2

[0031] 将70.86kg2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于100L苯中，搅拌均匀，向其中加入12.8kg正丁基锂，在80℃下成盐反应2小时，然后向其中加入18.9kg4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下取代反应72小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至6，然后向其中加入质量浓度为15％的碳酸钠水溶液至pH为11，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到30kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为87.4％。

[0032] 实施例3

[0033] 将47.2kg 2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于60L二氯甲烷中，搅拌均匀，向其中加入9.5kg吡啶，在20℃下成盐反应1小时，然后向其中加入18.9kg4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下取代反应10小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至4，然后向其中加入质量浓度为12％的碳酸钠水溶液至pH为10，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到29.8kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为86.6％。

[0034] 实施例4

[0035] 将59kg 2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于80L氯仿中，搅拌均匀，向其中加入15.2kg三乙胺，在70℃下成盐反应1.5小时，然后向其中加入18.9kg4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下取代反应60小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至5，然后向其中加入质量浓度为14％的碳酸钠水溶液至pH为9，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到30.1kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为87.5％。

[0036] 实施例5

[0037] 将42.5kg2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于70L二氯甲烷中，搅拌均匀，向其中加入27.4kgDBU，在50℃下成盐反应1.2小时，然后向其中加入18.9kg4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下取代反应50小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至
4，然后向其中加入质量浓度为13％的碳酸钠水溶液至pH为10，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到31.1kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为90.5％。

[0038] 实施例6

[0039] 将52kg 2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于80L甲苯中，搅拌均匀，向其中加入18.4kg四甲基胍，在60℃下成盐反应1.8小时，然后向其中加入18.9kg 4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下取代反应30小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至
5，然后向其中加入质量浓度为12％的碳酸钠水溶液至pH为9，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到31.5kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为91.8％。

[0040] 实施例7

[0041] 将54.3kg2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于70L氯仿中，搅拌均匀，向其中加入16.1kg四甲基胍，在30℃下成盐反应1小时，然后向其中加入18.9kg4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下取代反应48小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至4，然后向其中加入质量浓度为10％的碳酸钠水溶液至pH为11，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到31.8kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为92.4％。

[0042] 实施例8

[0043] 将35.4kg 2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于50L苯中，搅拌均匀，向其中加入15.2kgDBU，在80℃下成盐反应2小时，然后向其中加入18.9kg4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下取代反应8小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至3，然后向其中加入质量浓度为15％的碳酸钠水溶液至pH为8，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到32kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为93.0％。

[0044] 实施例9

[0045] 将47.2kg2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于溶剂100L氯仿中，搅拌均匀，降温至30℃，向其中滴加11.5kg四甲基胍，滴加速度为1滴/5秒，滴加完毕，回流反应0.5小时，向其中加入18.9kg4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下反应60小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至3，然后向其中加入质量浓度为10％的碳酸钠水溶液至pH为
8，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到32.8kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为95.6％。

[0046] 实施例10

[0047] 将35.4kg 2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸溶于50L氯仿中，搅拌均匀，降温至10℃，向其中滴加17.2kg四甲基胍，滴加速度为1～5滴/5秒，滴加完毕，升温至60℃，反应2小时，向其中加入18.9kg 4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯，在回流下反应48小时，得到反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH至4，然后向其中加入质量浓度为10％的碳酸钠水溶液至pH为10，分液，将有机相减压蒸馏除去溶剂，得到33.3kg[2-(2-甲氧基苯基)-5-氧代四氢呋喃-3-基]-甲酸[4-(1,1,2-三氟-1-丁烯)基]酯，产率为96.8％。