本发明属于有机化学合成领域，公开了一种简单合成蕨藻红素的方法。该方法以吲哚为原料，无需对吲哚上氨基进行保护，对吲哚2号位进行乙酸甲酯的亲和取代，生成吲哚‑2‑乙酸甲酯；然后再在吲哚‑2‑乙酸甲酯的3号位进行甲酰化反应得到3‑甲酰基‑2‑吲哚乙酸甲酯，最后将3‑甲酰基‑2‑吲哚乙酸甲酯经过两分子间环合即可得到蕨藻红素。和现有技术相比，本发明的方法合成周期大大缩短，工艺简单，原料成本低，反应条件温和，易于产业化，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
1.一种简单合成蕨藻红素的方法，其特征在于主要包括以下步骤：以吲哚为原料，对吲哚2号位进行乙酸甲酯的亲核取代，生成吲哚-2-乙酸甲酯；然后再在吲哚-2-乙酸甲酯的3号位进行甲酰化反应得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，最后将3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯经过两分子间环合即得到蕨藻红素；
（1）将乙基黄原酸盐溶于有机溶剂中得到溶液A；将卤代乙酸甲酯溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液A中进行反应，反应结束后减压蒸馏，纯化得到2-黄原酸基-乙酸甲酯；
（2）将吲哚和过氧化双月桂酰溶于有机溶剂中，加入步骤（1）得到的2-黄原酸基-乙酸甲酯进行反应，反应结束将所得反应液纯化得到吲哚-2-乙酸甲酯；
（3）将N-甲酰吗啉溶于有机溶剂中得到溶液B；将无机酸性氯化物溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液B中进行反应，反应结束后经减压蒸馏获得固体即为吗啉亚胺盐；
（4）将步骤（2）得到的吲哚-2-乙酸甲酯溶于有机溶剂，加入步骤（3）得到的吗啉亚胺盐进行甲酰化反应，过滤所析出的固体即为3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；
（5）取步骤（4）得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯溶于有机溶剂，加入哌啶和乙酸发生两分子间环合反应，反应结束后用层析法获取红色物质，即为蕨藻红素；
2.根据权利要求1所述的简单合成蕨藻红素的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、二氯乙烷、四氢呋喃中的至少一种；
步骤（1）中所述的乙基黄原酸盐为乙基黄原酸钾或乙基黄原酸钠中的一种；
步骤（1）中所述的卤代乙酸甲酯为溴乙酸甲酯或氯乙酸甲酯中的一种；
步骤（1）中所述的溶液A的浓度为0.5 3.0mol/L，所述的卤代乙酸甲酯溶于同种有机溶~剂时得到的溶液中卤代乙酸甲酯的浓度为0.5 5.0mol/L；
步骤（1）中所用的卤代乙酸甲酯和乙基黄原酸盐的摩尔比为1:0.5 5。
3.根据权利要求1所述的简单合成蕨藻红素的方法，其特征在于：步骤（1）中所述的加入到溶液A中进行反应时，溶液A的温度为0 25℃；步骤（1）中所述~的反应是指在0 40℃反应0.5 8h；
步骤（1）中所述的纯化是指向减压蒸馏后的产物中加水和乙酸乙酯进行萃取，然后经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状液体即为2-黄原酸基-乙酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的简单合成蕨藻红素的方法，其特征在于：步骤（2）中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮的至少一种；
步骤（2）中所述的吲哚、2-黄原酸基-乙酸甲酯、过氧化双月桂酰的摩尔比为1：1 5：1~ ~
5.根据权利要求1所述的简单合成蕨藻红素的方法，其特征在于：步骤（2）中所述的反应温度为0 100℃，所述的反应温度为3 24h；
步骤（2）中所述的纯化是指将反应结束后的反应液经过减压蒸馏除去溶剂后利用柱层析获得淡黄色固体即为吲哚-2-乙酸甲酯。
6.根据权利要求1所述的简单合成蕨藻红素的方法，其特征在于：步骤（3）中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮的至少一种；
步骤（3）中所述的无机酸性氯化物为三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜、磺酰氯的至少一种；
步骤（3）中所述的溶液B的浓度为0.5 3.0mol/L，所述的无机酸性氯化物溶于同种有机~溶剂时无机酸性氯化物的浓度为0.5 7.0mol/L；
步骤（3）中所述的无机酸性氯化物和N-甲酰吗啉的摩尔比为0.8 5:1；
步骤（3）中所述的反应是指反应温度为-10 40℃，反应时间为0.25 8h。
7.根据权利要求1所述的简单合成蕨藻红素的方法，其特征在于：步骤（4）中所述的有机溶剂为二甲基亚砜、氯仿、四氢呋喃、乙腈的至少一种；
步骤（4）中所述的吲哚-2-乙酸甲酯和吗啉亚胺盐的摩尔比为1：1 8；
步骤（4）中所述的反应是指反应温度为0 120℃，反应时间为0.25 10h。
8.根据权利要求1所述的简单合成蕨藻红素的方法，其特征在于：步骤（5）中所述的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯、哌啶、乙酸的摩尔比为1：1 20：1 20；
步骤（5）中所述的环合反应是指反应温度为50 120℃，反应时间为3 10h。
一种简单合成蕨藻红素的方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种简单合成蕨藻红素的方法。
背景技术
[0002] 蕨藻红素是一种从海藻中提取的次生代谢物质，属双吲哚生物碱，具有多种高效的生物活性和抗肿瘤活性。其分子式为C24H18N2O4，结构式如下所示：
[0003]
[0004] 蕨藻红素可作为植物生长激素。岑颖洲等以5×10-6～10×10-6mol/L浓度的蕨藻红素溶液喷洒在白菜叶面上，发现其可促进白菜叶生长30％以上；用上述相同浓度的蕨藻红素溶液对小麦、玉米进行浸种处理，亦可明显提高发芽率(吕杨,卢多等.蕨藻红素(Caulerpin)的结构分析.结构化学.1994,13(6)：472-476)。徐效华等(徐效华,苏镜娱.Caulerpin的分离鉴定及生物活性.中山大学学报(自然科学版).1996,35(2):64)对蕨藻红素进行植物增长活性的测定，蕨藻红素对黄瓜子叶生根、扩张和小麦芽鞘生长的促进百分率分别为68％，45％，42％，表明蕨藻红素具有明显促进生长的作用。
[0005] 蕨藻红素的药理作用。Roberto Martínez(Roberto Martínezet al.Marine Drugs 12(4):1757-1772)报道蕨藻红素具有抗肺结核的作用，比传统药物利福平具有更好的效果。NasrinMovahhedina(NasrinMovahhedina et al.Iranian Journal of Pharmaceutical Research.2014,12(2):515-521)在进行卤虫致死实验时对蕨藻红素进行一般毒性检测，结果表明其不显毒性；对蕨藻红素的DPPH表征，表明蕨藻红素可作为一种对人体无毒无害的天然食物。Alessandra Ferramosca等(AlessandraFerramosca et al.Biochemical and Biophysical ResearchCommunications.2016:1133-1138)用大鼠线粒体作为实验对象，研究蕨藻红素及其衍生物caulerpinic acid对哺乳动物线粒体的影响。实验结果表明，两种海藻代谢物可以作为对有缺陷线粒体复合体I的癌细胞的治疗药物，如卵巢癌cisplatinresistant细胞。这为一直使用顺铂类抗癌药物治疗的卵巢癌提供了潜在的天然药物研究方向。Nathália Regina Porto Vieira Macedo(Nathália Regina Porto Vieira Macedo et al.RevistaBrasileira de Farmacognosia.2012,22(4):861-867)报道对于单纯疱疹1型病毒，蕨藻红素可作为一个潜在有效的抗病毒药物(EC50为1.29μM，SI为904)。
[0006] 蕨藻红素的其他作用。Chennappan Kamal等(Chennappan Kamal et al.Industrial&Engineering Chemistry Research.2012,51:10399-10407)报道蕨藻红素能在低碳钢/酸提取接口抑制低碳钢腐蚀，表明蕨藻红素可作为潜在的绿色防腐材料。
[0007] 综上所述，蕨藻红素具有广阔的应用前景，但是目前天然植物的提取量少，化学合成方法副产物多收率低，无法进行更多的研究和测试。
发明内容
[0008] 为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种简单合成蕨藻红素的方法。该方法所用原料价格低廉，合成周期大大缩短，反应条件温和，操作步骤简便，易于产业化，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
[0009] 本发明的目的通过下述方案实现：
[0010] 一种简单合成蕨藻红素的方法，主要包括以下步骤：以吲哚为原料，无需对吲哚上氨基进行保护，对吲哚2号位进行乙酸甲酯的亲核取代，生成吲哚-2-乙酸甲酯；然后再在吲哚-2-乙酸甲酯的3号位进行甲酰化反应得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，最后将3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯经过两分子间环合即可得到蕨藻红素。
[0011] 优选的，上述的简单合成蕨藻红素的方法，具体包括以下步骤：
[0012] (1)将乙基黄原酸盐溶于有机溶剂中得到溶液A；将卤代乙酸甲酯溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液A中进行反应，反应结束后减压蒸馏，纯化得到2-黄原酸基-乙酸甲酯；
[0013] (2)将吲哚和过氧化双月桂酰溶于有机溶剂中，加入步骤(1)得到的2-黄原酸基-乙酸甲酯进行反应，反应结束将所得反应液纯化得到吲哚-2-乙酸甲酯；
[0014] (3)将N-甲酰吗啉溶于有机溶剂中得到溶液B；将无机酸性氯化物溶于同种有机溶剂中，搅拌均匀后加入到溶液B中进行反应，反应结束后经减压蒸馏获得固体即为吗啉亚胺盐；
[0015] (4)将步骤(2)得到的吲哚-2-乙酸甲酯溶于有机溶剂，加入步骤(3)得到的吗啉亚胺盐进行甲酰化反应，过滤所析出的固体即为3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯；
[0016] (5)取步骤(4)得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯溶于有机溶剂，加入哌啶和乙酸发生两分子间环合反应，反应结束后用层析法获取红色物质，即为蕨藻红素；
[0017] 步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、二氯乙烷、四氢呋喃中的至少一种，优选为丙酮；
[0018] 步骤(1)中所述的乙基黄原酸盐为乙基黄原酸钾或乙基黄原酸钠中的一种，优选乙基黄原酸钾。
[0019] 步骤(1)中所述的卤代乙酸甲酯为溴乙酸甲酯或氯乙酸甲酯中的一种，优选溴乙酸甲酯。
[0020] 步骤(1)中所述的溶液A的浓度为0.5-3.0mol/L,优选1.0～2.0mol/L，所述的卤代乙酸甲酯溶于同种有机溶剂时得到的溶液中卤代乙酸甲酯的浓度为0.5-5.0mol/L，优选2.0～4.0mol/L；
[0021] 步骤(1)中所用的卤代乙酸甲酯和乙基黄原酸盐的摩尔比为1:0.5～5；
[0022] 步骤(1)中所述的加入到溶液A中进行反应，其中加入时溶液A的温度为0～25℃，优选为0℃；步骤(1)中所述的反应是指在0～40℃反应0.5～8h，优选为在25℃反应4h。
[0023] 步骤(1)中所述的纯化是指向减压蒸馏后的产物中加水和乙酸乙酯进行萃取，然后经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状液体即为2-黄原酸基-乙酸甲酯；
[0024] 步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮的至少一种，优选丙酮；
[0025] 步骤(2)中所述的吲哚、2-黄原酸基-乙酸甲酯、过氧化双月桂酰的摩尔比为1：1～5：1～5，当进行放大反应时，即吲哚超过5g，为使原料更充分反应，过氧化双月桂酰加入可采取少量分批加入的方式，即以吲哚为当量，每次加入0.3eq，每次加入的时间间隔在0.5-
1h，直至计划加入的过氧化双月桂酰完全加入；
[0026] 步骤(2)中所述的反应是指在0～100℃反应3～24h，优选在80℃；反应12h；
[0027] 步骤(2)中所述的纯化是指将反应结束后的反应液经过减压蒸馏除去溶剂后利用柱层析获得淡黄色固体即为吲哚-2-乙酸甲酯；
[0028] 步骤(3)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮的至少一种，优选二氯甲烷；
[0029] 步骤(3)中所述的无机酸性氯化物为三氯氧磷、草酰氯、氯化亚砜、磺酰氯的至少一种，优选草酰氯。
[0030] 步骤(3)中所述的溶液B的浓度为0.5～3.0mol/L，优选1.0～2.0mol/L，所述的无机酸性氯化物溶于同种有机溶剂时无机酸性氯化物的浓度为0.5～7.0mol/L,优选2.0～5.0mol/L；
[0031] 步骤(3)中所述的无机酸性氯化物和N-甲酰吗啉的摩尔比为0.8～5:1；
[0032] 步骤(3)中所述的反应是指反应温度为-10～40℃，优选为0℃；反应时间为0.25～8h，优选为4h；
[0033] 步骤(4)中所述的有机溶剂为二甲基亚砜、氯仿、四氢呋喃、乙腈的至少一种，优选乙腈；
[0034] 步骤(4)中所述的吲哚-2-乙酸甲酯和吗啉亚胺盐的摩尔比为1：1～8；
[0035] 步骤(4)中所述的反应是指反应温度为0～120℃，优选为25℃，反应时间为0.25～10h，优选为1h；
[0036] 步骤(5)中所述的有机溶剂为二甲基亚砜、氯仿、四氢呋喃、乙腈的至少一种，优选乙腈；
[0037] 步骤(5)中所述的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯、哌啶、乙酸的摩尔比为1：1～20：1～20；
[0038] 步骤(5)中所述的环合反应是指反应温度为50～120℃，优选为100℃；反应时间为3～10h，优选为7h。
[0039] 上述的方法的合成路线如下所示：
[0040]
[0041] 本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
[0042] 本发明的合成方法以吲哚为原料，无需对吲哚上氨基进行保护，直接对吲哚2号位进行乙酸甲酯的亲核取代，然后在其3号位进行酰基化得到3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯，最后经过两分子间环合即可得到蕨藻红素。和已公开发表的合成蕨藻红素的方法相比，本发明的方法合成周期大大缩短，工艺简单，原料成本低，反应条件温和，易于产业化，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
[0043] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0044] 实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
[0045] 实施例1
[0046] (1)2-黄原酸基-乙酸甲酯的合成：在冰水浴中，将乙基黄原酸钾(4g)溶于25mL丙酮中。将溴乙酸甲酯(2.36mL)溶解在10mL丙酮中，搅拌均匀后加入到含有乙基黄原酸钾的丙酮溶液中进行反应，逐渐升至室温继续搅拌4小时至反应完成。在对反应体系进行减压蒸馏后，加入水和乙酸乙酯进行萃取，萃取三次，每次50mL，经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏去除溶剂，得淡黄色油状液体即2-黄原酸基-乙酸甲酯。
[0047] (2)乙酸甲酯的取代：将吲哚(1.0g)溶于10mL丙酮中，加入过氧化双月桂酰(4.1g)，加入步骤(1)得到的2-黄原酸基-乙酸甲酯(2.4g)在80℃下回流反应12小时，反应结束在对反应体系进行减压蒸馏，得到红褐色油状液体，再经过柱层析得到淡黄色固体，经鉴定，确认即为吲哚-2-乙酸甲酯。
[0048] (3)吗啉亚胺盐的合成：在冰水浴中，将N-甲酰吗啉(2mL)溶于20mL二氯甲烷中。在冰水浴中，将草酰氯(1.7mL)溶于8mL二氯甲烷中，搅拌均匀后加入到含有N-甲酰吗啉的二氯甲烷溶液中保持0℃反应4小时，反应结束对反应体系进行减压蒸馏后所得淡黄色固体，经鉴定，确认即为吗啉亚胺盐。
[0049] (4)水解酰基化：将步骤(2)得到的吲哚-2-乙酸甲酯(0.6g)溶于20mL乙腈中，加入步骤(3)得到的吗啉亚胺盐(0.8g)进行水解，常温反应1小时至反应完成，过滤所析出的淡棕色固体，经鉴定，确认即为3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯。
[0050] (5)两分子间的环合：取步骤(4)得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯(0.2g)溶于20mL无水乙腈中，加入哌啶(0.4mL)和乙酸(0.1mL)进行两分子间环合二聚反应，在100℃下反应7小时，反应结束后用柱层析法获取红色物质，经鉴定，确认为蕨藻红素，1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.23(s,2H),8.08(s,2H),7.47-7.43(m,2H),7.33(dt,J＝8.1,
1.0Hz,2H),7.21(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,2H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,2H),3.93(s,
6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.65,142.78,137.72,132.86,128.16,125.47,123.38,
120.74,118.04,112.49,111.52,52.52.
[0051] 实施例2
[0052] (1)2-黄原酸基-乙酸甲酯的合成：在10℃水浴中，将乙基黄原酸钾(6g)溶于25mL丙酮中。将溴乙酸甲酯(3.54mL)溶解在10mL丙酮中，搅拌均匀后加入到含有乙基黄原酸钾的丙酮溶液中进行反应，逐渐升至室温继续搅拌6小时至反应完成。在对反应体系进行减压蒸馏后，加入水和乙酸乙酯进行萃取，萃取三次，每次50mL，经无水硫酸钠干燥后合并有机相，减压蒸馏去除溶剂，得淡黄色油状液体即2-黄原酸基-乙酸甲酯。
[0053] (2)乙酸甲酯的取代：将吲哚(1.5g)溶于10mL丙酮中，加入过氧化双月桂酰(10.0g)，加入步骤(1)得到的2-黄原酸基-乙酸甲酯(5.0g)在55℃下回流反应16小时，反应结束在对反应体系进行减压蒸馏，得到红褐色油状液体，再经过柱层析得到淡黄色固体，经鉴定，确认即为吲哚-2-乙酸甲酯。
[0054] (3)吗啉亚胺盐的合成：在10℃水浴中，将N-甲酰吗啉(4.0mL)溶于20mL二氯甲烷中。在10℃浴中，将草酰氯(3.4mL)溶于8mL二氯甲烷中，搅拌均匀后加入到含有N-甲酰吗啉的二氯甲烷溶液中保持10℃反应3小时，反应结束对反应体系进行减压蒸馏后所得淡黄色固体，经鉴定，确认即为吗啉亚胺盐。
[0055] (4)水解酰基化：将步骤(2)得到的吲哚-2-乙酸甲酯(0.6g)溶于20mL乙腈中，加入步骤(3)得到的吗啉亚胺盐(1.8g)进行水解，80℃反应3小时至反应完成，过滤所析出的淡棕色固体，经鉴定，确认即为3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯。
[0056] (5)两分子间的环合：取步骤(4)得到的3-甲酰基-2-吲哚乙酸甲酯(0.2g)溶于20mL无水乙腈中，加入哌啶(0.6mL)和乙酸(0.2mL)进行两分子间环合二聚反应，在60℃下反应10小时，反应结束后用柱层析法获取红色物质，经鉴定，确认为蕨藻红素，1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.23(s,2H),8.08(s,2H),7.47-7.43(m,2H),7.33(dt,J＝8.1,
1.0Hz,2H),7.21(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,2H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,2H),3.93(s,
6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.65,142.78,137.72,132.86,128.16,125.47,123.38,
120.74,118.04,112.49,111.52,52.52.
[0057] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
