一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的方法

摘要

本发明涉及一种制备光学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮的方法。该方法以光学纯的(S)‑3‑正戊酰基‑4‑取代的噁唑‑2‑酮为原料，经过与烯烃或炔烃试剂进行烷基化反应，还原脱除手性辅基，双键或三键的氧化等步骤制备得到学纯的(R)‑4‑正丙基‑二氢呋喃‑2(3H)‑酮。本发明提供的制备方法原料易得，价格低廉，且总收率高、所得产物光学纯度高、反应条件和操作过程简单。

权利要求

1.一种制备光学纯的(R)4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的方法，包括如下步骤：(1)制备式(V)所示的光学纯(R)-2-取代的戊醇(V)化合物；

(2)式(V)在氧化条件下将双键或三键氧化关环制得光学纯(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，并且在式(V)转化为式(I)的反应过程中，手性中心构型不发生变化；

所述R是-CH＝CR1R2或-C≡CR3，R1、R2、R3独立为氢或C1-20烷基；

所述步骤(1)中制备式(V)的方法步骤为：A)式(II)所示光学纯的(S)-3-正戊酰基-4-取代的噁唑-2-酮与式(III)所示的带有离去基的烯烃或炔烃化合物在碱性试剂的存在下发生烷基取代反应，生成式(IV)所示的化合物，并且在反应过程中，式(IV)中新生成的手性中心的立体构型与式(II)中的手性中心立体构型相反；B)式(IV)所示化合物在还原剂存在的条件下制备光学纯的(R)-2-取代的戊醇(V)，同时回收如通式(VI)所示作为手性辅基的(S)-4-取代的噁唑-2-酮衍生物，X是C1-20烷基、C1-20链烯基、苯基或苄基，Y是选自卤素、磺酸酯基团、-S+Me2或-N2+的离去基团，所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾；

所述式(IV)被还原的反应溶剂为水/四氢呋喃、水/甲醇或水/乙醇的混合溶剂，式(IV)与还原剂的用量摩尔比是1:1.0～2.0，反应温度为0～100℃。

2.根据权利要求1所述的方法，所述氧化采用的氧化试剂体系是高碘酸钠-氯化钌、高碘酸钠-高锰酸钾、高锰酸钾或四氧化锇-N-甲基-N-氧化吗啉-高碘酸钠分步氧化。

3.根据权利要求2所述的方法，所述氧化采用的氧化试剂体系是高碘酸钠-氯化钌时，反应溶剂是水和乙腈的混合物，反应温度是-10～40℃，所述式(V)与高碘酸钠的摩尔比例是1:4～10，式(V)与催化剂氯化钌的摩尔比例是1:0.01～0.5。

4.根据权利要求3所述的方法，反应温度是10～30℃，所述式(V)与高碘酸钠的摩尔比例是1:5～7，式(V)与催化剂氯化钌的摩尔比例是1:0.04～0.1。

5.根据权利要求1所述的方法，其中R1是氢，R2、R3是氢或C1-20烷基。

6.根据权利要求5所述的方法，R是-CH＝CH2或-C≡CH。

7.根据权利要求1所述的方法，X是C1-6烷基、苯基、或苄基，Y是氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

8.根据权利要求7所述的方法，X是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基或苯基。

9.根据权利要求8所述的方法，X是苯基、异丙基或苄基，Y是溴、氟或氯。

10.根据权利要求1所述的方法，所述烷基化采用的碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾或六甲基二硅基氨基钠。

11.根据权利要求10所述的方法，所述烷基化的反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，烷基化的反应温度为-80～20℃，所述式(II)与式(III)的用量摩尔比是1:0.9～5，式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3。

12.根据权利要求11所述的方法，所述式(II)与式(III)的用量摩尔比是1:1.1～1.5，式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:1.0～1.5。

说明书

一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。

背景技术

[0002] 2-氧代-吡咯烷-1-基的制备方法和作为药物的用途在公开号WO01/62726的国际专利申请中进行了描述，尤其适用于治疗神经紊乱。尤其是(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(又名布瓦西坦)被欧洲专利号EP0162036公开作为保护剂治疗和预防中枢神经系统缺氧和缺血型损害，以其为原料药制成的布瓦西坦制剂已经被欧洲药品管理局(EMA)批准作为辅助治疗药物用于16岁以上癫痫患者部分性癫痫发作治疗。

[0003]

[0004] (2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮

[0005] Benoit M.Kenda等人(J.Med.Chem.2004,47,530-549.)描述了用消旋的4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮制备2-氧代-吡咯烷-1-基的方法。由于使用消旋的4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，得到的产品是一对非对映异构体，因为异构体与主成分性质相似，很难通过常规重结晶方法去除，因此，必须经过手性柱制备分离才能得到合格的产品。专利CN105646319报道了一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，以及用其制备布瓦西坦的方法。由于使用了光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，所得产品手性纯度高，因此，无需经过手性制备分离即可得到高光学纯度的布瓦西坦。

[0006] 目前，文献报道的光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法共有七条合成路线。

[0007] Kosugi,H等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1989,935-943.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以手性亚砜为起始物料，经金属铑催化还原得到顺式烯烃，后在锌粉催化下与三氯乙酰氯关环，再经脱氯和脱硫得到产品，该方法不仅起始物料不易购买，且用到贵重的金属铑催化剂和毒性很大的金属锡催化剂，因此不适于工业化生产。路线如下：

[0008]

[0009] Mukaiyama,T等人(Chemistry Letters.1980,635-638.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以手性的七元环作为起始物料，经加成、甲基化、脱除和水解反应得到手性内酯。该路线不仅采用复杂的中间体作为起始物料，不易商业化购买，且产生较多副产物，原子经济性较差，因此不适于工业化生产。路线如下：

[0010]

[0011] Chamberlin,R等人(J.O.C.1993,58,2725-2737.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以双取代的手性噁唑啉酮和溴乙酰氯作为起始物料，经七步反应制备得到手性内酯，最后一步还用到剧毒的汞试剂，路线长且对环境污染严重，因此，不适于工业化生产。路线如下：

[0012]

[0013] Olof Ceder等人(Acta Chemica Scandinavica,Series B:Organic Chemistry and Biochemistry.1977,31,189-192.)报道了一条光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成路线。该路线以手性的取代环己烯酸为起始物料，经还原、氧化、电解反应制备得到手性内酯。该路线不仅采用不易商业化购买到的手性中间体作为起始物料，且最后经电解反应得到产品，成本高，反应条件也不适于大生产。路线如下：

[0014]

[0015] 专利CN105646319报道了一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的路线。该路线以丙二酸二苯酯和(R)-环氧氯丙烷为起始物料，经关环、格氏反应和脱羧得到手性内酯。虽然起始物料易于购得，但是第三步脱羧反应需要在130℃以上进行，且反应时间较长，产品在长时间加热条件下可能发生消旋，影响产品纯度。路线如下：

[0016]

[0017] 专利CN105837535报道了一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的路线。该路线以戊酰氯、手性噁唑啉酮和2-溴乙酸叔丁酯为起始物料，经缩合、取代、还原和水解反应得到手性内酯。该路线中的中间体都经过柱层析纯化，成本高，操作繁琐。路线如下：

[0018]

[0019] Arnaud Schülé等人(Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575.)报道了一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的路线。该路线以消旋的取代丙二酸酯为起始物料，经酶拆分后，得到(R)型异构体，后经还原和关环得到手性内酯。因酶催化对反应条件要求苛刻，且价格昂贵，因此，该路线成本较高。路线如下：

[0020]

[0021] 为了克服已报道路线中问题，本发明人设计出新的光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮制备方法，并且通过实验验证其可行性。新工艺路线具有起始物料易得，反应收率高，反应中的副产物可以回收利用，操作简单，对映选择性好等优点，具有广泛的工业应用前景。

发明内容

[0022] 本发明提供一种简单和经济地光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法。

[0023] 一种制备光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的方法，包括如下步骤：

[0024] 1)制备式(V)所示的光学纯(R)-2-取代的戊醇化合物；

[0025] 2)式(V)在氧化条件下将双键或三键氧化关环得到光学纯的(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮，并且在式(V)转化为式(I)的反应过程中，手性中心构型不发生变化；

[0026]

[0027] 所述R是-CH＝CR1R2或-C≡CR3，R1、R2、R3独立为氢、C1-20烷基或取代的C1-20烷基、芳基或是取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。

[0028] 所述氧化采用的氧化试剂体系是高碘酸钠-氯化钌、高碘酸钠-高锰酸钾、高锰酸钾或四氧化锇/NMO/高碘酸钠分步氧化。

[0029] 所述氧化采用的氧化试剂体系是高碘酸钠-氯化钌时，反应溶剂是水和乙腈，反应温度是-10℃～40℃。

[0030] 所述式(V)与高碘酸钠的摩尔比例是1:4～10，式(V)与催化剂氯化钌的摩尔比例是1:0.01～0.5。

[0031] 优选R1是氢，R2、R3是氢、C1-20烷基或取代的C1-20烷基，芳基或取代的芳基；

[0032] 优选R是-CH＝CH2或-C≡CH。

[0033] 所述步骤1)中制备式(V)的方法步骤为：A)式(II)所示光学纯的3-正戊酰基-4-取代的噁唑-2-酮与式(III)所示的带有离去基的烯烃或炔烃化合物在碱性试剂的存在下发生烷基取代反应，生成式(IV)所示的化合物，B)式(IV)所示化合物在还原剂存在的条件下制备光学纯的2-取代的戊醇(V)，同时回收如通式(VI)所示作为手性辅基的4-取代的噁唑-2-酮衍生物，并且在反应过程中，式(IV)中新生成的手性中心的立体构型与式(II)中的手性中心立体构型相反；

[0034]

[0035] X是取代或未取代的C1-20烷基、C1-20链烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基或杂+ +芳基烷基，Y是选自卤素、磺酸酯基团、-SMe2或-N2的离去基团。

[0036] 优选：

[0037] X是C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、取代的芳基、芳基烷基或取代芳基烷基。

[0038] X是C1-6烷基、芳基、取代芳基、芳基烷基或取代芳基烷基，Y是氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基。

[0039] X优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、取代苄基、苯基、取代苯基。

[0040] X是苯基、异丙基或苄基，Y是溴、氟、氯。

[0041] 所述还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)、三叔丁氧基氢化锂铝或三仲丁基硼氢化钾(K-selectride)。

[0042] 所述式(IV)与还原剂的用量摩尔比是1:1.0～5。

[0043] 所述式(IV)被还原的反应溶剂为水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇单一溶剂或和水混合溶剂，反应温度为0～100℃。

[0044] 所述烷基化采用的碱为二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NHMDS)。

[0045] 所述式(II)与式(III)的用量摩尔比是1:0.9～5，式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3。

[0046] 所述烷基化的反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，烷基化的反应温度为-80～20℃。

[0047] 所述步骤A中式(II)采用如下方法制得：式(VI)所示化合物与正戊酸或正戊酰氯或正戊酸的混合酸酐反应制得。

[0048] 本发明采用光学纯的(R)-2-炔基或烯基取代的戊醇(V)，经氧化关环得到本发明的目标产物。总反应过程如下：

[0049] 步骤(1)：式(II)所示光学纯的(S)-3-正戊酰基-4-取代的噁唑-2-酮与式(III)所示的带有离去基的烯烃或炔烃化合物在碱性试剂的存在下发生烷基取代反应，生成通式(IV)所示的化合物，

[0050]

[0051] 步骤(2)：式(IV)所示化合物在还原剂存在的条件下制备光学纯的(R)-2-取代的戊醇(V)，同时回收如通式(VI)所示作为手性辅基的(S)-4-取代的噁唑-2-酮衍生物；

[0052]

[0053] 步骤(3)：使步骤(2)所得光学纯的(R)-2-取代的戊醇(V)在氧化条件下关环制得光学纯(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮。

[0054] 整个合成路线如下：

[0055]

[0056] 本发明所用术语“烷基”定义为包括带有直链、支链或环链部分或其组合并含有1～20个碳原子的饱和一价烃基，非环状烷基优选含有1～6个碳原子，环状烷基优选含有3～8个碳原子。

[0057] 本发明所用术语“链烯基”定义为具有至少一个双键的未取代或取代的支化、未支化或环状烃基或其组合。优选的链烯基包含2～4个碳。“链烯基”结构部分可以任选被独立选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基的1-5个取代基取代。

[0058] 本发明所用术语“芳基”包括芳基烃脱去一个氢原子而产生的基团，例如苯基、萘基。

[0059] 本发明所用术语“杂环烷基”代表含有至少一个O、S和/或N原子中断碳环结构的环状烷基(环烷基)，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉子基和吡咯烷基。

[0060] 本发明所用术语“杂芳基”代表含有至少一个O、S和/或N原子中断碳环结构的上述定义的“芳基”，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。

[0061] 本发明所用的术语“卤素”包括氯原子、溴原子、碘原子、氟原子。

[0062] 本发明所用术语“羟基”代表式-OH所示的基团。

[0063] 本发明所用术语“羧基”代表式-COOH所示的基团。

[0064] 本发明所用术语“磺酸”代表式-SO3H所示的基团。

[0065] 本发明所用术语“磺酰胺”代表式—SO2NH2所示的基团，其中1或2个氢原子可以任意地被“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和或“杂环烷基”取代，或者如上述定义的取代的—SO2NH2。

[0066] 本发明所用术语“酰基”代表式RCO-所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂芳基”或“杂环烷基”，或者如上述定义的取代的RCO-。

[0067] 本发明所用术语“酯”代表式-COOR所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂芳基”或“杂环烷基”，或者如上述定义的取代的-COOR。

[0068] 本发明所用术语“烷氧基”代表式-OR所示的基团，其中R是“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述定义的取代的-OR。

[0069] 本发明所用术语“芳氧基”代表式-OR所示的基团，其中R是“芳基”或“杂芳基”，或者如上述定义的取代的-OR。

[0070] 本发明所用术语“酰氧基”代表式RCOO-所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂芳基”或“杂环烷基”，或者如上述定义的取代的RCOO-基团。

[0071] 本发明所用术语“烷基磺酰基”代表式-SO2R所示的基团，其中R是“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述定义的取代的-SO2R基团。

[0072] 本发明所用术语“芳基磺酰基”代表式-SO2R所示的基团，其中R是“芳基”或“杂芳基”，或者如上述定义的取代的-SO2R基团。

[0073] 本发明所用术语“烷基亚磺酰基”代表式-SO-R所示的基团，其中R是“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述定义的取代的-SO-R基团。

[0074] 本发明所用术语“芳基亚磺酰基”代表式-SO-R所示的基团，其中R是“芳基”或“杂芳基”，或者如上述定义的取代的-SO-R基团。

[0075] 本发明所用术语“酯氧基”代表式-OCOOR所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂芳基”或“杂环烷基”，或者如上述定义的取代的-OCOOR基团。

[0076] 本发明所用术语“酰氨基”代表式-CONH2所示的基团，其中1或2个氢原子可以任意地被“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和或“杂环烷基”取代，或者如上述定义的取代的-CONH2基团。

[0077] 本发明所用术语“酰氨基氧基”代表式-OCONH2所示的基团，其中1或2个氢原子可以任意地被“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和或“杂环烷基”取代，或者如上述定义的取代的-OCONH2基团。

[0078] 本发明所用的式(II)所示化合物可通过任何合适的方法制备。

[0079] 式(II)所示(S)-3-正戊酰基-4-取代的噁唑-2-酮最好是由这样的方法制成：式(VI)所示化合物与正戊酸或正戊酰氯或正戊酸的混合酸酐反应制得。

[0080]

[0081] 本发明中式(II)所示的化合物，当X为苄基时，其重结晶溶剂选自正庚烷、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚单一溶剂或其中两种或三种混合溶剂。最优选自正庚烷、正己烷单一溶剂，或正己烷/甲基叔丁基醚混合溶剂。

[0082] 在本发明的方法中，步骤(1)烷基化反应采用的碱选自二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)、六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅基氨基钠(NHMDS)；优先选自六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)。

[0083] 手性噁唑啉酮(式IV所示化合物)称作埃文斯辅基，是一类常用的手性辅基。辅基发生N-酰基化后，如果在侧链酰胺的α位引入烷基侧链，可以很好地控制新生成手性中心的选择性。反应机理是在低温条件下，二异丙基氨基锂等碱与底物形成烯醇式，后与卤代烷烃反应，反应对映选择性好，所得产物光学纯度高。

[0084] 申请人在研究过程中发现，本发明的新路线中，使用式II化合物和式III所示的化合物制备获得新的式IV所示化合物，在低温下反应时，式II化合物含有的手性中心可以立体专一性地诱导新手性中心的构建，没有观察到非对映异构体的产生，反应立体选择性非常好，反应过程中生成的非对映异构体的量很少，另外，该反应不产生结构类似的副产物，转化率高。因此，极大程度上解决了现有技术中反应选择性不好，收率不高的问题。

[0085] 在本发明的方法中，步骤(2)还原反应采用的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，三叔丁氧基氢化锂铝，三仲丁基硼氢化锂(L-selectride),三仲丁基硼氢化钾(K-selectride)；优先选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂；最优选自硼氢化钠、硼氢化钾。

[0086] 申请人在研究过程中发现，本发明的新路线中，使用式IV所示的化合物制备获得新的式V所示化合物，该反应的化学选择性非常好，还原位点仅发生在噁唑啉酮的酰胺键上，没有观察其他副产物，并且反应后可以通过重结晶来回收式VI化合物，这样大大提高了原子经济性，降低了成本。

[0087] Rong Gao等人(Synlett.2015,26,661–665.)报道了使用高碘酸钠-氯化钌氧化γ-羟基烯烃，可以直接得到关环产品β,β-二取代的丁内酯，该方法选择性好，收率高，且操作简便。

[0088] 在本发明的方法中，步骤(3)氧化反应所用到的氧化试剂选自高碘酸钠-氯化钌、高碘酸钠-高锰酸钾、高锰酸钾或四氧化锇/NMO/高碘酸钠分步氧化。优先选自高碘酸钠-氯化钌。

[0089] 所述氧化采用的氧化试剂体系是高碘酸钠-氯化钌时，反应溶剂是水和乙腈，反应温度是-10～40℃。

[0090] 所述式(V)与与高碘酸钠的摩尔比例是1:4～10，式(V)与催化剂氯化钌的摩尔比例是1:0.01-0.5。

[0091] 在本发明的方法中，步骤(1)中式(II)与式(III)的用量摩尔比是1:0.9～5，优选1:1.1～1.5。

[0092] 在本发明的方法中，步骤(1)中式(II)与所用碱的用量摩尔比是1:0.9～3，优选1:1.0～1.5。

[0093] 在本发明的方法中，步骤(2)中式(IV)与还原剂的用量摩尔比是1:1.0～5，优选1:1.0～2.0。

[0094] 在本发明的方法中，步骤(1)烷基化的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。

[0095] 在本发明的方法中，步骤(2)还原的反应溶剂为水/四氢呋喃、水/甲醇、水/乙醇的混合溶剂。

[0096] 在本发明的方法中，步骤(3)氧化的反应溶剂为乙腈和水的混合溶剂。

[0097] 在本发明的方法中，步骤(3)氧化反应，当氧化试剂为高碘酸钠和氯化钌时，高碘酸钠与式(V)的摩尔比为4～10:1；优选5～7:1。

[0098] 在本发明的方法中，步骤(3)氧化反应，当氧化试剂为高碘酸钠和氯化钌时，氯化钌与式(V)的摩尔比为0.01～0.5:1，优选0.04～0.1:1。

[0099] 在本发明的方法中，步骤(1)烷基化的反应温度为-80～20℃。

[0100] 在本发明的方法中，步骤(2)还原的反应温度为0～100℃。

[0101] 在本发明的方法中，步骤(3)氧化的反应温度为-10～40℃，优选10～30℃。

[0102] 本发明的方法特别适合制备(R)构型的4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮。此处所用的术语(R)指的是这样的化合物：它有50％以上，更好90％以上的对映异构体组成。

[0103] 以下是实例仅起着举例说明本发明的目的，并不以任何方式意味着或者解释为对本发明的限制。本领域技术人员在不超过本发明的精神和范围内可对以下实施例做常规变换和改进。实施例

[0104] 实施例1：(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮的合成

[0105]

[0106] 将四氢呋喃(6.3L)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基噁唑-2-酮(422.0g)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加浓度为2.5M正丁基锂(1.0L)溶液，滴毕，保温反应半小时；保持内温-65～-75℃，滴加戊酰氯(315.9g)，滴毕，反应半小时，TLC检测(S)-
4-苄基噁唑-2-酮消失，处理；升至0℃，加入2L饱和氯化铵水溶液，淬灭丁基锂，分相。减压浓缩有机相，浓缩至干，浓缩物用3L二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(500mL×2)两次，有机相用300.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩至干，得到621.3g目标化合物，为白色固体。

[0107] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),4.67(ddd,J＝10.6,7.1,3.6Hz,1H),4.26–4.08(m,2H),3.29(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),3.04–2.84(m,2H),2.77(dd,J＝13.3,9.6Hz,1H),1.68(ddd,J＝16.9,11.0,
6.1Hz,2H),1.41(dt,J＝15.0,7.7Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI):m/z 262.1[M++ 20
H] .[α]D +54.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).

[0108] 实施例2：(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-烯酰基)噁唑-2-酮合成

[0109]

[0110] 将四氢呋喃(50mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮(5.2g)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加1.0M LHMDS的四氢呋喃溶液(24mL)，滴毕，保温反应1小时；保持内温-65～-75℃，滴加烯丙溴(3.0g)，滴毕，保温反应2小时，TLC检测原料消失，处理；升至0℃，加入50mL饱和氯化铵水溶液，分相,水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，减压浓缩；浓缩至干，用50mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(25mL×2)，有机相用10.0g无水硫酸钠干燥2小时；过滤，减压浓缩，得到5.8g目标化合物，为淡黄色油状物。

[0111] (S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-烯酰基)噁唑-2-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.30–7.19(m,3H),5.96–5.72(m,1H),5.07(dd,J＝17.9,13.7Hz,
2H),4.78–4.60(m,1H),4.27–4.05(m,2H),4.04–3.85(m,1H),3.30(dd,J＝13.3,2.9Hz,
1H),2.66(dd,J＝13.3,10.1Hz,1H),2.47(dt,J＝14.8,7.6Hz,1H),2.42–2.23(m,1H),
1.79–1.67(m,1H),1.49(dt,J＝13.2,6.9Hz,1H),1.32(dq,J＝15.2,7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z302.1[M+H]+.[α]D19+34.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).[0112] 实施例3：(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-炔酰基)噁唑-2-酮合成

[0113]

[0114] 将四氢呋喃(50mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-戊酰基噁唑-2-酮(5.2g)，降温至-70℃；氮气保护下，保持内温-65～-75℃，滴加1.0M LHMDS的四氢呋喃溶液(24.0mL)，滴毕，保温反应1小时；保持内温-65～-75℃，滴加炔丙溴(3.1g)，滴毕，保温反应2小时，TLC检测原料消失，处理；升至0℃，加入25mL饱和氯化铵水溶液，分相，减压浓缩有机相。浓缩物用50mL二氯甲烷溶解，然后用水洗涤(25mL×2)，有机相用10.0g无水硫酸钠干燥
2小时；过滤，减压浓缩，得到6.1g目标化合物，为淡黄色油状物。

[0115] (S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-炔酰基)噁唑-2-酮：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(ddd,J＝16.9,12.8,7.5Hz,5H),4.71(ddt,J＝10.4,7.0,3.4Hz,1H),4.29–4.10(m,
2H),4.10–3.94(m,1H),3.32(dd,J＝13.5,3.2Hz,1H),2.78(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),2.67–
2.44(m,2H),2.01(t,J＝2.6Hz,1H),1.77(dt,J＝15.2,7.1Hz,1H),1.58(ddd,J＝20.4,
13.3,6.9Hz,1H),1.47–1.28(m,3H),1.00–0.83(m,3H).MS(ESI):m/z 300.1[M+H]+.[α]D19+
51.4°(c＝0.9g/100mL，CHCl3).

[0116] 实施例4：(R)-2-正丙基-4-烯-1-戊醇的合成

[0117]

[0118] 将四氢呋喃(8.0mL)和水(2.0mL)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-烯酰基)噁唑-2-酮(1.2g)，分批加入硼氢化钠(0.3g)。保持室温下反应2小时；TLC检测原料消失，处理；控制内温不高于30℃条件下滴加饱和氯化铵(6.0ml)淬灭。分液，水相用甲基叔丁基醚(10.0mL)萃取，合并有机相，40℃条件下减压蒸馏减压浓缩至干。向浓缩物中加入甲基叔丁基醚/正己烷(2.8mL,2:1,v/v)，降至0～10℃搅拌1小时，析出固体，过滤，回收(S)-4-苄基噁唑-2-酮，得到0.35g，滤液浓缩至干，柱层析后得到0.44g目标化合物，为无色油状物。

[0119] (R)-2-正丙基-4-烯-1-戊醇：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.83(ddt,J＝17.2,10.1,7.2Hz,1H),5.15–4.92(m,2H),3.66–3.45(m,2H),2.20–2.06(m,2H),1.61(p,J＝6.1Hz,1H),1.41–1.19(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H).MS(EI,70eV)：m/e(rel.inten.)95(15),81(61),69(80),57(67),55(100),54(57).[α]D19+20.0°(c＝1.0g/100mL，CHCl3).[0120] 实施例5：(R)-2-正丙基-4-炔-1-戊醇的合成

[0121]

[0122] 将四氢呋喃(8.0ml)和水(2.0ml)加到反应瓶中，加入(S)-4-苄基-3-((R)-2-正丙基-戊-4-炔酰基)噁唑-2-酮(1.2g)，分批加入硼氢化钠(0.3g)。保持室温下反应2小时；TLC检测原料消失，处理；控制内温不高于30℃条件下滴加饱和氯化铵(6.0ml)淬灭。分液，水相用甲基叔丁基醚(10.0mL)萃取，合并有机相，40℃条件下减压蒸馏减压浓缩至干。向浓缩物中加入甲基叔丁基醚/正己烷(3.0mL,2:1,v/v)，降至0-10℃搅拌1小时，析出固体，过滤，回收(S)-4-苄基噁唑-2-酮，得到0.38g，滤液浓缩至干，柱层析后得到0.40g目标化合物，为无色油状物。

[0123] (R)-2-正丙基-4-炔-1-戊醇：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(ddd,J＝17.5,10.8,5.7Hz,2H),2.38–2.20(m,2H),1.97(t,J＝2.6Hz,1H),1.83–1.67(m,1H),1.52(s,1H),1.36(dd,J＝5.6,3.2Hz,4H),0.93(dd,J＝8.5,5.0Hz,3H).MS(EI,70eV)：m/e(rel.inten.)126(M+,2),111(1),93(73),83(67),79(65),69(100),55(75).[α]D19+8.2°(c＝0.5g/100mL，CHCl3).实施例6：(R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮的合成

[0124] 方法1：

[0125]

[0126] 将乙腈(6.0mL)和水(1.0mL)加入到反应瓶中，加入(R)-2-正丙基-4-烯-1-戊醇(0.4g)，室温条件下加入氯化钌(32mg)，溶解后保持室温分批加入NaIO4(4.0g)，加毕，保持室温剧烈搅拌反应，有固体析出，反应3小时。TLC检测原料消失，过滤，加水(10.0mL)，加亚硫酸氢钠，使溶液pH值为1-3，搅拌1小时，加乙酸乙酯(20.0mL)，分液，有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品。浓缩物经柱层析得到0.21g目标化合物，为无色油状物。

[0127] (R)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3H)-酮：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.42(t,J＝8.0Hz,1H),3.92(dd,J＝8.9,7.0Hz,1H),2.59(ddt,J＝22.4,15.2,8.0Hz,2H),2.18(dd,J＝16.2,7.1Hz,1H),1.46(q,J＝7.0Hz,2H),1.34(dtt J＝14.4,7.1,4.6Hz,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).MS(EI,70eV)：m/e(rel.inten.)128(M+,4),110(2),97(29),70(55),69(42),
19
56(100),55(92).[α]D +6.50°(c＝1.22g/100mL，CHCl3).

[0128] 方法2：

[0129]

[0130] 将乙腈(6.0mL)和水(1.0mL)加入到反应瓶中，加入(R)-2-正丙基-4-炔-1-戊醇(0.4g)，室温条件下加入氯化钌(31mg)，溶解后保持室温分批加入NaIO4(4.0g)，加毕，保持室温剧烈搅拌反应，有固体析出，反应3小时。TLC检测原料消失，过滤，加水(10.0mL)，加亚硫酸氢钠，使溶液pH值为1-3，搅拌1小时，加乙酸乙酯(20.0mL)，分液，有机相合并后再用饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗产品。浓缩物经柱层析得到0.24g目标化合物，为无色油状物。