一种光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种光学纯(R)‑6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸的制备方法。具体步骤如下：往外消旋的6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸中，加入乙腈和解拆剂，加热回流状态下，滴加醇直至溶液澄清，经降温、结晶、分离后，得到铵盐复合物，随后用酸将上述铵盐复合物酸解，游离出光学纯的(R)‑6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸；再对所得(R)‑6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸进行重结晶，得到高光学纯的(R)‑6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸。本发明制备方法具有原料廉价易得，条件温和，合成工艺简单、解拆剂可循环利用、成本低等优点。

权利要求

1.一种光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：(1)往外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸中加入乙腈和解拆剂，加热搅拌，在回流状态下，滴加醇直至溶液澄清，然后冷却结晶、过滤得到(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸与解拆剂结合的铵盐复合物；其中：所述解拆剂为(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇；

(2)往步骤(1)所得铵盐复合物中加入酸至体系的pH值在3.5～4.5之间，有机溶剂萃取，干燥浓缩有机相得光学纯度在70％～78％之间的(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸；

(3)重结晶步骤(2)所得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸粗品得到光学纯度在91％～97％之间的(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸和解拆剂的摩尔比为1:1.0～1:1.5，外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸和乙腈的质量体积比为1:50～1:150g/mL。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇中的任一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，酸为盐酸或硫酸；有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正丁醇、丁酮或乙酸丁酯中的任一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，重结晶采用体积比1:8～

1:12的良溶剂和不良溶剂组成的混合溶剂；所述良溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、丙酮或乙腈中任一种，不良溶剂为正己烷或石油醚。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括将步骤(1)过滤后的滤液酸化至体系的pH值在3.5～4.5之间、萃取分液得水相A，再将水相A和步骤(2)萃取分液得到的水相B合并，用碱液调节合并水相pH至11～13，最后用有机溶剂萃取呈碱性的水相，干燥浓缩萃取液回收解拆剂的步骤。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或氨水中的任一种；有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正丁醇、丁酮或乙酸丁酯中的任一种。

说明书

一种光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及手性化合物制备技术领域，具体的说，涉及一种光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法。

背景技术

[0002] 6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸是有机合成中的一种重要骨架，能进一步转化为AGC激酶抑制剂等具有生理活性的物质。它具有一个手性中心，有R型和S型两种构型。目前关于(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的合成方法有以下两种：

[0003] 路线一：手性辅基的方法(MedChemComm,2011,2(1):73-75.)。

[0004]

[0005] 路线二：不对称氢化还原反应(MedChemComm,2011,2(1):73-75.)。

[0006]

[0007] 路线一所用到的L-selectride价格昂贵，每100mL需要346.5元，而且反应存在着步骤复杂、条件苛刻(需在-50℃条件下进行反应)等问题；路线二所用到的手性催化剂(S)-[(RuCl(H8-BINAP))2(μ-Cl)3][NH2Me2]同样价格昂贵，每克需要1290元，并且该反应条件仍然比较苛刻(需在100atm条件下进行反应)。

发明内容

[0008] 为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种成本低廉的光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法。该方法原料来源广泛、反应条件温和。

[0009] 本发明的技术方案具体介绍如下。

[0010] 一种光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法，具体步骤如下：

[0011] (1)往外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸中加入乙腈和解拆剂，加热搅拌，在回流状态下，滴加醇直至溶液澄清，然后冷却结晶、过滤得到(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸与解拆剂结合的铵盐复合物；其中：所述解拆剂为(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇；

[0012] (2)往步骤(1)所得铵盐复合物中加入酸至体系的pH值在3.5～4.5之间，有机溶剂萃取，干燥浓缩有机相得光学纯度在70％～78％之间的(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸；

[0013] (3)重结晶步骤(2)所得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸粗品得到光学纯度在91％～97％之间的(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸。

[0014] 本发明中，步骤(1)中，外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸和解拆剂的摩尔比为1:1.0～1:1.5，外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸和乙腈的质量体积比为1:50～1:150g/mL。

[0015] 本发明中，步骤(1)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇中的任一种。

[0016] 本发明中，步骤(2)中，酸为盐酸或硫酸；有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正丁醇、丁酮或乙酸丁酯中的任一种。

[0017] 本发明中，步骤(3)中，重结晶采用体积比1:8～1:12的良溶剂和不良溶剂组成的混合溶剂；所述良溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、丙酮或乙腈中任一种，不良溶剂为正己烷或石油醚。

[0018] 本发明中，还包括将步骤(1)过滤后的滤液酸化至体系的pH值在3.5～4.5之间、萃取分液得水相A，再将水相A和步骤(2)萃取分液得到的水相B合并，用碱液调节合并水相pH至11～13，最后用有机溶剂萃取呈碱性的水相，干燥浓缩有机相回收解拆剂的步骤。

[0019] 本发明中，碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或氨水中的任一种；有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正丁醇、丁酮或乙酸丁酯中的任一种。

[0020] 和现有技术相比，本发明的有益效果在于：

[0021] 本发明克服现有技术中存在的手性催化剂和还原剂价格昂贵及其操作条件苛刻等问题，提供了一种(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法，其中解拆剂廉价易得，而且还具有条件温和、合成工艺简单、解拆剂可循环利用、成本低等优点。

附图说明

[0022] 图1为实施例2所得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的HPLC谱图；其中：流动相：正己烷:异丙醇＝1:1，进样压力：10.0MPa，流速：0.9mL/min，进样时间：10s，进样量：10μL。

具体实施方式

[0023] 下面通过具体实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。

[0024] 本发明各实施例中所用的酸、乙腈、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、无水硫酸钠和氢氧化钠均为国药试剂。

[0025] 本发明各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下：

[0026] 搅拌器为：上海梅颖浦MYPII-2恒温磁力搅拌器；

[0027] 循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵RHB-IIIA；

[0028] 旋转蒸发仪为：上海豫康旋转蒸发仪W.R 206B；

[0029] 分析型HPLC为：依利特UV230ΙΙ紫外-可见检测器，P230ΙΙ高压恒流泵，大赛璐键合型手性填料 IF色谱柱(柱长：250nm，柱径：4.6nm)。

[0030] 实施例中，(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的合成路线如下式所示：

[0031]

[0032] 具体包括如下步骤：

[0033] (1)成盐

[0034] 在1000mL圆底烧瓶中，投入外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸(1eq)、解拆剂(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇(1.0～1.5eq)，乙腈(80～300mL)，搅拌升温，在回流状态下，逐滴加入甲醇(8～30mL)直至全部溶解，搅拌10分钟，随后停止加热，降温至0℃后，过滤得到析出的固体，再用乙腈(50～500mL)洗涤两次，过滤，浓缩得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸-(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇盐。

[0035] (2)盐的酸解

[0036] 往步骤1所得铵盐复合物中加入乙酸乙酯(50～100mL)和水(50～100mL)，再滴加10％盐酸进行酸化，调节pH至4，萃取，分液以后，下层的水相再用乙酸乙酯(50～100mL)洗涤两次，几次萃取后得到有机相A和水相A，有机相A用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸。

[0037] (3)重结晶

[0038] 将步骤2中所得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸在正己烷(50～100mL)和乙腈(5～10mL)溶液中进行重结晶，即得更高光学纯度(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸。

[0039] (4)(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇的回收

[0040] 将步骤1中的母液旋蒸，加入乙酸乙酯(50～100mL)和水(50～100mL)，再滴加10％盐酸进行酸化，调节pH至4，萃取分液得水相B和有机相B，将水相B与步骤2酸化和萃取后的水相A合并，再缓慢滴加氢氧化钠溶液，调节pH至11.5进行游离，再加入二氯甲烷(80～300mL)萃取，分液以后，上层水相再用二氯甲烷洗涤两次，用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得解拆剂(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇。

[0041] (5)(S)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的回收

[0042] 将步骤4中的有机相B用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得到(S)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸。

[0043] 实施例1

[0044] 原料及溶剂加样情况：外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸(1eq，1.06g)，解拆剂(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇(1eq，1.04g)，乙腈(80mL)，甲醇(8mL)；析出的固体用乙腈(50mL)洗涤，得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸-(1R，2R)-2-氨基-
1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇盐1.01g。萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。重结晶所用溶剂为正己烷(50mL)和乙腈(5mL)，最终得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸0.39g，收率为36.8％，光学纯度为91.7％。

[0045] 回收解拆剂时萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷(80mL)，回收得解拆剂(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇0.86g，回收率为81.7％；还得到光学纯度为25.2％的(S)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸0.58g。

[0046] 实施例2

[0047] 原料及溶剂加样情况：外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸(1eq，2.80g)，解拆剂(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇(1.05eq，3.00g)，乙腈(300mL)，甲醇(30mL)；析出的固体用乙腈(500mL)洗涤，得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸-(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇盐2.68g。萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。重结晶所用溶剂为正己烷(100mL)和乙腈(10mL)。最终得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸1.08g，收率为36.0％，光学纯度为95.6％。

[0048] 图1为实施例2所得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的HPLC谱图；其中：流动相：正己烷:异丙醇＝1:1，进样压力：10.0MPa，流速：0.9mL/min，进样时间：10s，进样量：10μL。

[0049] 回收解拆剂时萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷(300mL)，回收得解拆剂(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇2.54g，回收率为84.7％；还得到光学纯度为27.3％的(S)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸1.52g。

[0050] 实施例3

[0051] 原料及溶剂加样情况：外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸(1eq，2.80g)，解拆剂(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇(1.5eq，4.28g)，乙腈(300mL)，甲醇(30mL)；析出的固体用乙腈(500mL)洗涤，得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸-(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇盐2.79g。萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。重结晶所用溶剂为正己烷(100mL)和乙腈(10mL)。最终得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸1.10g，收率为39.3％，光学纯度为96.3％。

[0052] 回收过程萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷(300mL)。回收得解拆剂(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇3.58g，回收率为83.6％，还得到光学纯度为25.3％的(S)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸1.65g。

[0053] 以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。