一种基于1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁（噻）唑类化合物的制备方法转让专利
申请号 : CN201810601643.X
文献号 : CN108530374B
文献日 : 2019-12-17
发明人 : 刘亚军 , 薛宏宇 , 敬冰 , 刘勇
申请人 : 大连理工大学
摘要 :
本发明属于医药化工中间体合成领域，提供一种基于1，3‑丙二硫醇作为巯基来源合成2‑巯基苯并噁(噻)唑类化合物的制备方法，惰性气体保护下，在二甲亚砜溶剂中，将取代苯并噁(噻)唑与1,3‑丙二硫醇在碱存在下于120～140℃加热搅拌，反应12～24小时后，反应液冷却至室温，进行酸化后处理即得产物。本发明具有反应条件简单，官能团兼容性较好和收率较高等优点；制备得到的2‑巯基苯并噁唑和2‑巯基苯并噻唑类化合物是一种重要的有机合成中间体，在化工原料、农药、医药等领域有着非常广泛的应用，具有较强的实用价值和社会经济效益。
权利要求 :
1.一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于以下步骤：惰性气体保护下，在非质子极性溶剂二甲亚砜溶剂中加入取代苯并噁唑或苯并噻唑、
1,3-丙二硫醇和无机碱，在120～140℃加热搅拌，反应12～24小时；反应液冷却至室温，进行酸化后处理即得产物；
所述的取代苯并噁唑或苯并噻唑、1,3-丙二硫醇、碱的物质的量之比为1：2～4：3～5；
所述的非质子极性溶剂二甲亚砜的加入量为取代苯并噁唑或苯并噻唑质量的10～50倍。
2.根据权利要求1所述的一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的取代苯并噁唑或苯并噻唑为其中，X为O或S；R为给电子基或吸电子基。
3.根据权利要求1或2所述的一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的无机碱选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯。
4.根据权利要求1或2所述的一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的酸化处理具体为：反应液冷却至室温后加入蒸馏水，用酸调节pH到1-3后，有机溶剂萃取并用水洗涤、有机相加无水硫酸镁干燥，减压旋蒸、柱层析后得到产物；所述的酸为稀盐酸或稀硫酸；所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
5.根据权利要求3所述的一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的酸化处理具体为：反应液冷却至室温后加入蒸馏水，用酸调节pH到1-3后，有机溶剂萃取并用水洗涤、有机相加无水硫酸镁干燥，减压旋蒸、柱层析后得到产物；所述的酸为稀盐酸或稀硫酸；所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
6.根据权利要求1或2或5所述的一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气或氩气。
7.根据权利要求3所述的一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气或氩气。
8.根据权利要求4所述的一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气或氩气。
9.根据权利要求2所述的一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的R为卤素或烷基。
说明书 :
一种基于1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁（噻）
唑类化合物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工中间体合成领域，涉及一种基于1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成 2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法。
背景技术
[0002] 现阶段，2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物是有机合成的重要中间体。由于它们自身及衍生物具有抗肿瘤、驱虫、抗菌等多种生物活性，因此经常用于药物化学的研究[参见a)J.Med.Chem.,1993,36,1802-1810；b)J.Chin.Chem.Soc.,2007,54,1003-
1010；c)Bioorg. Med.Chem.Lett.,2003,13,657-660；d)Appl.Surf.Sci.,2004,236,175-
185.]。
1010；c)Bioorg. Med.Chem.Lett.,2003,13,657-660；d)Appl.Surf.Sci.,2004,236,175-
185.]。
[0003] 传统合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类的制备工艺大多以取代苯胺和2-卤代苯并噁(噻)唑为原料。2-氨基苯酚或2-卤代苯胺能够和二硫化碳或乙基黄原酸钾发生环合生成 2-巯基苯并噁(噻)唑类化合物[参见：a)Org.Lett.,2011,13,3202-3205；b)J.Pharm.Res.,2011, 4,3562-3565；c)J.Org.Chem.,2014,79,9655-9668；d)Green Chemistry,2017,19,1102-1108；e) Monatsh.Chem.,2011,142,895-899；f)Phosphorus Sulfur Silicon Relat.Elem.,2016,191, 699-701.]。最近，Dong课题组报道了利用2-氨基苯硫酚或2-氨基苯酚和二硫化四甲基秋兰姆在水溶液中发生环合反应生成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物[参见：Green Chemistry,2017,19,5591-5598.]。
[0004] 以2-卤代苯并噁(噻)唑为原料，通过与巯基化试剂如硫代硫酸钠、硫脲和1,2-乙二硫醇发生亲核取代反应也可以用于制备2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物[参见：a) Phosphorus arid Sulfur,1980,8,205-208；b)J.Org.Chem.,1939,4,436-441；c)Adv.Synth.Catal., 2015,357,2205-2212.]。
[0005] 上述方法普遍存在反应条件苛刻、试剂昂贵、底物范围狭窄、后处理不便等缺点。因此，寻求简洁、高效的合成方法至关重要。与现有方法相比，本发明的目的是提供一种具有反应条件简单，官能团兼容性较好，收率较高，对环境污染小等优点的合成方法。
发明内容
[0006] 针对现有技术存在的问题，本发明提供一种基于1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法。
[0007] 本发明的技术方案为：
[0008] 一种以1，3-丙二硫醇作为巯基来源合成2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物的制备方法，具体步骤如下：
[0009] 惰性气体保护下，在非质子极性溶剂二甲亚砜溶剂中加入取代苯并噁(噻)唑、1,3-丙二硫醇和无机碱，在120～140℃加热搅拌，反应12～24小时。反应液冷却至室温，进行酸化后处理即得产物。其合成路线如下：
[0010]
[0011] 所述的取代苯并噁(噻)唑、巯基化试剂、碱的物质的量之比为1：2～4：3～5；所述的非质子极性溶剂二甲亚砜的加入量为取代苯并噁(噻)唑质量的10～50倍。
[0012] 所述的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、正丁醇钠。所述的惰性气体为氮气或氩气。所述的取代苯并噁(噻)唑为 其中，X为O或S；R为给电子基或吸电子基，包括卤素或烷基。
[0013] 所述的酸化处理具体为：反应液冷却至室温后加入蒸馏水，用酸调节pH到1-3后，有机溶剂萃取并用水洗涤、有机相加无水硫酸镁干燥，减压旋蒸、柱层析后得到产物；所述的酸为稀盐酸或稀硫酸；所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
[0014] 本发明的有益效果为：本发明具有反应条件简单，官能团兼容性较好，收率较高等优点。 2-巯基苯并噁唑和2-巯基苯并噻唑类化合物是一种重要的有机合成中间体，在化工原料、农药、医药等领域有着非常广泛的应用。因此，本发明具有较大的实用价值和社会经济效益。
附图说明
[0015] 图1为化合物1的1H-NMR；图2为化合物1的13C-NMR。
[0016] 图3为化合物2的1H-NMR；图4为化合物2的13C-NMR。
[0017] 图5为化合物3的1H-NMR；图6为化合物3的13C-NMR。
[0018] 图7为化合物4的1H-NMR；图8为化合物4的13C-NMR。
[0019] 图9为化合物5的1H-NMR；图10为化合物5的13C-NMR。
[0020] 图11为化合物6的1H-NMR；图12为化合物6的13C-NMR。
具体实施方式
[0021] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0022] 实施例1 2-巯基苯并噁唑(1)的制备
[0023] 将苯并噁唑119.12mg(1.0mmol)和1，3-丙二硫醇325μL(3.0mmol)，氢氧化钾280.55 mg(5.0mmol)，3mL DMSO，置于装有磁力搅拌子的反应管中，充氩密封，加热搅拌，在
130℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀硫酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得棕色固体产物140mg，收率92.6％。1H NMR(500MHz, d6-DMSO)：δ13.86(s,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.34-7.17(m,3H)；13C NMR(126 MHz,d6-DMSO)：δ180.6,148.6,131.7,125.6,124.3,111.0,110.5.
130℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀硫酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得棕色固体产物140mg，收率92.6％。1H NMR(500MHz, d6-DMSO)：δ13.86(s,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.34-7.17(m,3H)；13C NMR(126 MHz,d6-DMSO)：δ180.6,148.6,131.7,125.6,124.3,111.0,110.5.
[0024] 实施例2 2-巯基苯并噻唑(2)的制备
[0025] 将苯并噻唑135.19mg(1.0mmol)和1，3-丙二硫醇325μL(3.0mmol)，氢氧化钾280.55 mg(5.0mmol)，3mL DMSO，置于装有磁力搅拌子的反应管中，充氩密封，加热搅拌，在
130℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得棕色固体产物145.8mg，收率87.3％。1H NMR(500MHz, d6-DMSO)：δ13.76(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(dd,J＝
15.9, 7.8Hz,2H)；13C NMR(126MHz,d6-DMSO)：δ190.3,141.7,129.8,127.6,124.7,122.3,
112.9.
130℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得棕色固体产物145.8mg，收率87.3％。1H NMR(500MHz, d6-DMSO)：δ13.76(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(dd,J＝
15.9, 7.8Hz,2H)；13C NMR(126MHz,d6-DMSO)：δ190.3,141.7,129.8,127.6,124.7,122.3,
112.9.
[0026] 实施例3 2-巯基-5-氯苯并噻唑(3)的制备
[0027] 将5-氯苯并噻唑169.63mg(1.0mmol)和1，3-丙二硫醇325μL(3.0mmol)，氢氧化钾280.55mg(5.0mmol)，3mL DMSO，置于装有磁力搅拌子的反应管中，充氩密封，加热搅拌，在
130℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得红棕色固体产物106.1mg，收率52.6％。1H NMR
13
(500MHz,CDCl3)：δ10.42(s,1H),7.38-7.16(m,3H)；C NMR(126MHz,CDCl3)：δ180.9,
148.8,130.2,125.3,124.4,110.6,109.9.
130℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得红棕色固体产物106.1mg，收率52.6％。1H NMR
13
(500MHz,CDCl3)：δ10.42(s,1H),7.38-7.16(m,3H)；C NMR(126MHz,CDCl3)：δ180.9,
148.8,130.2,125.3,124.4,110.6,109.9.
[0028] 实施例4 2-巯基-5-甲基苯并噁唑(4)的制备
[0029] 将5-甲基苯并噁唑133.15mg(1.0mmol)、1，3-丙二硫醇325μL(3.0mmol)，氢氧化钾280.55mg(5.0mmol)和3mL DMSO，置于装有磁力搅拌子的反应管中，充氩密封，加热搅拌，在
130℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得黄色固体产物103.1mg，收率62.4％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ10.35(s,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s, 1H),2.42(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ180.9,147.0,135.6,130.2,125.1,110.2,110.0.[0030] 实施例5 2-巯基-5-氯苯并噁唑(5)的制备
130℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得黄色固体产物103.1mg，收率62.4％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ10.35(s,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s, 1H),2.42(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ180.9,147.0,135.6,130.2,125.1,110.2,110.0.[0030] 实施例5 2-巯基-5-氯苯并噁唑(5)的制备
[0031] 将5-氯苯并噁唑153.57mg(1mmol)、1，3-丙二硫醇216μL(2.0mmol)，氢氧化钾 280.55mg(5.0mmol)和3mL DMSO，置于装有磁力搅拌子的反应管中，充氩密封，加热搅拌，在
130℃的油浴中反应24小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得红棕色固体产物113.2mg，收率73.7％。1H NMR (500MHz,d6-DMSO)：δ14.05(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.32-7.30(m,2H)；13C NMR(126MHz, CDCl3)：δ181.2,147.5,133.1,129.8,124.0,111.7,110.9.
130℃的油浴中反应24小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用乙酸乙酯萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得红棕色固体产物113.2mg，收率73.7％。1H NMR (500MHz,d6-DMSO)：δ14.05(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.32-7.30(m,2H)；13C NMR(126MHz, CDCl3)：δ181.2,147.5,133.1,129.8,124.0,111.7,110.9.
[0032] 实施例6：2-巯基-5-溴苯并噻唑(6)的制备
[0033] 将5-溴苯并噻唑214.08mg(1.0mmol)、1，3-丙二硫醇325μL(3.0mmol)，碳酸钾 552mg(4.0mmol)和2mL DMSO，置于装有磁力搅拌子的反应管中，充氮气密封，加热搅拌，在
120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用二氯甲烷萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得粉色固体产物112.4mg，收率45.7％。1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)：δ13.97(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,
13
1H),；C NMR(126MHz,CDCl3)：δ191.6,139.2,131.2,127.7,125.6,121.0,116.3.[0034] 以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
120℃的油浴中反应12小时。反应结束后，将反应液用水洗涤转移至分液漏斗中，加入适量稀盐酸，将水相调节pH到1-3，并用二氯甲烷萃取有机相，转移出上层有机相用无水硫酸镁干燥。减压旋蒸并进行柱层析分离得粉色固体产物112.4mg，收率45.7％。1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)：δ13.97(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,
13
1H),；C NMR(126MHz,CDCl3)：δ191.6,139.2,131.2,127.7,125.6,121.0,116.3.[0034] 以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。