一种含丁苯酞与增溶剂药物组合物

摘要

本发明涉及一种含丁苯酞与增溶剂药物组合物，所述组合物中含有丁苯酞和增溶剂，二者的重量比为1：0.005‑1。丁苯酞是油状小分子，临床用药量大，为了增加其溶解性，更好的被人体吸收，曾经有很多发明人做了研究，比如采用环糊精进行包合，或者用N,N‑二甲基乙酰胺提高水溶性问题，但是均有各种弊端，发明人在使用增溶剂的基础上，再配以相应的辅料，将其制备成各种剂型，比如注射剂、片剂、软胶囊。

权利要求

1.一种含丁苯酞与增溶剂的药物组合物，所述药物组合物为注射剂，由丁苯酞、多库酯钠、PEG400、渗透压调节剂和注射用水组成，丁苯酞、多库酯钠、PEG400的配比关系用量为

2.5g、0.08-0.11g、550-800g，渗透压调节剂使上述混合液渗透压在280-310mmol/L范围内用注射用水补足至10000ml，调节pH至4-7。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中丁苯酞、多库酯钠和助溶剂的用量为2.5g、0.084-0.108g、580-700g，渗透压调节剂使上述混合液渗透压在

280-310g mmol/L范围内，然后用注射用水补足至10000ml，调节pH至4.5-6.5。

3.一种含丁苯酞与增溶剂的药物组合物，所述药物组合物为片剂，由丁苯酞、多库酯钠、粘合剂和其他常用辅料组成，丁苯酞与多库酯钠、粘合剂、其他常用辅料的重量比为1：

0.005-0.1：0.4-1.85：2.0-5.0，所述粘合剂为聚维酮30，其他常用辅料为填充剂、润滑剂、崩解剂、助流剂和抗粘剂中的三种或三种以上。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中丁苯酞与多库酯钠、粘合剂、其他常用辅料的重量比为1：0.025-0.05：0.5-1.5：3：4.5。

5.一种含丁苯酞与增溶剂的药物组合物，所述药物组合物为软胶囊，由丁苯酞、多库酯钠、助溶剂、稀释剂和胶囊囊材组成，其中：丁苯酞与多库酯钠、助溶剂、稀释剂的重量比1：

0.005-0.01：0-0.5：1-5，所述助溶剂为甘油，所述稀释剂为植物油，植物油为花生油或豆油。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述丁苯酞与多库酯钠、助溶剂、稀释剂的重量比为1：0.006-0.01：0.01-0.5：3-4。

说明书

一种含丁苯酞与增溶剂药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含丁苯酞与多库酯钠药物组合物。

背景技术

[0002] 丁苯酞(dl-3-n-butylphthalide，NBP)是芹菜油中的化学成分之一，对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。动物药效学研究提示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮一氧化氮(NO)和前列腺素12(PG12)的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基和提高抗氧化活性等机制而产生上述药理作用。

[0003] 丁苯酞分子式：

[0004]

[0005] 丁苯酞是油状小分子，不溶于水，临床用药量较大，规格为100mg，每次口服200mg，丁苯酞含油量较高不易制成片剂，其早期上市剂型为软胶囊。其组成见CN200310119336.1(丁苯酞软胶囊及其制备工艺)。只能选择环糊精及环糊精衍生物包合丁苯酞来解决溶解度，围绕增加丁苯酞的溶解度问题，对丁苯酞制剂进行了多方研究，但是尚未有其他丁苯酞口服制剂上市。2007的专利申请CN200710062273.9(公开号为CN101342152A，下面简称2007年专利)利用环糊精对丁苯酞进行了包合，然后制备成相应剂型，该专利的技术关键是将丁苯酞、乳化剂与环糊精进行包合，然后再添加其他辅料，压片。该片剂专利存在的问题：临床上丁苯酞的使用量较大，为了增加其溶解度，必须添加大量的环糊精或其类似物，才能够将丁苯酞彻底包合，该专利的实施例1、实施例2，丁苯酞与β-CD的比例是1：9，这导致每片600mg，增加了患者的服用难度；工艺中包合物干燥粉碎后加其他辅料再压片，工艺复杂，操作难度大，尤其是包合物干燥问题。采用喷雾干燥法干燥包合后的丁苯酞和HP-β-CD溶液，容易堵喷雾嘴，丁苯酞与HP-β-CD的喷干粉粘壁，造成喷雾干燥损失至少5％。这些问题直接影响到丁苯酞片剂的成品率。

[0006] 目前，市售丁苯酞输液为丁苯酞氯化钠注射液，主要辅料为羟丙基β环糊精增加丁苯酞溶解度。在CN02123000.5专利实施例5中公开了丁苯酞氯化钠注射液处方及工艺，32.38g(0.021mol)的羟丙基β环糊精与1g(0.0052mol)NBP包合增溶NBP，NBP：羟丙基β环糊精＝1mol：4mol，市售的丁苯酞氯化钠注射液大量使用了羟丙基β环糊精会增加肾毒性，给临床用药留下隐患。CN201610361174.X专利中用实施例3中N,N-二甲基乙酰胺的用量至少是丁苯酞用量的8倍，存在安全隐患。

[0007] 为了解决了上述技术缺陷，也为了提供容易被人体吸收的丁苯酞制剂，发明人在上述专利的基础上进行了大量的研究，最终提供了本发明的技术方案。

发明内容

[0008] 本发明的目的是提供一种含丁苯酞与增溶剂多库酯钠药物组合物。

[0009] 多库酯钠(Docusate sodium)C20H37NaO7S，离子表面活性剂，目前可用做直接口服给药，或作为药用辅料。不仅增溶效果好，而且具有良好的安全性。

[0010] 本发明提供的一种含丁苯酞与多库酯钠的药物组合物，所述药物组合物中含有丁苯酞和多库酯钠，二者的重量比为1：0.005-1。

[0011] 优选地，丁苯酞与多库酯钠的重量比为1：0.01-0.5。

[0012] 进一步优选，丁苯酞与多库酯钠的重量比为1：0.01-0.1。

[0013] 所述药物组合物中还含有其他药学上可接受的载体。

[0014] 所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、助流剂、助悬剂、润湿剂、色素、溶剂、表面活性剂、抗粘剂、渗透压调节剂或矫味剂中的一种或几种。

[0015] 当药物组合物为注射剂时，所述药物组合物由丁苯酞、增溶剂、助溶剂、渗透压调节剂和注射用水组成，活性成分、增溶剂和助溶剂的用量为2.5g、0.08-0.11g、550-800g，渗透压调节剂使上述混合液的渗透压在280-310(mmol/L)范围内用注射用水补足至10000ml，调节pH值至4-7。

[0016] 优选地，所述药物组合物中丁苯酞、增溶剂和助溶剂用量为2.5g、0.084-0.108g、580-700g，渗透压调节剂使上述混合液的渗透压在280-310(mmol/L)范围内，用注射用水补足至10000ml，调节pH值至4.5-6.5。

[0017] 上述注射剂中：

[0018] 用量单位不局限于g或ml，可以适当的缩减或扩大倍数，比如10倍、100倍等，也可以用mg、kg等用量单位；

[0019] 所述助溶剂为聚乙二醇400；

[0020] 所述渗透压调节剂为葡萄糖或氯化钠。

[0021] 当药物组合物为片剂时，所述药物组合物由丁苯酞、多库酯钠、粘合剂和其他常用辅料组成，丁苯酞与增溶剂、粘合剂、其他常用辅料的重量比为1：0.005-0.1：0.4-1.85：2.0～5.0。优选地，所述药物组合物中丁苯酞与多库酯钠、粘合剂、其他常用辅料的重量比为1：0.025-0.05：0.5-1.5：3：4.5。

[0022] 上述片剂中：

[0023] 所述其他常用辅料包括填充剂、润滑剂、崩解剂。

[0024] 所述粘合剂为聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。优选粘合剂聚维酮K30；

[0025] 所述其他常用辅料包括填充剂、润滑剂、崩解剂。

[0026] 所述填充剂选自乳糖一水物、玉米淀粉、蔗糖粉、预胶化淀粉、倍他环糊精(β-CD)、微晶纤维素(MCC)、磷酸氢钙。

[0027] 所述润滑剂为硬脂酸镁；

[0028] 所述助流剂为胶态二氧化硅；

[0029] 所述抗粘剂为滑石粉；

[0030] 所述崩解剂交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。

[0031] 当所述药物组合物为软胶囊时，药物组合物由丁苯酞、多库酯钠、助溶剂、稀释剂和胶囊囊材组成，其中：丁苯酞与多库酯钠、助溶剂、稀释剂的重量比1：0.005-0.01：0～0.5：1～5。优选地，所述丁苯酞与增溶剂、助溶剂、稀释剂的重量比为1：0.006-0.01：0.01～
0.5：3～4。

[0032] 上述软胶囊中：

[0033] 所述助溶剂为丙二醇、甘油。

[0034] 所述稀释剂为植物油，植物油有：花生油、菜籽油、豆油、麻油、橄榄油。

[0035] 胶囊囊材由明胶、增塑剂、水组成。增塑剂油甘油或山梨醇一种或两种组成，在囊材中加入常用量的尼泊金甲酯或尼泊金乙酯，明胶：甘油：水为1：0.3～0.5：0.7～1.3。

[0036] 本发明提供的药物组合物具有以下优点：

[0037] 1、丁苯酞与增溶剂组合，丁苯酞是油状小分子，临床用药量大，为了增加其溶解性，更好的被人体吸收，曾经有很多发明人做了研究，比如采用环糊精进行包合，或者用N,N-二甲基乙酰胺提高水溶性问题，但是均有各种弊端，发明人在使用增溶剂的基础上，再配以相应的辅料，将其制备成各种剂型，比如注射剂、片剂、软胶囊。

[0038] 2、本发明丁苯酞与多库酯钠的组合其优势为：

[0039] 1)注射液中：

[0040] 在配伍时助溶剂优选聚乙二醇-400，与丁苯酞、多库酯钠组合，聚乙二醇-400的使用量减小13倍，降低了临床使用风险。

[0041] 另外，溶液为完全澄清液体，而现有专利中以N.N-二甲基乙酰胺为助溶剂配以其他增溶剂环糊精衍生物、表面活性剂等使用，不仅N.N-二甲基乙酰胺的用量较大，也增加临床风险，且溶液为均一溶液。

[0042] 用较小量的多库酯钠解决丁苯酞的溶解度问题，上市丁苯酞注射液的羟丙基β环糊精的用量为丁苯酞的摩尔量的4倍，本发明多库酯钠为丁苯酞的摩尔量的0.0154倍。

[0043] 2)片剂：本发明提供的丁苯酞片工艺优于CN200710062273.9，简化了操作步骤，去掉了环糊精包合丁苯酞后冷藏-过滤-干燥，减少原料损失。

[0044] 3)软胶囊：添加多库酯钠，动物生物利用度明显提高。

具体实施方式

[0045] 以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。

[0046] 实施例1：注射液及其制备方法

[0047] 1、处方：见表1

[0048] 表1：丁苯酞注射液处方100支

[0049]

[0050] 2、制备工艺：

[0051] 按照处方称取API、多库酯钠加入100ml注射用水搅拌15分钟后，加入PEG400超声搅拌至澄清溶液，补充注射用水至全量，加入渗透压调节剂搅拌15分钟；用0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠调pH，pH控制在4～7之间。测含量、pH值，合格后用0.22μm微孔滤膜过滤，澄明度检查合格后，灌装，121℃20min灭菌。

[0052] 实施例2：片剂及其制备方法

[0053] 1、处方：见表2

[0054] 表2：丁苯酞片处方1000片

[0055]组分 2-1 2-2 2-3 2-4
丁苯酞 100 100 100 100
Z1 3.07 2.81 4.02 4.50
水 24.0 22.5 25 26
聚维酮K30 100.0 125.0 90 80
β-环糊精 80.0   100 90
一水乳糖 160.0   150 180
低取代羟丙基纤维素 80.0      
交联聚维酮 20.5   30  
蔗糖   140.0    
预胶化淀粉     30 100
玉米淀粉   100.0    
微晶纤维素PH302   55.0    
滑石粉 12.0 24.5   16
硬脂酸镁 8.0 7.2 7.5 6
胶态二氧化硅 2.2 2.0 5.0 10
总重 565.77 556.51 516.52 586.5

[0056] 2、制备方法：以2-1为例。

[0057] 1)将水、丁苯酞与多库酯钠在室温下搅拌得到均匀液体，备用；

[0058] 2)将β-环糊精、乳糖和L-HPC称取后置湿法制粒机内干混10分钟，加入1)溶液，2分钟后加聚维酮K30，搅拌1分钟，软材置摇摆颗粒机20目筛网制粒。

[0059] 3)湿颗粒置干燥箱60℃±2℃干燥，18目筛整粒后外加硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、交联聚维酮混合均匀，半成品测定，压片。

[0060] 4)常规包衣。

[0061] 实施例3：胶囊及其制备方法

[0062] 1.处方：见表3

[0063] 表3：丁苯酞软胶囊处方1000粒

[0064]

[0065]

[0066] 2.制备工艺：

[0067] 1)药液油的制备：以4-1为例，称取50g豆油加热40℃加多库酯钠，搅拌均匀后，丁苯酞和剩余豆油继续搅拌，药液油放置待室温温度。压制胶囊。

[0068] 2)明胶液制备：称取明胶100g，甘油35g，水120g，尼泊金乙酯180mg，放入化胶罐中，加热到60-70℃时，投入明胶，搅拌溶解，脱泡，过滤，滤过50-55℃保温胶罐备用；物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽夹层加热，使其溶化，保温1～2小时，静置待泡沫上浮后，保温过滤，成为胶浆备用。

[0069] 3)压丸

[0070] 明胶甘油与药液装入自动旋转轧囊机中，调节好出胶皮的厚度和均匀度，40～50℃压制软胶囊。

[0071] 实施例4：增容剂与助溶剂联合使用

[0072] 丁苯酞与增容剂多库酯钠组合物，在实施例1注射液中，增加了助溶剂聚乙二醇400(PEG400)。

[0073] 操作：称取丁苯酞0.125g三份，分别加入增容剂、助溶剂以及增容剂+助溶剂，逐渐增加用量，最后注射用水补至500ml，观察溶液外观，试验结果见表4。

[0074] 表4增溶剂、助溶剂以及增溶剂+助溶剂对比结果

[0075]

[0076] 对表4结果进行分析：

[0077] 聚乙二醇400在注射液中为常用增溶剂，试验结果显示，单独使用聚乙二醇400对丁苯酞有一定增溶作用，但80％未完全溶解；单独使用多库酯钠能较好溶解丁苯酞，但用量同样较大，为了避免多库酯钠带来的不良作用，选择多库酯钠与聚乙二醇400联合使用，多库酯钠使用量减少187倍，聚乙二醇400使用量减少13倍，最终得到完全澄清溶液。稳定性试验表明多库酯钠和聚乙二醇400配制丁苯酞注射液，产品稳定；局部安全试验显示，产品安全性好。

[0078] 实验例1：稳定性试验

[0079] 1、样品：

[0080] 注射液：实施例1-1～实施例1-4

[0081] 片剂：实施例2-1～实施例2-4

[0082] 软胶囊：实施例3-1～实施例3-3

[0083] 2、实验方法：中国药典2015年版二部附录XIX中加速试验。

[0084] 3、试验结果见表5、表6和表7。

[0085] 表5注射液的稳定性考察结果

[0086]

[0087] 稳定性实验结果表明，注射液产品稳定；该制剂与上市丁苯酞注射液有关药效药理比较需进一步实验考察。

[0088] 表6片剂的稳定性考察结果

[0089]

[0090]

[0091] 稳定性试验结果表明，片剂产品稳定。

[0092] 表7软胶囊剂的稳定性考察结果

[0093]

[0094] 表7结果显示：实施例3-1到实施例3-3提供的软胶囊产品稳定。

[0095] 实验例2：片剂溶出度检测结果

[0096] 1、实验样品：实施例2-1～实施例2-4

[0097] 2、实验方法：溶出度测定法，具体方法参考中国药典2015年版二部附录X C第一法，篮法，具体为：以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经5、10、15、20、30、45、60min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；照含量测定项下色谱条件与系统适应性试验按外标法以峰面积计算出每片的溶出度。

[0098] 3、实验结果：见表8。

[0099] 表8片体外溶出试验结果

[0100]

[0101] 通过大量实验，丁苯酞片的溶出度，45分钟限度为标示量的80％。实施例均达到制定的质量标准；药物释放平稳。

[0102] 实验例3：大鼠口服药物动力学比较

[0103] 对照品：丁苯酞软胶囊，上市产品(其制备方法参考CN200310119336.1)；

[0104] 实验组：实施例3-1

[0105] 取大鼠随机分为对照组和实验组，每组各6只，给药剂量为80mg·kg-1,灌胃给予相应药物，于给药后10min、30min、60min、120min眼底静脉抽取0.5ml，离心后取血浆，-30℃冷冻保存，血样处理后采用高效液相色谱法测定血药浓度。

[0106] 实施例3-1制备软胶囊内容物与上市丁苯酞软胶囊比较，结果见表9。

[0107] 表9大鼠灌胃给药后血浆中药物浓度

[0108]

[0109] 表9结果表明，丁苯酞软胶囊内容物中加了多库酯钠，提高了丁苯酞的生物利用度。

[0110] 实验例4：注射液安全性试验

[0111] 1、实验样品：实施例1-1到1-4

[0112] 2、方法依据《：药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》(2014)[0113] 3、体外溶血实验：见表10。

[0114] 表10受试样品体外溶血率％

[0115]

[0116] 表10结果显示：本发明提供的注射液溶血率远低于5％。

[0117] 4、豚鼠全身主动过敏实验

[0118] 对受试丁苯酞-1注射液进行了豚鼠全身主动过敏实验和家兔耳缘静脉血管刺激实验。

[0119] 致敏：6只豚鼠均腹腔注射受试品原液，0.5ml/只，隔日一次，共三次。

[0120] 激发：末次给药后的第14天、第21天，分别取3只豚鼠一次快速静脉注射1ml受试品原液，观察给药后30分钟内各豚鼠有无表11所述过敏反应症状，按表12评价。致敏期间每日观察动物的症状，首末次致敏和激发当日测定动物体重。

[0121] 表11过敏反应症状

[0122]0正常 7呼吸急促 14步态不稳
1躁动 8排尿 15跳跃
2竖毛 9排粪 16喘息
3颤抖 10流泪 17痉挛
4搔鼻 11呼吸困难 18旋转
5喷嚏 12哮鸣音 19潮式呼吸
6咳嗽 13紫癜 20死亡

[0123] 表12全身致敏性评价标准

[0124]0 - 过敏反应阴性
1-4症状 + 过敏反应弱阳性
5-10症状 ++ 过敏反应阳性
11-19症状 +++ 过敏反应强阳性
20症状 ++++ 过敏反应极强阳性

[0125] 结果：6只豚鼠全身致敏性反应均为阴性。

[0126] 5、家兔耳缘静脉血管刺激实验

[0127] 家兔6只，耳缘静脉注射给药，同体左右侧自身对照，左侧给予受试品原液10ml(实施例1-3)，右侧给予等容积0.9％氯化钠注射液为对照，每日1次，连续给药5天，给药速度约为2ml/min。

[0128] 肉眼观察：注射期间观察家兔无挣扎、嘶叫等血管刺激现象发生。每日给药前后及停药后72小时、10天，肉眼观察家兔和注射部位无局部刺激反应。

[0129] 组织病理学检查：给药后72小时、10天，分别处死3只家兔，在左、右侧兔耳距最后一次进针处近心端约2cm～2.5cm处，分别剪取长、宽各约0.5cm～1cm含耳缘静脉的血管组织，观察无异常。

[0130] 实验例5：丁苯酞与增溶剂药物组合物与现有技术的优势比较

[0131] 优势比较结果见表13和表14。

[0132] 表13本发明与现有丁苯酞注射液配方优势比较

[0133]

[0134] 表14本发明与现有片剂工艺优势比较

[0135]

[0136] 试验表明，本发明丁苯酞与增溶剂药物组合物片剂制备技术优于CN200710062273.9片剂技术。

[0137] 本发明实施例2，丁苯酞片除了丁苯酞、多库酯钠外，粘合剂优选聚维酮K30，聚维酮K30加入丁苯酞疏水性药物中，能迅速吸收辅料中的水分后增稠、颗粒粘性增加，改善了制片过程中不成形的缺点。

[0138] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。