注射用艾司奥美拉唑钠

摘要

本发明公开了一种注射用艾司奥美拉唑钠。它为40mg规格注射用艾司奥美拉唑钠，配方组分为：埃索美拉唑钠42.5mg，依地酸钙钠2.5mg，氢氧化钠适量，调pH11.5±0.3，药用炭1mg，注射用水定重至1000mg。本发明具有能避免不良反应、稳定、单杂及总杂较少的优点。

权利要求

1.注射用艾司奥美拉唑钠，其特征在于：为40mg规格注射用艾司奥美拉唑钠，配方组分为：制备所述的注射用艾司奥美拉唑钠的方法，其特征在于，由如下依次执行的步骤组成：步骤1：瓶、塞和铝盖前处理

①冻干瓶：中硼硅西林瓶清洗、烘干灭菌，验证性检测不溶性微粒和可见异物，备用；

②胶塞：覆膜胶塞清洗、灭菌、干燥，验证性检测不溶性微粒和覆膜胶塞干燥失重，控制覆膜胶塞干燥失重≤0.5％，备用；

③铝塑组合盖：灭菌后备用；

步骤2：溶配

①2％NaOH溶液配制：称取一定量的氢氧化钠，加适量注射用水配制得浓度为2％的NaOH溶液，冷却至室温备用；

②基质溶液配制：称取配方量依地酸钙钠溶于94％处方总量的冷却至室温的注射用水，注射用水温度低于30℃，用上述2％NaOH溶液调pH值至11.8±0.05；

③药液溶配：往基质溶液中加入配方量主药，溶解完全后检测pH值，当pH值不在11.5±

0.3范围时，继续用上述2％NaOH溶液调pH值至11.5±0.3，最后用注射用水定重至处方总量；当pH值在11.5±0.3范围时，用注射用水定重至处方总量；

步骤3：除热原和脱炭过滤

加入配方量药用炭，搅匀后静置吸附不低于30min以除热原，然后用0.22μm微孔滤膜进行脱炭过滤，得中间体；对中间体进行取样，按中间体质量标准进行检测；中间体可在室温避光下储存24小时；

步骤4：除菌过滤

将中间体药液用串联的两级0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤至B级滤液接收间的储液罐内，过滤压力控制在0.1～0.2MPa，过滤时间控制在6小时内；

步骤5：无菌灌装

根据中间体含量测定结果，计算灌装中心装量：控制装量精度为±3％进行药液分装于中硼硅西林瓶中以及半加塞；灌装过程中应及时随机检查灌装装量；在A级层流保护下，将分装好的药液即时送入冻干机内；

步骤6：冻干

①预冻：设置板层温度为-45℃，当板层温度达到-45℃，迅速将板层温度升到-15℃，保温1h，再将板层温度降到-45℃，保温2h；

②一次干燥：设置板层温度-15℃，升温时间240min，然后保温至观察到制品冰晶消失后再保温1～3h，即可进行解析干燥；

③解析干燥：设置升温时间60min，并保温至观察到制品温度至30℃后再保温4h以上；

④停机，全真空压塞，出箱；

步骤7：轧盖、目检外包、成品入库

将出箱产品压轧铝盖；将轧盖产品进行灯检，剔出不合格品后贴签及外包装；送成品全检入库；

步骤5中，在8小时内完成灌装、半加塞、转入冻干机内，塞为覆膜胶塞；

步骤6的一次干燥中，总保温时间8～10h。

2.根据权利要求1所述的注射用艾司奥美拉唑钠，其特征在于：步骤3中，微孔滤膜为聚醚砜材质微孔滤膜；步骤4中，微孔滤膜为聚醚砜材质微孔滤膜。

3.根据权利要求2所述的注射用艾司奥美拉唑钠，其特征在于：步骤4中，进行除菌过滤的滤膜在过滤前后均进行滤膜完整性检测。

说明书

注射用艾司奥美拉唑钠

技术领域

[0001] 本发明涉及医药制剂技术领域，更具体地说它是注射用艾司奥美拉唑钠。

背景技术

[0002] 埃索美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵制剂，由阿斯利康制药有限公司研制开发，2005年3月被FDA批准上市。埃索美拉唑通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。作用部位和机理为埃索美拉唑在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓密并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP(质子泵)，对基础胃酸分泌和刺激胃酸分泌均产生抑制。

[0003] 埃索美拉唑钠化学名称为：S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，其结构简式如下：

[0004]

[0005] 注射用艾司奥美拉唑钠为无菌冻干品，其主要成分为埃索美拉唑钠。埃索美拉唑作为抗消化道溃疡药物，能直接作用于胃壁内质子泵，特异性地抑制H++K++ATP酶，从而有效地抑制胃酸分泌，起效迅速，作用强，不良反应少。目前，临床上注射用艾司奥美拉唑钠已广泛适用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、急性内黏膜病变、复合性溃疡等引起的急性上消化道出血。

[0006] 目前口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科手术恢复期患者，不能通过口服给药途径，静脉注射途径就为首选的方式。埃索美拉唑钠作为钠盐，在水中溶解性良好。但是，埃索美拉唑钠是碱性物质，对碱稳定；埃索美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。另外，埃索美拉唑冻干制剂在生产过程中，长时间接触金属容器后会发生变色，产生黄褐色物质，该物质可能与金属离子络合物及氧化杂质有关。制得的冻干制剂经长期存放后，可能在存放温度、内包材等综合条件作用下产生不溶性微粒，导致复溶后制剂可见异物和不溶性微粒不合格，在临床使用时产生不良反应，增大临床用药风险。

[0007] CN103006585A包含埃索美拉唑钠、依地酸二钠；乙二胺四乙酸二钠(依地酸二钠)是一种优秀的金属离子络合剂，能够在碱性条件下与大多数金属离子络合，从而保持制剂的稳定。但是，由于同时能够跟钙络合，输入人体后可能导致钙流失，体内血钙下降可能导致一系列的临床问题；因此，埃索美拉唑钠制剂长时间存放的稳定性问题，迫切需要安全、有效的方法解决。

[0008] 通过检索现有技术发现，针对埃索美拉唑钠对金属离子、光、热、氧和水不稳定的问题，普通解决方案是将埃索美拉唑钠与金属离子螯合剂、抗氧剂等附加剂制备成冻干粉针剂，然而金属离子螯合剂可导致人体钙流失，抗氧剂亚硫酸氢钠对皮肤、眼、呼吸道有刺激性，可引起过敏反应、角膜损害、失明、哮喘，给患者用药安全带来隐患。

[0009] 另外，现有技术通过添加各种冻干支撑剂、金属离子螯合剂和抗氧剂等附加剂，以解决埃索美拉唑钠稳定较差的问题；然而《，化学药品注射剂基本技术要求》中指出，注射剂辅料选用的基本原则是：(1)应采用符合注射用要求的辅料；(2)在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；(3)应尽可能采用注射剂常用辅料；因此，在提高制剂稳定性的前提下，如果能够采用注射剂中常用的辅料，且用量尽量少，这是本领域人员和患者更易于接受的。

发明内容

[0010] 本发明的目的是为了提供一种注射用艾司奥美拉唑钠，能避免不良反应、稳定性较好、安全，单杂、总杂较少。

[0011] 为了实现上述目的，本发明的技术方案为：注射用艾司奥美拉唑钠，其特征在于：为40mg规格注射用艾司奥美拉唑钠，配方组分为：

[0012]

[0013] 氢氧化钠为PH调节剂；药用炭和注射用水均为制备中使用并最终去除的物质；

[0014] 制备所述的注射用艾司奥美拉唑钠的方法，其特征在于，包括如下步骤：

[0015] 步骤1：瓶、塞和铝盖前处理

[0016] ①冻干瓶：中硼硅西林瓶清洗、烘干灭菌，验证性检测不溶性微粒和可见异物，备用；

[0017] ②胶塞：覆膜胶塞清洗、灭菌、干燥，验证性检测不溶性微粒和覆膜胶塞干燥失重，控制覆膜胶塞干燥失重≤0.5％，备用；

[0018] ③铝塑组合盖：灭菌后备用；

[0019] 步骤2：溶配

[0020] ①2％NaOH溶液配制：称取一定量的氢氧化钠，加适量注射用水配制得浓度为2％的NaOH溶液，冷却至室温备用；

[0021] ②基质溶液配制：称取配方量依地酸钙钠(EDTA-Ca2Na)溶于94％处方总量的冷却至室温的注射用水，注射用水温度低于30℃，用上述2％NaOH溶液调pH值至11.8±0.05；

[0022] ③药液溶配：往基质溶液中加入配方量主药，溶解完全后检测pH值，当pH值不在11.5±0.3范围时，继续用上述2％NaOH溶液调pH值至11.5±0.3，最后用注射用水定重至处方总量；当pH值在11.5±0.3范围时，用注射用水定重至处方总量；

[0023] 步骤3：除热原和脱炭过滤

[0024] 加入配方量药用炭，搅匀后静置吸附不低于30min以除热原，然后用0.22μm微孔滤膜进行脱炭过滤，得中间体；对中间体进行取样，按中间体质量标准进行检测；中间体可在室温避光下储存24小时；

[0025] 步骤4：除菌过滤

[0026] 将中间体药液用串联的两级0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤至B级滤液接收间的储液罐内，过滤压力控制在0.1～0.2MPa，过滤时间控制在6小时内；

[0027] 步骤5：无菌灌装

[0028] 根据中间体含量测定结果，计算灌装中心装量：

[0029]

[0030] 控制装量精度为±3％进行药液分装于中硼硅西林瓶中以及半加塞；灌装过程中应及时随机检查灌装装量；在A级层流保护下，将分装好的药液即时送入冻干机内；

[0031] 步骤6：冻干

[0032] ①预冻：设置板层温度为-45℃，当板层温度达到-45℃，迅速将板层温度升到-15℃，保温1h，再将板层温度降到-45℃，保温2h；

[0033] ②一次干燥：设置板层温度-15℃，升温时间240min，然后保温至观察到制品冰晶消失后再保温1～3h，即可进行解析干燥；

[0034] ③解析干燥：设置升温时间60min，并保温至观察到制品温度至30℃后再保温4h以上；

[0035] ④停机，全真空压塞，出箱；

[0036] 步骤7：轧盖、目检外包、成品入库

[0037] 将出箱产品压轧铝盖；将轧盖产品进行灯检，剔出不合格品后贴签及外包装；送成品全检入库。

[0038] 在上述技术方案中，步骤3中，微孔滤膜为聚醚砜材质微孔滤膜；步骤4中，微孔滤膜为聚醚砜材质微孔滤膜。

[0039] 在上述技术方案中，步骤4中，进行除菌过滤的滤膜在过滤前后均进行滤膜完整性检测。

[0040] 在上述技术方案中，步骤5中，在8小时内完成灌装、半加塞、转入冻干机内，塞为覆膜胶塞。

[0041] 在上述技术方案中，步骤6的一次干燥中，总保温时间8～10h。

[0042] 本发明具有如下优点：

[0043] (1)能有效地避免无菌产品的异常现象，提高产品质量；本发明采用依地酸钙钠作为辅料能有效避免不良反应；采用中硼硅玻璃瓶作为注射剂瓶，能确保产品质量，保证储藏时不产生杂质，不产生玻璃脱片；采用覆膜胶塞作为注射剂瓶塞，能减少药液和胶塞接触，避免胶塞颗粒物与药品接触；

[0044] (2)采用反复冻融工艺，产品稳定性较好；单杂、总杂较少、安全；

[0045] (3)工艺简单，适合大生产要求。

具体实施方式

[0046] 下面结合实施例详细说明本发明的实施情况，但它们并不构成对本发明的限定，仅作举例而已。同时通过说明使本发明的优点更加清楚和容易理解。

[0047] 注射用艾司奥美拉唑钠，其特征在于：为40mg规格注射用艾司奥美拉唑钠，配方组分为：

[0048]

[0049] 氢氧化钠为PH调节剂；药用炭和注射用水均为制备中使用并最终去除的物质；

[0050] 制备所述的注射用艾司奥美拉唑钠的方法，其特征在于，包括如下步骤：

[0051] 步骤1：瓶、塞和铝盖前处理

[0052] ①冻干瓶：中硼硅西林瓶清洗、烘干灭菌，验证性检测不溶性微粒和可见异物，备用；中硼硅西林瓶能确保质量，避免储藏时产生杂质，避免产生玻璃脱片；

[0053] ②胶塞：覆膜胶塞清洗、灭菌、干燥，验证性检测不溶性微粒和覆膜胶塞干燥失重，控制覆膜胶塞干燥失重≤0.5％，备用；

[0054] ③铝塑组合盖：灭菌后备用；

[0055] 步骤2：溶配

[0056] ①2％NaOH溶液配制：称取一定量的氢氧化钠，加适量注射用水配制得浓度为2％的NaOH溶液，冷却至室温备用；

[0057] ②基质溶液配制：称取配方量EDTA-Ca2Na溶于94％处方总量的冷却至室温的注射用水，注射用水温度低于30℃，用上述2％NaOH溶液调pH值至11.8±0.05；依地酸钙钠能避免不良反应的产生；

[0058] ③药液溶配：往基质溶液中加入配方量主药，溶解完全后检测pH值，当pH值不在11.5±0.3范围时，继续用上述2％NaOH溶液调pH值至11.5±0.3，最后用注射用水定重至处方总量；当pH值在11.5±0.3范围时，用注射用水定重至处方总量；

[0059] 步骤3：除热原和脱炭过滤

[0060] 加入配方量药用炭，搅匀后静置吸附不低于30min以除热原，然后用0.22μm微孔滤膜进行脱炭过滤，得中间体；对中间体进行取样，按中间体质量标准进行检测；中间体可在室温避光下储存24小时；

[0061] 步骤4：除菌过滤

[0062] 将中间体药液用串联的两级0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤至B级滤液接收间的储液罐内，过滤压力控制在0.1～0.2MPa，过滤时间控制在6小时内；

[0063] 步骤5：无菌灌装

[0064] 根据中间体含量测定结果，计算灌装中心装量：

[0065]

[0066] 控制装量精度为±3％进行药液分装于中硼硅西林瓶中以及半加塞；灌装过程中应及时随机检查灌装装量；在A级层流保护下，将分装好的药液即时送入冻干机内；

[0067] 步骤6：冻干

[0068] ①预冻：设置板层温度为-45℃，反复冻融(当板层温度达到-45℃，迅速将板层温度升到-15℃，保温1h，再将板层温度降到-45℃，保温2h)；

[0069] ②一次干燥：设置板层温度-15℃，升温时间240min，然后保温至观察到制品冰晶消失后再保温1～3h，即可进行解析干燥；

[0070] ③解析干燥：设置升温时间60min，并保温至观察到制品温度至30℃后再保温4h以上；

[0071] ④停机，全真空压塞，出箱；

[0072] 步骤7：轧盖、目检外包、成品入库

[0073] 将出箱产品压轧铝盖；将轧盖产品进行灯检，剔出不合格品后贴签及外包装；送成品全检入库。

[0074] 进一步地，步骤3中，微孔滤膜为聚醚砜材质微孔滤膜；步骤4中，微孔滤膜为聚醚砜材质微孔滤膜。

[0075] 进一步地，步骤4中，进行除菌过滤的滤膜在过滤前后均进行滤膜完整性检测。

[0076] 进一步地，步骤5中，在8小时内完成灌装、半加塞、转入冻干机内，塞为覆膜胶塞，避免胶塞颗粒物与药品接触。

[0077] 更进一步地，步骤6的一次干燥中，总保温时间8～10h。

[0078] 对本发明注射用艾司奥美拉唑钠稳定性进行研究，包括如下内容：

[0079] 1、影响因素试验/热循环试验

[0080] 本发明注射用艾司奥美拉唑钠与市售品的影响因素试验/热循环试验样品信息见表1；试验结果见表2、表3；本发明选用批号为20150304的样品；市售品选用批号为MF2209的样品。

[0081] 表1影响因素试验/热循环试验样品信息表

[0082]

[0083]

[0084] 表2本发明注射用艾司奥美拉唑钠与市售品影响因素/热循环试验结果一(规格：40mg)

[0085]

[0086]

[0087]

[0088] 表3本发明注射用艾司奥美拉唑钠与市售品影响因素/热循环试验结果二(规格：40mg)

[0089]

[0090]

[0091] 由表2及表3可知，本发明注射用艾司奥美拉唑钠与市售品相比，单杂和总杂较少，稳定性较好。

[0092] 艾司奥美拉唑钠的杂质内容如下所示：

[0093] 杂质A

[0094] 化学名称：2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑

[0095] 结构式：

[0096]

[0097] 分子式：C8H8N2OS

[0098] 分子量：180.23

[0099] 杂质D

[0100] 化学名称：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑

[0101] 结构式：

[0102]

[0103] 分子式：C17H19N3O4S

[0104] 分子量：361.42

[0105] 杂质I

[0106] 化学名称：1,4-二氢-1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,5-二甲基-4-氧代-2-吡啶羧酸

[0107] 结构式：

[0108]

[0109] 分子式：C16H15N3O4

[0110] 分子量：313.31

[0111] 杂质J

[0112] 化学名称：2-[[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)亚硫酰基]甲基]-3,5-二甲基-4(1H)-1-吡啶酮

[0113] 结构式：

[0114]

[0115] 分子式：C16H17N3O3S

[0116] 分子量：331.39

[0117] 杂质G

[0118] 化学名称：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1-甲基苯并咪唑与6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1-甲基苯并咪唑

[0119] 结构式：

[0120]

[0121] 分子式：C18H21N3O3S

[0122] 分子量：359.44

[0123] 2、常规稳定性考察

[0124] 本发明注射用艾司奥美拉唑钠进行的常规稳定性试验考察的内容见表4，市售品进行的常规稳定性考察内容见表5；本发明注射用艾司奥美拉唑钠与市售品常规稳定性考察结果见表6。

[0125] 表4本发明注射用艾司奥美拉唑钠常规稳定性研究内容汇总表

[0126]

[0127]

[0128] 表5市售品常规稳定性研究内容汇总表

[0129]

[0130]

[0131] 表6常规稳定性试验考察的结论

[0132]

[0133]

[0134] 由上表可知，本发明注射用艾司奥美拉唑钠常规稳定性较好。

[0135] 3、使用中产品稳定性考察

[0136] 本发明注射用艾司奥美拉唑钠进行的配伍稳定性考察结果见表7。

[0137] 表7配伍稳定性试验考察的结论

[0138]

[0139] 由上表可知，本发明注射用艾司奥美拉唑钠的配伍稳定性较好。

[0140] 动物实验

[0141] 注射用艾司奥美拉唑钠由湖北人民制药有限公司提供，由成都岐黄药物非临床研究有限公司完成该药的特殊安全性试验研究。

[0142] 按国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》的规定要求，设计了本试验方案并完成了试验工作，结果如下：

[0143] (1)注射用艾司奥美拉唑钠血管刺激性试验中，家兔耳缘静脉对照组、市售组及受试组均无充血、出血和变性坏死现象出现，亦无病理性损害，表明本发明注射用艾司奥美拉唑钠(本发明选用批号为20150304的样品)静脉给药对家兔耳血管未产生刺激反应；

[0144] (2)注射用艾司奥美拉唑钠肌肉单次给药刺激性试验中，家兔腿股二头肌对照组、市售组及受试组无红肿、充血和变性坏死现象出现，亦无病理性损害，表明本发明注射用艾司奥美拉唑钠(批号为20150304)肌内单次注射对家兔股二头肌未产生刺激反应；

[0145] (3)注射用艾司奥美拉唑钠肌肉多次给药刺激性试验中，家兔腿股二头肌对照组无红肿、充血和变性坏死现象出现，亦无病理性损害；市售组及受试组停药48小时各有一只家兔股二头肌可见变性、坏死及炎细胞浸润；市售组恢复7天可见一只家兔股二头肌变性、坏死及炎细胞浸润；表明本发明注射用艾司奥美拉唑钠(批号为20150304)肌内多次注射对家兔股二头肌有一定刺激性，但具有可恢复性；

[0146] (4)注射用艾司奥美拉唑钠溶血性试验中，本发明注射用艾司奥美拉唑钠(批号为20150304)受试管均无溶血现象发生，振摇后红细胞可分散，无凝聚现象；

[0147] (5)注射用艾司奥美拉唑钠全身主动过敏性试验中，受试组豚鼠激发时(脚背静脉注射)未出现全身过敏反应，表明本发明注射用艾司奥美拉唑钠(批号为20150304)对豚鼠未产生全身主动过敏反应；

[0148] (6)注射用艾司奥美拉唑钠被动皮肤过敏试验中，豚鼠激发后，受试组蓝斑直径、浸出液吸光度与阴性组比较无差异，与阳性组比较有显著差异，表明本发明注射用艾司奥美拉唑钠(批号为20150304)对豚鼠未产生被动皮肤过敏反应。

[0149] 结论：本发明批号为20150304的注射用艾司奥美拉唑钠特殊安全性试验中，血管刺激性试验、肌肉单次给药刺激性试验未见相关刺激，未见溶血和过敏反应；肌肉多次给药刺激性试验显示肌内多次注射对家兔股二头肌有一定刺激性，但具有可恢复性；结合药品说明书的注意事项：肌内注射仅限于需要此途径给药时使用，并应避免同一部位反复注射；提示临床使用时应避免同一部位多次肌内注射给药。

[0150] 其它未说明的部分均属于现有技术。