一种帕瑞昔布钠晶型的制备方法

摘要

本发明涉及到药物化学领域，具体公开了帕瑞昔布钠晶型B的制备方法，其制备方法包括将帕瑞昔布钠粗品溶于酮类溶剂中，升温搅拌；降温搅拌析晶；干燥至恒重，得到所述的帕瑞昔布钠B晶型。本发明的制备方法重现性好、简单可控、收率高、纯度高、结晶度高，适合于工业化生产。

权利要求

1.一种帕瑞昔布钠B晶型的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：将4kg帕瑞昔布钠粗品与19kg丙酮加入50L玻璃反应釜中，搅拌，升温至55℃，保温搅拌

3小时，降温至室温，抽滤，滤饼用1.6kg丙酮淋洗，抽干，现于室温下减压干燥8小时，在升温至60℃下减压干燥8小时，得白色粉末3.75kg帕瑞昔布钠，收率93.8％，有关物质纯度

100％。

说明书

一种帕瑞昔布钠晶型的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种帕瑞昔布钠晶型的新制备方法。

背景技术

[0002] 帕瑞昔布钠属于环氧合酶-2(COX-2)抑制剂类药物，由美国辉瑞公司研发，于2002年3月22日在欧盟获批，用于手术后疼痛的短期治疗，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基] 丙酰胺钠盐。

[0003] 帕瑞昔布钠作为首个可以通过静脉和肌肉注射的COX-2抑制剂。本品自身并没有抑制COX活性，进入体内迅速被肝酶水解成伐地昔布，而伐地昔布是一种高选择性的COX-2抑制剂，其主要是通过抑制COX活性，阻断前列腺素的合成与释放，从而发挥抗炎、镇痛和解热的作用。伐地昔布对COX-2的抑制作用是COX-1的2.8万倍，因此，达到治疗浓度时，伐地昔布能选择性抑制COX-2，对COX-1 抑制作用并不明显，因而在发挥镇痛、抗炎作用的同时，不影响胃肠道粘膜、血小板及肾功能。临床研究证实帕瑞昔布钠用于术后疼痛治疗安全有效，且还能减少手术患者对阿片类镇痛药的需求。

[0004] US5633272、US5859257和US5932598描述了用于治疗炎症的取代的异恶唑化合物以及取代的异恶唑-4-基苯磺酰胺化合物的制备方法，但仅公开了其熔点为271.5-272.7℃，未对帕瑞昔布钠的晶型情况进行表征。

[0005] WO2004/087682A1描述了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ六种晶型，并公开了这六种晶型的X-射线粉末衍射数据和图谱。

[0006] CN104418818A描述了一种无水帕瑞昔布钠晶型，并公开了X-射线粉末衍射数据和图谱。

[0007] CN104418819描述了一种帕瑞昔布钠半水合物晶型，并公开了其X- 射线粉末衍射数据和图谱。

[0008] CN105616362B描述了帕瑞昔布钠组合物中帕瑞昔布钠为C晶型，所用帕瑞昔布钠的晶型使用Cu-Kα射线进行X射线粉末衍射测定，所示的衍射角2θ在6.1912、8.3750、10.9145、12.1060、14.5531、 17.0537、18.0569、20.5835、22.7235、23.9818、25.5648、
29.9764 处有明显峰。

[0009] CN200710084348描述了帕瑞昔布钠的结晶形式，公开了A、B、E 三种晶型详细的X射线粉末衍射、DSC和TGA数据和图谱，并对这三种晶型的引湿性情况进行描述，公开了三种晶型的稳定性以及引湿性数据，其中，晶型B和晶型E相对于晶型A在引湿性方面具有明显的优势，更利于原料药的储存。该专利也公开了三种晶型的制备方法，对于B晶型，可以由两种方法制备：一是由A晶型吸水获得水合物后，再经干燥剂干燥去除水后获得B晶型，该方法的缺点是时间长，且除去结晶水需要高温，不利于工业化生产；二是由帕瑞昔布钠先形成乙醇化物，再加入到含有B晶型晶种的庚烷悬浮液中，然后回流4小时获得，该方法操作比较繁琐，需要晶种诱导，生产周期延长，大增加生产成本。

[0010] 因此，开发一种重现性好、操作简单、产物收率高且纯度高、适合工业化生产的高结晶度帕瑞昔布钠B晶型的制备工艺具有重要意义。

发明内容

[0011] 本发明人开发了一种高结晶度帕瑞昔布钠B晶型的制备方法，该方法重现性好、 操作简便、产品收率高且纯度高，适合工业化生产。本发明的目的是提供一种适合工业化生 产的高结晶度帕瑞昔布钠B晶型的制备方法。

[0012] 在本发明的实施方案中，本发明提供一种帕瑞昔布钠B晶型的制备方法，该方法包 括如下步骤：

[0013] a)将帕瑞昔布钠粗品溶于酮类溶剂中，升温至一定温度搅拌；

[0014] b)降温至一定温度下搅拌析晶；

[0015] c)在10℃至75℃下干燥至恒重，得到所述的帕瑞昔布钠B晶型。

[0016] 其中，帕瑞昔布钠粗品可以根据本领域已知的方法来制备，比如CN1308315C。

[0017] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种帕瑞昔布钠B晶型的制备方法， 其中，在步骤(a)中，帕瑞昔布钠溶于酮类溶剂中。其中，酮类溶剂为丙酮、甲基丁酮、甲 基异丁酮或环己酮，优选丙酮。

[0018] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种帕瑞昔布钠B晶型的制备方法， 其中，在步骤(a)中，所述的一定温度为5℃～65℃，优选55℃。

[0019] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的帕瑞昔布钠B晶型的制备方法，其 中，在步骤(b)中，所述的一定温度为5℃～35℃，优选室温。

[0020] 在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的帕瑞昔布钠B晶型的制备方法，其 中，在步骤(c)中，所述的干燥温度为10℃～75℃，优选60℃。

[0021] 下面通过对本发明提供的帕瑞昔布钠B晶型进行研究进一步解释和说明本发明技术 方案：

[0022] 1、X-射线粉末衍射

[0023] 取本发明制备得到的帕瑞昔布钠B晶型，使用Cu-Kα射线测定得到的X-射线粉末衍 射，其特征以2θ±0.2°在4.0、8.1、12.1、12.6、14.7、16.7、17.4、20.0、20.7、22.8、23.8、 24.7、25.6、26.8、27.9、29.0、29.9、31.8、32.4、33.2、34.4、35.1、36.2、36.7、37.6、38.9 处有明显峰。见说明书附图1。

[0024] 2、热差分析(DSC)和热重分析(TGA)

[0025] 取本发明制备得到的帕瑞昔布钠B晶型，分别在梅特勒DSC1差示扫描仪和TGA2 热重分析仪上进行测定，结果显示本发明涉及的晶体化合物在23.7℃～100℃区域，样品失 重0.1％；从DSC曲线分析，在202.06℃有吸热峰，应为B晶型的转晶峰，在276.83℃有放 热峰，为其熔融峰。见说明书附图2和附图3。

[0026] 3、纯度测定

[0027] 经过HPLC纯度测定，本发明制备得到的帕瑞昔布钠B晶型的纯度为100％。

[0028] 本发明提供的帕瑞昔布钠B晶型的制备方法具有明显的优势，由帕瑞昔布钠粗品 一步精制即可获得纯的B晶型，可操作性强，操作简单，收率纯度高，经公斤级批量验证， 可以工艺化生产，克服了现有技术的转晶、晶种诱导、操作复杂等重大缺陷。

附图说明

[0029] 图1为本发明制备得到的帕瑞昔布钠B晶型的X-射线粉末衍射图；

[0030] 图2为本发明制备得到的帕瑞昔布钠B晶型的DSC；

[0031] 图3为本发明制备得到的帕瑞昔布钠B晶型的TGA图。具体实施例

[0032] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

[0033] 在以下制备帕瑞昔布钠B晶型时，所使用的帕瑞昔布钠粗品可以参考专利CN1308315C的方法来制备。

[0034] 本发明实施例中提及的室温指10～25℃。

[0035] 本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：丹东浩源DX-2700 粉末衍射仪；测试条件：Cu Kα射线，40kV，30mA，  3°-40°。

[0036] 本发明中，所涉及的热差分析(DSC)和热重分析(TGA)的测试仪器为：梅特勒DSC1差示扫描仪和TGA2热重分析仪；测试条件为：

[0037]   TGA DSC样品盘 三氧化二铝坩埚 铝盘，压盖
温度范围/℃ 35-250℃ 35-250℃
扫描速率/(℃/min) 10 10
保护气体 氮气 氮气

[0038] 实施例1

[0039] 将4kg帕瑞昔布钠粗品与19kg丙酮加入50L玻璃反应釜中，搅拌，升温至55℃，保温搅拌3小时，降温至室温，抽滤，滤饼用1.6kg 丙酮淋洗，抽干，现于室温下减压干燥8小时，在升温至60℃下减压干燥8小时，得白色粉末3.75kg帕瑞昔布钠，收率93.8％。有关物质纯度100％。

[0040] XRD和DSC/TGA显示为B晶型。如说明书附图所示。

[0041] 1H-NMR(D2O，δTMS0)：7.64ppm(2H，tt，JH-H＝8.4，2.0)，7.29 ppm(1H，ttt，JH-H＝7.6，1.6)，7.17ppm(2H，tsd，JH-H＝8.0，7.6)， 7.10ppm(2H，tt，JH-H＝8.0，1.6)，7.02ppm(2H，tt，JH-H＝8.4，2.0)， 2.23ppm(3H，s)，2.07ppm(2H，q，JH-H＝7.6)，0.89ppm(3H，t， JH-H＝7.6)；

[0042] 13C-NMR(D2O，δTMS0)：184.8，168.4，161.2，141.1，133.2， 130.0，129.7，128.7，128.2，127.5，126.7，114.5，32.0，10.7，9.7。 IR(cm-1)：3119，2978，2875，2931，1618，1499，-
1463，1388， 1139，1243，1089，1034，846，619。ESI：[M-Na] ＝369.12。Na含量为5.88％(理论值为5.86％)。XRD和DSC/TGA显示为B晶型。

[0043] 实施例2

[0044] 将5g帕瑞昔布钠粗品与23.7ml 2-丁酮加入100ml三口瓶中，机械搅拌，升温至55℃。体系全溶，保温搅拌3小时。降温至室温搅拌4小时，抽滤，滤饼用2ml 2-丁酮淋洗，抽干，先于室温下减压干燥10小时，再升温至60℃下减压干燥48小时，得白色粉末2.48g 帕瑞昔布钠，收率49.6％。有关物质纯度98.33％，最大单杂为0.52％，总杂为1.67％。

[0045] 除核磁图谱中有少量2-丁酮外，核磁和质谱鉴定结果与实施例1 一致，XRD和DSC/TGA显示为B晶型。

[0046] 实施例3

[0047] 将50g帕瑞昔布钠粗品与237ml丙酮加入1L三口瓶中，25℃下机械搅拌3小时。抽滤，滤饼用20ml丙酮淋洗，抽干，先于室温下干燥8小时，再升温至60℃下减压干燥24小时，得白色粉末46.3 g帕瑞昔布钠，收率92.6％。有关物质纯度99.33％，最大单杂为0.25％，总杂为0.67％。

[0048] 核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致，XRD和DSC/TGA显示为 B晶型。

[0049] 实施例4

[0050] 将50g帕瑞昔布钠粗品与237ml丙酮加入1L三口瓶中，5℃下机械搅拌3小时。抽滤，滤饼用20ml丙酮淋洗，抽干，先于室温下干燥8小时，再升温至60℃下减压干燥18小时，得白色粉末46.55g 帕瑞昔布钠，收率93.1％。有关物质纯度99.33％，最大单杂为0.25％，总杂为0.67％。

[0051] 核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致，XRD和DSC/TGA显示为 B晶型。

[0052] 实施例5

[0053] 将5g帕瑞昔布钠粗品与23.7ml丙酮加入100ml三口瓶中，65℃下机械搅拌3小时。降温至室温，抽滤，滤饼用2ml丙酮淋洗，抽干，先于室温下减压干燥8小时于60℃下减压干燥18小时，得白色粉末4.51g帕瑞昔布钠，收率90.1％。有关物质纯度99.61％，最大单杂为
0.11％，总杂为0.39％。

[0054] 核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致，XRD和DSC/TGA显示为 B晶型。

[0055] 实施例6

[0056] 将5g帕瑞昔布钠粗品与23.7ml甲基异丁酮加入100ml三口瓶中， 55℃下机械搅拌3小时。降温至5℃，抽滤，滤饼用2ml甲基异丁酮淋洗，抽干，先于室温下减压干燥12小时于
60℃下减压干燥36小时，得白色粉末4.73g帕瑞昔布钠，收率94.6％。有关物质纯度
99.77％，最大单杂为0.09％，总杂为0.23％。

[0057] 核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致，XRD和DSC/TGA显示为 B晶型。

[0058] 实施例7

[0059] 将5g帕瑞昔布钠粗品与23.7ml环己酮加入100ml三口瓶中，55℃下机械搅拌3小时。降温至35℃，抽滤，滤饼用2ml环己酮淋洗，抽干，先于室温下减压干燥12小时于60℃下减压干燥56小时，得白色粉末4.61g帕瑞昔布钠，收率92.2％。有关物质纯度99.91％，最大单杂为0.05％，总杂为0.09％。

[0060] 核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致，XRD和DSC/TGA显示为 B晶型。

[0061] 实施例8

[0062] 将5g帕瑞昔布钠粗品与23.7ml丙酮加入100ml三口瓶中，55℃下机械搅拌3小时。降温至室温，抽滤，滤饼用2ml丙酮淋洗，抽干，先于室温下减压干燥8小时于75℃下减压干燥18小时，得白色粉末4.69g帕瑞昔布钠，收率93.8％。有关物质纯度99.95％，最大单杂为
0.03％，总杂为0.05％。

[0063] 核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致，XRD和DSC/TGA显示为 B晶型。

[0064] 对比例

[0065] 参照专利CN200710084348实施例2制备方法制备帕瑞昔布钠B 晶型。

[0066] 将5g帕瑞昔布钠加入到50mL乙醇中，加热回流后降温至室温，再加入到含有0.5g B晶型晶种的225mL的庚烷中，搅拌1小时，过滤，并转移至含有0.5gB晶型晶种的庚烷悬浮液中，剧烈搅拌下加热回流4小时，过滤，滤饼于40℃下真空干燥12小时，得3.18g白色固体(扣除晶种数量)，收率为63.6％。经XRD、DSC检测，图谱与 CN200710084348公开的B晶型图谱一致。

[0067] 将本发明的实施例1制得的帕瑞昔布钠B晶型与按照 CN200710084348专利公开的制备方法(实施例9)制得的帕瑞昔布钠B晶型做纯度、收率和有关物质对比，结果如下：

[0068] 指标 CN200710084348专利方法(对比例样品) 实施例1样品纯度 98.2％ 100％
收率 63.6％ 93.8％
有关物质 最大单杂1.05％。 未检出

[0069] 影响因素对比试验

[0070] 将本发明实施例1制备的样品和对比例制备的样品进行影响因素试验，结果显示本申请的产品在有关物质、水分，含量等多方面数据均无明显变化，而对比例的变化非常明显，说明本发明制备的产品质量明优于现有技术。

[0071]

[0072] 因此，从上表可以看出相对于现有制备帕瑞昔布钠B晶体的制备工艺而言，本申请制备反应条件温和、操作简单，工艺重现性好，所得产品收率，纯度高，产品质量优于现有技术，既不需要加入晶种也缩短了整个操作时间，更适合工业化大生产。

[0073] 对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本申请精神或者范围的情况下，可对本申请化合物、组合物以及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本申请的保护范围涵盖了对本申请进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。