一种苯酚类化合物的苄基化合成方法

摘要

本发明借助六氟异丙醇具有较强的氢键给体能力和稳定阳离子物种能力的特性，提出了一种对苯酚骨架结构的苄基化合成方法。本发明公开的一种苯酚类化合物的苄基化合成方法，利用酚和氨基甲醛类化合物在室温条件下，六氟异丙醇中通过串联傅克烷基化/脱水/氢迁移/环化去芳香化/芳香化反应，绿色高效合成了目标产物。本发明的合成方法与傅‑克反应等目前已知的合成策略相比，不需在苯酚骨架上预先合成占位基团或者卤素活性位点，苄基化产物区域选择性高，简化反应试验步骤，提高原子的经济性。

权利要求

1.一种苯酚类化合物的苄基化合成方法，其特征在于：由酚类化合物A与氨基甲醛类化合物B在六氟异丙醇中进行反应制得反应中间体螺环化合物，再向反应体系中加入还原剂，即得所述苯酚类化合物的苄基化产物；

所述苯酚类化合物的苄基化产物为式Ⅰ所示化合物任意一种：所述酚类化合物A为式Ⅱ所示化合物；

所述氨基甲醛类化合物B为式Ⅲ所示化合物中任意一种：式Ⅰ～式Ⅲ中：

虚线表示任选的单键；

R1选自氢、二乙基胺、四氢吡咯中任意一种；

R2选自氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、硼酸酯、对乙酰基苯基中任意一种；

所述还原剂为汉斯酯和S-联萘酚磷酸酯混合物、NaBH4中任意一种。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：将所述反应中间体螺环化合物分离，加入还原剂，在有机溶剂中开环即得所述苯酚类化合物的苄基化产物。

3.根据权利要求1-2任一项所述的合成方法，其特征在于：所述化合物A与化合物B的摩尔比为1.3:1。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述汉斯酯和S-联萘酚磷酸酯混合物的摩尔比为26:1。

5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇中任意一种。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：按比例将化合物A、化合物B加入六氟异丙醇中，在25℃条件下反应，反应完毕得到中间体螺环化合物；

向反应体系中加入NaBH4，在25℃条件下搅拌反应，反应完毕进行浓缩、纯化，制得苯酚类化合物的苄基化产物；

其中可将中间体螺环化合物分离，加入NaBH4还原剂，在25℃条件下，于甲醇中进行反应，反应完毕进行浓缩、纯化，制得苯酚类化合物的苄基化产物。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：将所述中间体螺环化合物分离后，与还原剂NaBH4按摩尔比1:2进行开环反应。

说明书

一种苯酚类化合物的苄基化合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种苯酚类化合物的苄基化合成方法。

背景技术

[0002] 苯酚类化合物的种类丰富，广泛存在于天然产物、药物、化工原料等人工合成分子中。苯酚类化合物具有多个活泼的化学反应位点，可以进行卤代、加氢、氧化和烷基化(例如经典的傅-克反应)取代反应，其酚羟基官能团可以发生羧基化、酯化、醚化等反应。由于来源广泛、化学性质活泼，苯酚类化合物常常被用作构建复杂结构分子的原料和结构单元，进而，在相关反应中高效地控制苯酚骨架上的区域选择性和化学选择性始终是研究热点之一。

[0003] 对苯酚骨架直接进行C(sp2)-H键官能团化因为不需要提前引入官能团化基团，所以这种方法有着很好的经济性，其经济性包括原子经济性和步骤经济性。但是，这种碳-氢官能团化策略也存在一些问题，例如，酚羟基比起苯酚苯环上的碳有着更好的亲核性，且苯酚邻位和对位之间的亲核性相差不大。因此，如何在苯酚骨架上实现高选择性的碳-氢官能团化，对苯酚类化合物的功能化策略开发和应用扩展至关重要。

[0004] 2014年，刘和张小组先利用苯酚和金卡宾中间体加成反应，最终得到产物(J.Am.Chem.Soc.2014,136:6904-6907)。然而该方法采用贵重过渡金属催化剂等成本高，从最终产物中除去金属催化剂非常困难。

[0005] 2016年，刘和张小组又利用硼作为催化剂，合成化学选择性18∶1的产物，其合成方法不仅对苯酚骨架直接碳-氢键官能团化，而且生产产物都是邻位选择性的(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,14807)。该反应利用苯酚羟基上的H和催化剂苯环上的F形成的氢键，通过“导向”的碳-氢键官能团化，实现了苯酚的高区域选择性。

[0006]

[0007] 但是，上述合成方法需要额外的导向基团，与硼催化剂进行配位导向，而导向基团重氮在反应完成后需要脱去，导致该合成策略的原子经济性不高。另外，该合成方法需要添加贵重金属或强路易斯酸，成本高，污染重，且需要预先制备卡宾基团，操作复杂，产率较低。为了克服苯酚类化合物的苄基化过程中存在的问题，需要进一步改善反应的经济性、选择性和高效性。

发明内容

[0008] 本发明的目的在于提供一种苯酚类化合物的苄基化合成方法。本发明操作简单实用，产率好，且反应具有绿色经济性，对环境友好。

[0009] 本发明所提供的合成方法，包括下述步骤：

[0010] 由酚类化合物A与氨基甲醛类化合物B在六氟异丙醇中进行反应制得反应中间体螺环化合物，再向反应体系中加入还原剂，即得苯酚类化合物的苄基化产物。

[0011] 将上述反应中间体螺环化合物分离，加入还原剂，在有机溶剂中开环即得上述苯酚类化合物的苄基化产物。

[0012] 上述苯酚类化合物的苄基化产物为式Ⅰ所示化合物中任意一种：

[0013]

[0014] 其中

[0015] 式Ⅰ中，虚线表示任选的单键；

[0016] R1选自氢、二乙基胺、四氢吡咯中任意一种；

[0017] R2选自氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、硼酸酯、对乙酰基苯基中任意一种。

[0018] 上述酚类化合物A为式Ⅱ所示化合物；

[0019] 上述氨基甲醛类化合物B为式Ⅲ所示化合物中任意一种：

[0020]

[0021] 其中

[0022] 式Ⅱ、式Ⅲ中，虚线表示任选的单键；

[0023] R1选自氢、二乙基胺、四氢吡咯中任意一种；

[0024] R2选自氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、硼酸酯、对乙酰基苯基中任意一种。

[0025] 上述化合物A与化合物B的摩尔比为1.3:1。

[0026] 上述还原剂为汉斯酯和S-联萘酚磷酸酯混合物、NaBH4中任意一种。

[0027] 上述汉斯酯和S-联萘酚磷酸酯混合物的摩尔比为26:1。

[0028] 上述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇中任意一种。

[0029] 本发明提供的一种苯酚类化合物的苄基化合成方法，具体包括以下步骤：

[0030] 按比例将化合物A、化合物B加入六氟异丙醇中，在25℃条件下反应，反应完毕得到中间体螺环化合物；

[0031] 向反应体系中加入NaBH4，在25℃条件下搅拌反应，反应完毕进行浓缩、纯化，制得苯酚类化合物的苄基化产物；

[0032] 其中可将中间体螺环化合物分离，加入NaBH4还原剂，在25℃条件下，于甲醇中进行反应，反应完毕进行浓缩、纯化，制得苯酚类化合物的苄基化产物。

[0033] 将上述中间体螺环化合物分离后，与还原剂NaBH4按摩尔比1:2进行开环反应。

[0034] 本发明借助六氟异丙醇具有较强的氢键给体能力和稳定阳离子物种能力的特性，提出了一种对苯酚骨架结构的苄基化合成方法。六氟异丙醇通过氢键聚集两个分子，形成双活化模型，继而生成亲核加成产物，然后苯甲醇立即进行脱水和去芳构化反应，得到去芳香性的o-QM。原位形成的o-QM恢复芳香化驱动亚甲基碳引发[1,5]-氢迁移，从而得到芳香中间体，形成了亲电性更高的亚胺正离子，与苯环发生亲电加成反应，使芳环再去芳香化，形成去芳香化的螺环结构，用硼氢化钠还原得到再芳香化的苯酚邻位的苄基化产物。

[0035]

[0036] 本发明公开的一种苯酚类化合物的苄基化合成方法，利用酚和氨基甲醛类化合物在室温条件下，六氟异丙醇中通过串联傅克烷基化/脱水/氢迁移/环化去芳香化/芳香化反应，绿色高效合成了目标产物。本发明的合成方法与傅-克反应等目前已知的合成策略相比，不需在苯酚骨架上预先合成占位基团或者卤素活性位点，苄基化产物区域选择性高，简化反应试验步骤，提高原子的经济性。并且该反应在室温下即可进行，反应条件温和，无需金属或质子催化剂，操作方便；反应活性高，原料转化完全；最终产物分离方便，对环境友好。

具体实施方式

[0037] 通过以下实施例提供的具体实施方案，对本发明的上述内容进行进一步详细说明，对于本研究领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0038] 下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

[0039] 实施例1

[0040]

[0041] 称取化合物A1(芝麻酚)0.26mmol与化合物B1(2-吡咯烷基苯甲醛)0.2mmol于25mL高压封管中，加入2mL六氟异丙醇HFIP，放室温搅拌12小时。

[0042] 在薄层色谱板上点样，化合物B1消失后，向反应体系中加入NaBH4(0.4mmol)在室温搅拌反应半小时后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取体系反应液。

[0043] 先用乙酸乙酯洗水相3次，合并两次萃取液，然后加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，过硅胶柱色谱柱完毕后，浓缩之后出现白色固体。

[0044] 对分离产物进行检测分析，所得产物为目标产物，产率为80％。

[0045] 实施例2

[0046] 按照实施例1的反应式和反应条件，在薄层色谱板上点样，化合物B1消失后，分离得到中间体螺环化合物。

[0047] 设立4组平行试验组，将中间体0.2mmol加入反应瓶中，分别加入不同还原剂0.4mmol和溶剂2mL，室温反应10min，将还原产物进行旋蒸浓缩、硅胶柱上纯化分离。

[0048] 对分离产物进行检测分析，目标产物的产率随还原剂和溶剂不同而不同。

[0049] 表1 中间体还原反应产率表

[0050]

[0051]

[0052] 注：产率为分离产率；第3组中还原剂Hantzsch ester与(+/-)-PA的用量比为26:1。

[0053] 下列实施例3-9中，按照实施例1的操作步骤，原料化合物A与化合物B按摩尔比1.3:1进行反应。

[0054] 实施例3

[0055] 原料：芝麻酚，2-吡咯烷基苯甲醛

[0056] 化学式：C18H19NO3

[0057] 精确分子量：341.1576

[0058] 分子量：

[0059] 结构式：

[0060] 产率：80％

[0061] 1H核磁共振(500MHz,CDCl3)δ10.94(s,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(t,J＝6.4Hz,2H),7.08(t,J＝7.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.39(s,1H),5.80(s,2H),3.81(s,2H),
3.17(s,4H),2.06(s,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ150.3,146.9,146.3,140.4,137.4,
130.7,127.6,125.9,120.2,119.3,108.7,100.7,99.1,54.1,33.8,23.8.；13C核磁共振(126MHz,CDCl3)δ150.3,146.9,146.3,140.4,137.4,130.7,127.6,125.9,120.2,119.3,
108.7,100.7,99.1,54.1,33.8,23.8.；高分辨质谱分析(ESI)calcd.for C18H19NO3[M+H]+:
341.1576,实际值:341.1580.

[0062] 实施例4

[0063] 原料：2-二乙胺基苯酚，2-吡咯烷基苯甲醛

[0064] 产物：化学式：C21H26N2O

[0065] 精确分子量：325.2123

[0066] 分子量：

[0067] 结构式：

[0068] 产率：78％

[0069] 1H核磁共振(500MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.09(m,2H),7.06(dd,J＝7.5,4.6Hz,2H),6.18(s,1H),6.15(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,2H),3.26
13
(q,J＝7.0Hz,4H),3.19(s,4H),2.07(s,4H),1.10(t,J＝7.0Hz,6H)；C核磁共振(126MHz,CDCl3)δ156.3,148.3,146.1,137.9,130.9,130.3,127.2,125.8,119.8,115.2,103.8,
100.1,53.8,44.3,33.3,23.8,12.7.高分辨质谱分析(ESI):calcd.for C21H26N2O[M+H]+:
325.2123,实际值:32.2126.

[0070] 实施例5

[0071] 原料：2-吡咯烷基苯酚，2-吡咯烷基苯甲醛

[0072] 产物：化学式：C21H26N2O

[0073] 精确分子量：323.2123

[0074] 分子量：

[0075] 结构式：

[0076] 产率：70％

[0077] 1H核磁共振(500MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.20–7.10(m,2H),7.10–7.01(m,2H),6.08(s,1H),6.05(d,J＝8.2Hz,1H),3.82(s,2H),3.19(s,8H),2.07(s,4H),1.92(s,4H)；13C核磁共振δ156.2,148.5,146.0,137.9,130.9,130.2,127.2,125.8,
119.8,115.4,103.7,100.1,53.9,47.7,33.3,25.5,23.8.高分辨质谱分析(ESI):
calcd.for C21H26N2O[M+H]+:323.2123,实际值:323.2121.

[0078] 实施例6

[0079] 原料：芝麻酚，4-溴2-吡咯烷基苯甲醛

[0080] 产物：化学式：C18H18BrNO3

[0081] 精确分子量：376.0548

[0082] 分子量：

[0083] 结构式：

[0084] 产率：78％

[0085] 1H核磁共振(500MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.30(s,1H),7.19(dd,J＝18.0,8.1Hz,2H),6.67(s,1H),6.39(s,1H),5.82(s,2H),3.75(s,2H),3.16(s,4H),2.06(s,4H)；13C核磁共振(126MHz,CDCl3)δ150.1,147.8,147.1,140.6,136.2,132.1,128.9,123.7,120.7,
118.6,108.6,100.8,99.1,54.0,33.2,23.8.高分辨质谱分析(ESI):calcd.for C18H18BrNO3[M+H]+:376.0548,实际值:376.0539.

[0086] 实施例7

[0087] 原料：芝麻酚，4-三氟甲基-2-吡咯烷基苯甲醛

[0088] 产物：化学式：C19H18F3NO3

[0089] 精确分子量：366.1317

[0090] 分子量：

[0091] 结构式：

[0092] 产率：66％

[0093] 1H核磁共振(500MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.42(s,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.39(s,1H),5.83(s,2H),3.86(s,2H),3.21(s,4H),2.10(s,4H)；13C核磁共振(126MHz,CDCl3)δ150.2,147.2,146.9,141.1,140.7,131.2,130.3,130.0(q,J＝32.7Hz),
125.0,122.8,122.6–122.5(m),118.1,117.2–117.1(m),108.6,100.9,99.2,54.0,33.5,
23.8.高分辨质谱分析(ESI):calcd.for C19H18F3NO3[M+H]+:366.1317,实际值:366.1321.[0094] 实施例8

[0095] 原料：芝麻酚，4-硼酸酯基-2-吡咯烷基苯甲醛

[0096] 产物：化学式：C24H30BNO5

[0097] 精确分子量：424.229

[0098] 分子量：

[0099] 结构式：

[0100] 产率：62％

[0101] 1H核磁共振(500MHz,CDCl3)δ11.00(s,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.37(s,1H),5.80(s,2H),3.82(s,2H),3.21(s,4H),
2.07(s,4H),1.31(s,12H)；13C核磁共振(126MHz,CDCl3)δ150.3,146.9,145.6,140.7,
140.4,132.5,130.2,126.4,118.9,108.7,100.7,99.1,83.8,54.0,33.9,24.8,23.8.高分辨质谱分析(ESI):calcd.for C24H30BNO5[M+H]+:424.2295,实际值:424.2304.[0102] 实施例9

[0103] 原料：芝麻酚、4-对苯乙酰基-2-吡咯烷基苯甲醛

[0104] 产物：化学式：C26H25NO4

[0105] 精确分子量：416.1862

[0106] 分子量：

[0107] 结构式：

[0108] 产率：68％

[0109] 1H核磁共振(500MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,2H),7.59(d,J＝7.7Hz,2H),7.42(d,J＝7.0Hz,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),6.41(s,1H),5.82(s,2H),3.86(s,2H),3.25(s,4H),2.62(s,3H),2.11(s,4H)；13C核磁共振(126MHz,CDCl3)δ
197.70,150.28,147.06,146.85,145.35,140.55,139.49,137.30,135.92,131.36,128.95,
127.11,124.80,119.12,118.86,108.69,100.81,99.17,54.06,33.48,26.68,23.85；高分辨质谱分析(ESI):calcd.for C26H25NO4[M+H]+:416.1862,实际值:416.1866.[0110] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。