绿原酸及其组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途

摘要

本发明公开了绿原酸在制备治疗肉瘤的药物中的用途。本发明还提供了一种绿原酸组合及其在制备治疗肉瘤的药物中的用途。本发明绿原酸可以有效治疗肉瘤，在全身给药+局部给药的给药方式下，治疗效果优于化疗药阿霉素。本发明的绿原酸组合物，其包含绿原酸与香豆酰奎尼酸，可有效治疗肉瘤，治疗效果优于化疗药阿霉素。本发明实验结果表明，绿原酸与香豆酰奎尼酸联合使用，可以发挥协同增效作用。

权利要求

1.一种药物组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途，其特征在于：所述药物组合物含有绿原酸和香豆酰奎尼酸，绿原酸与香豆酰奎尼酸的质量比为100：0.01-0.1；所述肉瘤选自纤维肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述绿原酸与香豆酰奎尼酸的质量比为

100：0.05。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物组合物是以绿原酸和香豆酰奎尼酸为有效成分，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述制剂为口服制剂或注射制剂。

说明书

绿原酸及其组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途

技术领域

[0001] 本发明具体涉及绿原酸在制备治疗肉瘤的药物中的用途；本发明还涉及绿原酸组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途。

背景技术

[0002] 肉瘤是指来源于间叶组织(包括结缔组织和肌肉)的恶性肿瘤，多发生于皮肤、皮下、骨膜及长骨两端。骨肉瘤以青年人为多，好发于四肢长骨之两端，尤以股骨下端、胫骨上端及肱骨上端最多见。骨肉瘤发展迅速，病程短，开始在皮质内生长，可逐渐向骨髓腔发展，有时向外突破骨膜，侵入周围软组织，易引起病理性骨折，常见的还有平滑肌瘤、淋巴肉瘤、滑膜肉瘤等，早期即可发生血行转移。肉瘤属于恶性肿瘤病变。、

[0003] 目前肉瘤的治疗方式主要有：外科手术、化疗和局部放疗。外科手术中，截肢或根治术是最常用方法，但疗效仍不理想，仍有约50％的病人死亡，部分切除疗效也不理想，目前国内外均倾向保留肢体局部大部分切除再进行化放疗。化疗可行术前和术后化疗但有效率均不高，且副作用大。局部放疗对一些肉瘤患者也可选择性进行放疗，但有效率低，一但肺部转移疗效更差。

[0004] 因此亟需一种能有效治疗肉瘤的药物。未见绿原酸治疗肉瘤的报道。

发明内容

[0005] 本发明的技术方案是提供了绿原酸的新用途。

[0006] 本发明绿原酸在制备治疗肉瘤的药物中的用途。

[0007] 其中，所述的药物是以有效量的绿原酸为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

[0008] 其中，所述的药物制剂中每制剂单位含有绿原酸1～3000mg。

[0009] 其中，所述的药物制剂中绿原酸的使用剂量为1～100mg/kg。

[0010] 其中，所述的药剂是口服制剂或者注射剂。

[0011] 其中，所述肉瘤包括骨肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤。

[0012] 本发明还提供了一种药物组合物，它含有绿原酸和香豆酰奎尼酸。

[0013] 进一步的，所述绿原酸与香豆酰奎尼酸的质量比为100：0.01～0.5。

[0014] 优选的，所述绿原酸与香豆酰奎尼酸的质量比为100：0.01～0.1。

[0015] 更优选的，所述绿原酸与香豆酰奎尼酸的质量比为100：0.05。

[0016] 本发明提供了一种制备上述药物组合物的方法，它是以绿原酸和香豆酰奎尼酸为有效成分，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。

[0017] 优选的，所述制剂为口服制剂或注射制剂。

[0018] 本发明提供了上述的药物组合物在制备治疗肉瘤的药物中的用途。

[0019] 其中，所述肉瘤包括骨肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤。

[0020] 本发明绿原酸可以有效治疗肉瘤，在全身给药+局部给药的给药方式下，治疗效果优于化疗药阿霉素，而且其已经被证明是一种安全的药物，毒副作用非常小，可以替代传统化疗药物用于肉瘤的治疗，可以有效解决传统化疗药物治疗肉瘤存在副作用大的问题，临床应用前景良好。

[0021] 本发明的绿原酸组合物，其包含绿原酸与香豆酰奎尼酸，可有效治疗肉瘤，治疗效果优于化疗药阿霉素。本发明实验结果表明，绿原酸与香豆酰奎尼酸联合使用，可以发挥协同增效作用。

[0022] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

[0023] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

[0024] 图1实验例1中各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤生长曲线的影响

[0025] 图2实验例1中各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤抑瘤率的影响

[0026] 图3实验例2中各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤生长曲线的影响

[0027] 图4实验例2中各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤抑瘤率的影响

具体实施方式

[0028] 本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

[0029] 实施例1本发明药物组合物口服制剂处方

[0030] 1、处方一

[0031] 绿原酸1000g、香豆酰奎尼酸1g。

[0032] 制备方法：按处方无菌称取绿原酸和香豆酰奎尼酸，混合均匀后，无菌分装成散剂。

[0033] 2、处方二

[0034] 绿原酸1000g、香豆酰奎尼酸5g、填充剂500g、粘合剂5g。

[0035] 制备方法：按照处方称取绿原酸、香豆酰奎尼酸、填充剂、粘合剂，制粒，整粒、分装成颗粒剂。

[0036] 3、处方三

[0037] 绿原酸1000g、香豆酰奎尼酸1g、填充剂500g、粘合剂5g、润滑剂3g。

[0038] 制备方法：按照处方称取绿原酸、香豆酰奎尼酸、填充剂、粘合剂，制粒，整粒，加润滑剂，压片，得片剂。

[0039] 上述填充剂为甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精当中的一种或几种；粘合剂为羧甲基纤维素钠、PVP；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。

[0040] 实施例2本发明药物组合物注射制剂处方

[0041] 1、处方一

[0042] 绿原酸1000g、香豆酰奎尼酸1g。

[0043] 制备方法(1)：按处方无菌称取绿原酸和香豆酰奎尼酸，混合均匀后，无菌分装成粉针剂。

[0044] 制备方法(2)：按照处方称取绿原酸和香豆酰奎尼酸，溶解于注射用水，过滤除菌，冷冻干燥，得冻干粉针剂。

[0045] 2、处方二

[0046] 绿原酸1000g、香豆酰奎尼酸1g、支架剂2667g、抗氧化剂67g。

[0047] 制备方法：按照处方称取绿原酸、香豆酰奎尼酸、支架剂、抗氧化剂，溶解于注射用水，过滤除菌，冷冻干燥，得冻干粉针剂。

[0048] 上述支架剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖；抗氧化剂为亚硫酸氢钠、维生素、谷胱甘肽、叶酸。

[0049] 以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：

[0050] 实验例1绿原酸对KM小鼠S180肉瘤移植瘤抑制作用的体内研究

[0051] 1实验材料

[0052] 1)动物

[0053] KM种小鼠，雌雄各半，体重17～24g。

[0054] 2)细胞系

[0055] S180细胞株为小鼠肉瘤细胞。悬浮生长于DH培养基中，内含20％小牛血清，1mmol/L谷胺酰胺及100U·ml-1青霉素、100μg·ml-1链霉素于37℃、5％C02的饱和湿度孵箱中培养，每2～3天换液传代一次。

[0056] 3)药物

[0057] 绿原酸、阿霉素(ADM)、生理盐水。

[0058] 2实验方法

[0059] 1)细胞培养

[0060] 收获处于对数生长期的S180细胞，1000rpm离心5分钟，洗涤2次，用台盼蓝染色法计数活细胞数。尽快接种于KM小鼠腹腔内，作为种鼠。

[0061] 2)体内实验

[0062] 7～10d抽取腹水，稀释后调整细胞数至(约含细胞数1×106个)，在小鼠左前肢腋窝皮下接种腹水细胞悬液0.2ml·只-1。把动物按体重随机分组，每组10只，分别为绿原酸组、ADM组(2mg·kg-1)和阴性组(N.S)，于接种后的第二日开始给药。

[0063] 绿原酸全身给药组：静脉注射给药，每日一次，给药剂量为30mg·kg-1。

[0064] 绿原酸局部给药组：于原位病灶周边皮下注射给药，每日一次，给药剂量为30mg·kg-1。

[0065] 绿原酸全身给药+局部给药组：静脉注射给药，每日一次，给药剂量为30mg·kg-1，-1原位病灶周边皮下注射给药，5日一次，给药剂量为30mg·kg 。

[0066] ADM组：腹腔注射用给药，每日一次，给药剂量为2mg·kg-1。

[0067] 阴性组：腹腔注射用给药，每日一次，给等体积生理盐水。

[0068] 于接种后第5日开始测量肿瘤体积(V＝0.52×移植瘤长径L×移植瘤最短径W2)，3
并每隔三日对小鼠称重。待阴性组平均瘤重大于1g(瘤体积约为0.5cm)时停止实验，脱颈椎处死小鼠并称重，剥取肿瘤，计算抑瘤率，抑瘤率％＝[1-(给药组平均瘤重/阴性组平均瘤重)]×100％。

[0069] 3实验结果

[0070] 1)各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤生长体积的影响

[0071] 见表1和图1。

[0072] 表1各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤生长体积的影响

[0073]

[0074] 各药物组与阴性组比较*p＜0.05，**p＜0.001

[0075] 由表1和图1可知：

[0076] ①绿原酸全身给药组、局部给药组、全身+局部给药组，ADM阳性对照组在实验过程中的不同时间点对S180肉瘤KM小鼠移植瘤的生长体积均有明显的抑制作用，与阴性对照组比较，有统计学差异；

[0077] ②全身+局部给药组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤的生长体积的抑制作用优于全身给药组和局部给药组；

[0078] ③全身+局部给药组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤的生长体积的抑制作用与ADM阳性对照组相当。

[0079] 2)各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤重量和抑瘤率的影响

[0080] 见表2和图2。

[0081] 表2实验各组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤重量和抑瘤率的影响

[0082]

[0083] 与阴性组比较***p＜0.001

[0084] 由表2和图2可知：绿原酸全身给药组、局部给药组、全身+局部给药组，ADM阳性对照组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤的抑瘤率均高于40％；且绿原酸全身+局部给药组的抑瘤率最高，达57％。

[0085] 上述实验说明：绿原酸对小鼠肉瘤具有明显抑制作用，且当给药方式为全身+局部给药时，抑制作用最佳，可将绿原酸用于肉瘤的治疗。

[0086] 实验例2绿原酸组合物对KM小鼠S180肉瘤移植瘤抑制作用的体内研究[0087] 1实验材料

[0088] 1)动物

[0089] KM种小鼠，雌雄各半，体重17～24g。

[0090] 2)细胞系

[0091] S180细胞株为小鼠肉瘤细胞。悬浮生长于DH培养基中，内含20％小牛血清，1mmol/L谷胺酰胺及100U·ml-1青霉素、100μg·ml-1链霉素于37℃、5％C02的饱和湿度孵箱中培养，每2～3天换液传代一次。

[0092] 3)药物

[0093] 绿原酸、香豆酰奎尼酸、绿原酸：香豆酰奎尼酸(重量比100:0.5)、绿原酸：香豆酰奎尼酸(重量比100:0.1)、绿原酸：香豆酰奎尼酸(重量比100:0.05)、绿原酸：香豆酰奎尼酸(重量比100:0.01)、阿霉素(ADM)、生理盐水。

[0094] 2实验方法

[0095] 1)细胞培养

[0096] 收获处于对数生长期的S180细胞，1000rpm离心5分钟，洗涤2次，用台盼蓝染色法计数活细胞数。尽快接种于KM小鼠腹腔内，作为种鼠。

[0097] 2)体内实验

[0098] 7～10d抽取腹水，稀释后调整细胞数至(约含细胞数1×106个)，在小鼠左前肢腋窝皮下接种腹水细胞悬液0.2ml·只-1。把动物按体重随机分组，每组10只，分别为绿原酸组、绿原酸+香豆酰奎尼酸组合物组、ADM组(2mg·kg-1)和阴性组(N.S)，于接种后的第二日开始给药。

[0099] 绿原酸组：腹腔注射给药，每日一次，给药剂量为30mg·kg-1。

[0100] 香豆酰奎尼酸组：腹腔注射给药，每日一次，给药剂量为30mg·kg-1。

[0101] 绿原酸+香豆酰奎尼酸组合物组：腹腔注射给药，每日一次，给药剂量为30mg·kg-1。

[0102] ADM组：腹腔注射用给药，每日一次，给药剂量为2mg·kg-1。

[0103] 阴性组：腹腔注射用给药，每日一次，给等体积生理盐水。

[0104] 于接种后第5日开始测量肿瘤体积(V＝0.52×移植瘤长径L×移植瘤最短径W2)，并每隔三日对小鼠称重。待阴性组平均瘤重大于1g(瘤体积约为0.5cm3)时停止实验，脱颈椎处死小鼠并称重，剥取肿瘤，计算抑瘤率，抑瘤率％＝[1-(给药组平均瘤重/阴性组平均瘤重)]×100％。

[0105] 3实验结果

[0106] 1)各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤生长体积的影响

[0107] 见表3和图3。

[0108] 表3各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤生长体积的影响(_x±s，n＝10)[0109]

[0110] 各药物组与阴性组比较*p＜0.05，**p＜0.001

[0111] 由表3和图3可知：

[0112] ①绿原酸组、绿原酸+香豆酰奎尼酸组、ADM阳性对照组在实验过程中的不同时间点对S180肉瘤KM小鼠移植瘤的生长体积均有明显的抑制作用，与阴性对照组比较，有统计学差异；

[0113] ②香豆酰奎尼酸组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤的生长体积无明显抑制作用；

[0114] ③绿原酸+香豆酰奎尼酸组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤的生长体积的抑制作用优于绿原酸组和ADM阳性对照组；

[0115] 2)各实验组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤重量和抑瘤率的影响

[0116] 见表4和图4。

[0117] 表4实验各组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤重量和抑瘤率的影响

[0118]

[0119] 与阴性组比较***p＜0.001

[0120] 由表4和图4可知：绿原酸组、绿原酸+香豆酰奎尼酸组、ADM阳性对照组对S180肉瘤KM小鼠移植瘤的抑瘤率均高于45％；香豆酰奎尼酸组的抑制率最低，仅为5％；绿原酸+香豆酰奎尼酸组抑制率最高，说明抑制效果最佳，高达64％。

[0121] 相同剂量下，绿原酸+香豆酰奎尼酸组优于绿原酸和香豆酰奎尼酸单独使用，说明二者组合发挥了协同增效的作用，其中，绿原酸与香豆酰奎尼酸的重量比优选为100：(0.01～0.1)，更进一步优选为100:0.05。

[0122] 上述实验说明：本发明的绿原酸组合物对小鼠肉瘤具有明显的抑制作用，且抑制效果优于阿霉素(ADM)，本发明的绿原酸组合物可用于治疗肉瘤，且疗效优异。

[0123] 综上，本发明绿原酸可以有效治疗肉瘤，在全身给药+局部给药的给药方式下，治疗效果优于化疗药阿霉素，而且其已经被证明是一种安全的药物，毒副作用非常小，可以替代传统化疗药物用于肉瘤的治疗，可以有效解决传统化疗药物治疗肉瘤存在副作用大的问题，临床应用前景良好。

[0124] 本发明的绿原酸组合物，其包含绿原酸与香豆酰奎尼酸，可有效治疗肉瘤，治疗效果优于化疗药阿霉素。本发明实验结果表明，绿原酸与香豆酰奎尼酸联合使用，可以发挥协同增效作用。