一种杂原子取代的吡咯烷衍生物的不对称合成方法

摘要

吡咯烷衍生物是一类重要的生物碱，具有极高的应用价值。本发明涉及吡咯烷衍生物的不对称合成方法，是以异氰基乙酸酯类化合物与α,β‑不饱和双键进行1,3‑偶极环加成反应，该反应能够快速、高效地构建含多手性中心的杂原子取代的吡咯烷衍生物，具有很高的原子经济性。本发明所用底物易于制备、价格低廉，且反应条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧操作，即可高收率、高对映选择性地得到目标化合物，底物适用范围广。

权利要求

1.一种杂原子取代的吡咯烷衍生物的不对称合成方法，如反应式(1)所示：式中配体结构如下：

1 2

对于反应式(1)，其特征在于：当X为硫原子时，R为C1‑8烷基、苯基、苄基、正己氧基，R 为3

C1‑4烷基、环己基、正丙酯基、苄基、苯基、氯取代苯基、甲氧基取代苯基，R 为甲基；当X为氧

1 2 3 1

原子时，R为对甲苯磺酰基，R为甲基、苯基、苄基，R 为甲基；当X为氮原子时，R为邻苯二甲

2 3

酰基以及苯环上氢被甲基、甲氧基、氯取代的邻苯二甲酰基，R为氢，R为苯基。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应催化剂Ag(I)为：氧化银，醋酸银，碳酸银，三氟甲磺酸银，三氟乙酸银。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还原试剂为：氰基硼氢化钠/醋酸，三乙酰氧基硼氢化钠/醋酸，钯碳/氢气。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为‑30℃—25℃。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应试剂组合物中催化剂Ag(I)用量为底物的5mol‑20mol％。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应试剂组合物中配体用量为底物的

10mol‑40mol％。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应溶剂为：二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，甲苯，乙酸乙酯。

8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，底物浓度为：0.05‑0.2mol/L。

说明书

一种杂原子取代的吡咯烷衍生物的不对称合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成方法学领域，涉及杂原子取代的含季碳中心的吡咯烷衍生物不对称合成方法。

背景技术

[0002] 吡咯烷是一类非常重要的天然生物碱，普遍存在药物活性分子中，在全合成中也有广泛应用。近年来，吡咯烷衍生物在有机合成、药物化学、化学生物学等多个领域引起了
广泛重视，发展高效的手性吡咯烷衍生物合成方法，不仅有利于学科发展，也对新药研发和
医药事业发展也有着重要意义。

[0003] 手性吡咯烷被认为是“优越的骨架”广泛存在于众多具有生物活性的天然产物、有机催化剂以及合成材料中(J.Med.Chem.2015,58,4845‑4850；Chem.Rev.2008,108,2887‑
2902.)，是有机合成化学和药物化学的关键中间体和重要砌块，特别是含有杂原子取代的
手性吡咯烷衍生物，在小分子药物设计等方面具有更加广泛的用途(J.Med.Chem.2014,57,
10257‑10274.)。例如(2R,4R)‑4‑氨基吡咯烷‑2,4‑二甲酸(APDC)化合物具有抗惊厥和神经
保护作用(Chemistry 2013,19,6739‑6745.)；化合物A及其衍生物是含有硫原子的脯氨酸
骨架的多肽，经生物活性测试表明，其对丙型肝炎病毒具有很好的抑制作用[WO 
2009146347.2009.]；化合物B具有硫甲基取代的吡咯烷结构，可以有效抑制细胞外调节蛋
白激酶活性，具有很好的成药潜质(WO 2016100147.2016.)；天然产物(‑)‑cucurbitine是
从一种葫芦科属植物的种子中提取出来的，作为一种特殊的氨基酸，(‑)‑cucurbitine不仅
具有抑制日本血吸虫幼虫生长的活性，也是很多化妆品和皮肤病药物的重要成分
(Chem.Pharm.Bull.1987,35,3845‑3849.)

[0004]

[0005] 1957‑1958年间，德国化学家Rolf Huisgen教授等在研究重氮烷烃的加成反应机理中,首次提出了1,3‑偶极环加成的概念，并进行了大量的实验工作，预示并发展了某些1,
3一偶极体系。该反应逐渐被广泛应用于杂环化合物的合成以及天然产物全合成中，也成为
了吡咯烷结构化合物的主要合成方法之一。

[0006] 1981年J.Haklin等(Tetrahedron Letters,1981,22,3397‑3400.)通过偶氮甲碱叶立德与α,β不饱和双键在甲苯加热的条件下反应，实现了一步快速构建吡咯烷衍生物的
策略，该方法几乎能够定量得到目标产物，但是产物的非对映选择性不是特别理想。

[0007]

[0008] 1991年Ronald Grigg等(Tetrahedron Letters,1991,32,5817‑5820.)通过手性Co(II)催化，首次实现了偶氮甲碱叶立德与丙烯酸酯通过1,3‑偶极环加成反应不对称合成
吡咯烷化合物。该反应能够在温和的条件下得到较高的收率以及ee值。

[0009]

[0010] 近年来，偶氮甲碱叶立德与不饱和双键的反应越来越多的受到科学家们的重视。2016年张俊良课题组(ACS Catal.,2017,7,210‑214.)通过手性Cu催化以高达98％的收率，
大于20:1的非对映选择性以及99％ee值得到了具有三氟甲基取代的多手性吡咯烷化合物。

[0011]

[0012] 异氰基乙酸酯类化合物作为一类重要的1,3‑偶极子也能与很多不饱和化合物通过环加成反应生成杂环化合物。1999年Ronald Grigg等(Tetrahedron,1999,55,2025‑
2044.)在醋酸银催化下，通过异氰基乙酸甲酯与不饱和双键反应，以较高的收率得到了吡
咯烷衍生物。

[0013]

[0014] 2016年彭小娇等(Org.Chem.Front.,2017,4,81‑85.)通过手性Ag(I)试剂催化实现了异氰基乙酸酯与钝化的不饱和双键的环加成反应，以较高的收率和立体选择性得到了
吡咯烷衍生物。

[0015]

[0016] 虽然吡咯烷骨架的构建方法已有较成熟的研究，但是通过异氰基乙酸酯类化合物与杂原子取代的不饱和双键通过[3+2]环加成反应构建多手性中心的含N,O,S等多种杂原
子取代的吡咯烷衍生物的研究还未见报导。

发明内容

[0017] 本发明提供了一种通过1,3‑偶极环加成反应构建含多手性中心的，具有多种杂原子取代的吡咯烷衍生物的方法。在Ag(I)与金鸡纳碱衍生物作为手性催化剂的条件下，通过
异氰基乙酸酯类化合物与α,β‑不饱和双键在一定量的溶剂中进行环加成反应，能够快速、
高效地构建对取代吡咯烷衍生物。本发明条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧操作即
可以高收率、高对映选择性的得到目标化合物，且底物适用范围广，产物应用价值高。

[0018] 本发明提供的合成吡咯烷衍生物的方法，其反应方程式如下：

[0019]

[0020] 式中X为杂原子取代基。当X为硫原子时，R1为C1‑8烷基、苯基、苄基、正己醇基，R2为3
C1‑4烷基、环己基、正丙酯基、苄基、苯基、以及苯环上甲氧基、氯取代基，R 为甲基；当X为氧
1 2 3 1
原子时，R为对甲苯磺酰基，R为甲基、苯基、苄基，R 为甲基；当X为氮原子时，R为邻苯二甲
2
酰基、以及邻苯二甲酰基苯环上氢分别被甲基、甲氧基、氯取代后所形成的取代基，R为氢，
3
R为苯基。

[0021] 所述的技术方案实施操作包括以下：将反应底物催化剂Ag(I)、配体置于圆底烧瓶中加入一定量的合适溶剂，再逐滴加入异氰基乙酸酯，一定温度下搅拌5分钟，将杂原子取
代的不饱和双键底物加入反应瓶中，在一定温度下反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，迅速
过滤，除去配体络合物，然后将滤液浓缩，溶于甲醇，在一定条件下还原，TLC检测。反应完成
后，浓缩反应液，通过硅胶柱层析分离得到产物。

[0022] 本发明所述的制备方法中，反应温度为‑30℃—25℃；优选‑20℃。

[0023] 本发明所述的制备方法中，反应试剂组合物中催化剂Ag(I)为：氧化银，醋酸银，碳酸银，三氟甲磺酸银，三氟乙酸银；最优选为：氧化银。

[0024] 本发明所述的制备方法中，反应试剂组合物中配体优选1‑4，

[0025]最优选为：配体2。

[0026] 本发明所述的制备方法中，反应试剂组合物中催化剂Ag(I)用量为底物的5mol‑20mol％，最优选为：10mol％。

[0027] 本发明所述的制备方法中，反应试剂组合物中配体用量为底物的10mol‑40mol％，最优选为：20mol％。

[0028] 本发明所述的制备方法中，反应溶剂优选为：二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，甲苯，乙酸乙酯，最优选为：氯仿。

[0029] 本发明所述的制备方法中，底物浓度优选为：0.05‑0.2mol/L，最优选为：0.1mol/L。

[0030] 本发明所述的制备方法中，还原试剂优选为：氰基硼氢化钠/醋酸，三乙酰氧基硼氢化钠/醋酸，钯碳/氢气，最优选为：氰基硼氢化钠/醋酸。

具体实施方式

[0031] 本发明的任一实施方案中的监控方法是：薄层层析法。

[0032] 结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段，核磁共振技术，高分辨质谱。

[0033] 实施例1：

[0034] 化合物1‑1的制备

[0035]

[0036] 步骤：

[0037]

[0038] 准确称取配体1(6.1mg,0.01mmol)和醋酸银(0.83mg,0.005mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入2mL二氯甲烷并在‑30℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯1a
(11.88mg,0.12mmol)和原料1(20.8mg,0.1mmol)，并在‑30℃下反应，TLC监测直到原料1反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小
时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物1‑1 24.7mg，收率80％。

[0039] 无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝1:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.30–7.22(m,5H),3.98(dd,J＝8.9,6.3Hz,1H),3.83(s,2H),3.73(s,3H),3.65(s,3H),
3.60(d,J＝12.2Hz,1H),2.99(d,J＝12.3Hz,1H),2.63(dd,J＝14.0,6.2Hz,1H),2.32(dd,J
13
＝14.0,8.9Hz,1H),1.81(s,1H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.29,172.30,136.97,
128.98,128.55,127.29,59.14,57.63,55.98,52.63,52.36,40.03,35.59.；HRMS(ESI),m/z 
+
calcd.for[C15H19NNaO4S,M+Na]:332.0927；found:332.0933.

[0040] 旋光值:[α]25D＝‑40.7,(c＝0.14,CHCl3).dr值：65:35；ee值：80％,76％(HPLC条件:大赛璐AS‑H柱子,正己烷/异丙醇＝90:10,流速＝1mL/min,检测波长＝210nm)。

[0041] 实施例2：

[0042] 化合物2‑1的制备

[0043]

[0044] 步骤：

[0045]

[0046] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和碳酸银(2.7mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1.5mL四氢呋喃并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯1a
(11.88mg,0.12mmol)和原料2(16.0mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料2反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小
时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物2‑1 22.9mg，收率88％。

[0047] 无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝1:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ3.97(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),3.72(s,6H),3.67(d,J＝12.2Hz,1H),3.05–2.96(m,2H),2.66
(ddd,J＝13.8,6.0,0.8Hz,1H),2.32(dd,J＝13.8,9.1Hz,1H),2.25(s,1H),1.24(d,J＝
13
6.8Hz,6H).；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.38,173.10,59.05,57.21,56.71,52.70,
+
52.38,40.65,35.62,24.83,24.64.；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C11H19NNaO4S,M+Na] :
284.0927；found:284.0924.

[0048] 旋光值:[α]25D＝‑19.2,(c＝0.33,CHCl3).dr值:73:27；ee值:94％,93％(HPLC条件:大赛璐AD‑H+OJ‑H+AD‑H+OJ‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝0.5mL/min,检测波长
＝210nm)。

[0049] 实施例3：

[0050] 化合物3‑1的制备

[0051]

[0052] 步骤：

[0053]

[0054] 准确称取配体3(17.4mg,0.03mmol)和三氟甲磺酸银(3.8mg,0.015mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL甲苯并在0℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯1a
(11.88mg,0.12mmol)和原料3(17.4mg,0.1mmol)，并在0℃下反应，TLC监测直到原料3反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3‑1 22.0mg，收率80％。

[0055] 无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝1:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ4.00(dd,J＝8.9,6.3Hz,1H),3.73(d,J＝0.7Hz,6H),3.62(d,J＝12.1Hz,1H),3.01(s,1H),
2.61(dt,J＝14.7,6.9Hz,3H),2.32(dd,J＝13.9,8.9Hz,1H),1.67(s,1H),1.55–1.48(m,
13
2H),1.41–1.35(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.31,
172.56,58.97,56.83,55.81,52.67,52.40,40.03,31.24,30.38,22.02,13.59.；HRMS
+
(ESI):m/z calcd.for[C12H22NO4S,M+H]:276.1264；found:276.1263.

[0056] 旋光值:[α]25D＝‑2.2,(c＝0.28,CHCl3).dr值：60:40；ee值：94％,88％(HPLC条件:大赛璐OD‑H+OJ‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝1.0mL/min,检测波长＝210nm)。

[0057] 实施例4：

[0058] 化合物4‑1的制备

[0059]

[0060] 步骤：

[0061]

[0062] 准确称取配体4(23.3mg,0.04mmol)和三氟乙酸银(4.4mg,0.02mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入0.5mL乙酸乙酯并在25℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸
酯1a(11.88mg,0.12mmol)和原料4(13.2mg,0.1mmol)，并在25℃下反应，TLC监测直到原料4
反应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL
甲醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5
小时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4‑1 16.3mg，收率
70％。

[0063] 无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝1:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ4.01(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),3.73(d,J＝1.0Hz,6H),3.60(d,J＝12.2Hz,1H),3.02(dd,J＝
12.1,0.6Hz,1H),2.90(s,1H),2.62–2.57(m,1H),2.31(ddd,J＝14.0,8.8,0.6Hz,1H),2.12
13
(s,3H).；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.29,172.09,59.04,56.71,55.11,52.67,
+
52.40,39.41,13.71.；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C9H16NO4S,M+H] :234.0795；found:
234.0794.

[0064] 旋光值:[α]25D＝‑5.50,(c＝0.20,CHCl3).dr值：52:48；ee值：85％,80％(HPLC条件:大赛璐AD‑H+AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝95:5,流速＝0.8mL/min,检测波长＝254nm)。

[0065] 实施例5：

[0066] 化合物5‑1的制备

[0067]

[0068] 步骤：

[0069]

[0070] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯1a
(11.88mg,0.12mmol)和原料5(23.0mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料5反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入三乙酰氧基硼氢化钠(42.4mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌
0.5小时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物5‑1 23.1mg，收率
70％。

[0071] 无色油状物，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝2:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ4.00(dd,J＝8.9,6.2Hz,1H),3.73(d,J＝1.3Hz,6H),3.62(d,J＝12.2Hz,1H),3.02–2.99
(m,1H),2.64–2.56(m,3H),2.35–2.28(m,1H),2.22(s,1H),1.56–1.48(m,2H),1.36–1.25
13
(m,12H),0.89–0.85(m,3H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.40,172.62,59.09,
56.95,55.93,52.66,52.37,40.03,31.75,30.72,29.21,29.10,28.93,22.61,14.06；HRMS
+
(ESI):m/z calcd.for[C16H29NNaO4S,M+Na]:354.1710；found:354.1709.

[0072] 旋光值:[α]25D＝‑3.1,(c＝0.39,CHCl3).dr值：68:32；ee值：95％,90％(HPLC条件:大赛璐OD‑H+OD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝1mL/min,检测波长＝210nm)。

[0073] 实施例6：

[0074] 化合物6‑1的制备

[0075]

[0076] 步骤：

[0077]

[0078] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯1a
(11.88mg,0.12mmol)和原料6(19.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料6反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，再加入10％的钯碳(2mg)，在氢气氛围(氢气球)下室温搅拌0.5小时至反应完成。直
接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物6‑1 22.1mg，收率75％。

[0079] 无色油状物，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝1:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.46–7.44(m,2H),7.35(ddd,J＝14.3,7.8,6.1Hz,3H),4.07(dd,J＝8.7,6.8Hz,1H),3.72
(s,3H),3.66(s,3H),3.52(d,J＝12.4Hz,1H),3.08(d,J＝12.4Hz,1H),2.55–2.50(m,1H),
13
2.37(dd,J＝14.1,8.7Hz,1H),1.71(s,1H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.28,
172.26,135.78,131.01,129.57,129.02,60.84,59.15,55.63,52.53,52.37,39.54.；HRMS
+
(ESI):m/z calcd.for[C14H18NO4S,M+H]:296.0951；found:296.0954.

[0080] 旋光值:[α]25D＝‑12.4,(c＝0.23,CHCl3).dr值：67:33；ee值：99％,96％(HPLC条件:大赛璐AS‑H柱子,正己烷/异丙醇＝90:10,流速＝1mL/min,检测波长＝210nm)。

[0081] 实施例7：

[0082] 化合物7‑1的制备

[0083]

[0084] 步骤：

[0085]

[0086] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯1a
(11.88mg,0.12mmol)和原料7(17.4mg,0.1mmol)，并在‑30℃下反应，TLC监测直到原料7反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小
时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物7‑1 26.1mg，收率95％。

[0087] 白色固体，熔点：49‑51℃,Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝2:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ3.91(dd,J＝9.6,5.1Hz,1H),3.84(dd,J＝12.0,1.2Hz,1H),3.72(d,J＝
3.0Hz,6H),2.94(dd,J＝12.0,1.3Hz,1H),2.80(ddd,J＝13.7,5.0,1.3Hz,1H),2.37(ddd,J
13
＝13.7,9.7,1.3Hz,1H),1.33(d,J＝1.6Hz,9H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.36,
174.09,59.10,58.55,56.80,52.77,52.48,46.55,42.52,31.71.；HRMS(ESI):m/z 
+
calcd.for[C12H21NNaO4,M+Na]:298.1083；found:298.1076.

[0088] 旋光值:[α]25D＝‑14.9(c＝0.23,CHCl3).dr值：86:14；ee值：98％,94％(HPLC条件:大赛璐AD‑H+OJ‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝0.8mL/min,检测波长＝210nm)。

[0089] 实施例8：

[0090] 化合物8‑1的制备

[0091]

[0092] 步骤：

[0093]

[0094] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯1a
(11.88mg,0.12mmol)和原料8(33.2mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料8反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小
时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物8‑1 35.9mg，收率83％。

[0095] 无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝5:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ4.00(dd,J＝8.9,6.2Hz,1H),3.73(d,J＝1.8Hz,6H),3.64–3.57(m,3H),3.00(d,J＝
12.1Hz,1H),2.64–2.57(m,3H),2.32(dd,J＝13.9,8.9Hz,1H),1.67(s,1H),1.56–1.47(m,
13
5H),1.39–1.29(m,5H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.40,
172.60,63.05,59.11,56.95,55.96,52.65,52.35,40.03,32.62,30.65,29.22,28.74,
+
25.95,25.40,18.34,‑5.29.；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C20H39NNaO5SSi,M+Na] :
456.2210；found:456.2205.

[0096] 旋光值:[α]25D＝‑6.67,(c＝0.38,CHCl3).dr值：68:32；ee值：97％,98％(HPLC条件:大赛璐AD‑H+OD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝1mL/min,检测波长＝210nm)。

[0097] 实施例9：

[0098] 化合物2a‑1的制备

[0099]

[0100] 步骤：

[0101]

[0102] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a
(13.6mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物2a‑1 24.8mg，收率86％。

[0103] 白色固体，熔点：60‑62℃，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝2:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ3.81(dd,J＝12.0,1.4Hz,1H),3.71(d,J＝1.6Hz,5H),3.18(dd,J＝13.8,
1.4Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.50(s,1H),1.94(d,J＝13.9Hz,1H),1.43(s,3H),
13
1.31(s,9H)；C NMR 13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ176.61,174.17,65.51,57.74,
57.58,52.74,52.72,50.25,46.57,31.68,26.85；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C13H23NNaO4S,
+
M+Na]:312.1240；found:312.1231.

[0104] 旋光值:[α]25D＝‑11.9,(c＝0.37,CHCl3).dr值：67:33；ee值：96％,93％(HPLC条件:大赛璐OJ‑H+AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝0.8mL/min,检测波长＝210nm)。

[0105] 实施例10：

[0106] 化合物3a‑1的制备

[0107]

[0108] 步骤：

[0109]

[0110] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯3a
(22.7mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物3a‑1 34.7mg，收率95％。

[0111] 白色固体，熔点：120‑122℃，Rf＝0.4(石油醚:乙酸乙酯＝5:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.38–6.81(m,5H),3.81(dd,J＝11.8,1.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.64(s,
3H),3.28(dd,J＝13.7,1.5Hz,1H),3.10(d,J＝13.2Hz,1H),2.92(dd,J＝15.3,12.5Hz,
13
2H),2.11(d,J＝13.7Hz,1H),1.32(s,9H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ175.46,
174.25,136.73,129.92,128.06,126.80,70.27,57.69,56.74,52.69,52.39,49.07,46.49,
+
45.34,31.70；HRMS(ESI):m/z calcd.for[C19H28NO4S,M+H]:366.1734；found:366.1718.

[0112] 旋光值:[α]25D＝‑49.2,c＝0.25,CHCl3).dr值：68:32；ee值：97％,92％(HPLC条件:大赛璐AD‑H+AD‑H+OJ‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝0.8mL/min,检测波长＝
210nm)。

[0113] 实施例11：

[0114] 化合物4a‑1的制备

[0115]

[0116] 步骤：

[0117]

[0118] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯4a
(21.0mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物4a‑1 34.0mg，收率97％。

[0119] 白色固体，熔点：85‑87℃，Rf＝0.6(石油醚:乙酸乙酯＝2:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.51–7.53(m,2H),7.32–7.24(m,3H),3.75(d,J＝11.3Hz,1H),3.71(s,
3H),3.64(s,3H),3.21(d,J＝11.3Hz,1H),2.99(d,J＝14.2Hz,1H),2.97(d,J＝14.1Hz,
13
1H),1.34(s,9H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ175.13,173.96,141.99,128.27,
127.55,126.07,71.51,57.45,56.97,52.94,52.54,48.30,46.70,31.57；HRMS(ESI):m/
+
zcalcd.for[C18H26NO4S,M+H]:352.1577；found:352.1564.

[0120] 旋光值:[α]25D＝‑3.2,(c＝0.41,CHCl3).dr值：72:28；ee值：98％,96％(HPLC条件:大赛璐OJ‑H+AD‑H+OJ‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝0.8mL/min,检测波长＝
210nm)。

[0121] 实施例12：

[0122] 化合物5a‑1的制备

[0123]

[0124] 步骤：

[0125]

[0126] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯5a
(18.6mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物5a‑1 32.1mg，收率97％。

[0127] 白色固体，熔点：35‑37℃，Rf＝0.5(石油醚:乙酸乙酯＝5:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.70(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),3.04(d,J＝
11.0Hz,1H),2.68(dd,J＝14.3,0.9Hz,1H),2.54(d,J＝14.3Hz,1H),1.77(td,J＝12.6,
12.1,4.5Hz,1H),1.51(td,J＝13.3,12.9,3.7Hz,1H),1.31(s,9H),1.27–1.24(m,4H),
13
1.03–0.98(m,1H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H). C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ176.62,
174.52,68.94,57.69,56.48,52.71,52.42,47.35,46.49,40.09,31.61,27.03,22.82,
+
13.93；HRMS(ESI),m/z calcd.for[C16H30NO4S,M+H]:332.1890；found:332.1879.

[0128] 旋光值:[α]25D＝‑11.4,(c＝0.18,CHCl3).dr值：39:61；ee值：92％,96％(HPLC条件:大赛璐AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝1.0mL/min,检测波长＝210nm)。

[0129] 实施例13：

[0130] 化合物6a‑1的制备

[0131]

[0132] 步骤：

[0133]

[0134] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯6a
(22.2mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物6a‑1 34.3mg，收率95％。

[0135] 无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝5:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ3.83(dd,J＝12.1,1.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),3.64(s,3H),3.19(dd,J＝13.8,
1.7Hz,1H),2.88(dd,J＝12.1,0.8Hz,1H),2.44(tt,J＝13.1,5.5Hz,1H),2.17–2.10(m,
13
2H),1.97(d,J＝13.8Hz,1H),1.94–1.88(m,1H),1.31(s,9H).； C NMR(101MHz,
Chloroform‑d)δ175.66,174.17,173.54,68.40,57.90,57.11,52.78,52.69,51.61,49.51,
+
46.43,34.68,31.72,29.98；HRMS(ESI),m/z calcd.for[C16H28NO6S,M+H] :362.1632；
found:362.1630.

[0136] 旋光值:[α]25D＝‑28.3,(c＝0.23,CHCl3).dr值：40:60；ee值：96％,96％(HPLC条件:大赛璐AD‑H+OJ‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝0.8mL/min,检测波长＝210nm)。

[0137] 实施例14：

[0138] 化合物7a‑1的制备

[0139]

[0140] 步骤：

[0141]

[0142] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯7a
(16.9mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物7a‑1 31.4mg，收率99％。

[0143] 白色固体，熔点：79‑81℃，Rf＝0.5(石油醚:乙酸乙酯＝5:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ3.83(dd,J＝11.8,1.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.69(s,3H),3.14(dd,J＝
13.7,1.8Hz,1H),2.82(d,J＝11.8Hz,1H),2.09(d,J＝13.7Hz,1H),1.94(p,J＝6.7Hz,1H),
13
1.65(s,1H),1.32(s,9H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)；C NMR 13C NMR
(101MHz,Chloroform‑d)δ176.54,174.31,72.59,58.75,56.93,52.68,52.45,46.36,
+
46.22,35.94,31.72,18.12,16.91；HRMS(ESI),m/z calcd.for[C15H27NNaO4S,M+Na] :
340.1553；found:340.1541.

[0144] 旋光值:[α]25D＝‑41.7,(c＝0.30,CHCl3).dr值：47:53；ee值：97％,97％(HPLC条件:大赛璐AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝1.0mL/min,检测波长＝210nm)。

[0145] 实施例15：

[0146] 化合物8a‑1的制备

[0147]

[0148] 步骤：

[0149]

[0150] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯8a
(21.7mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物8a‑1 31.1mg，收率87％。

[0151] 白色固体，熔点：76‑78℃，Rf＝0.5(石油醚:乙酸乙酯＝5:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ3.81(dd,J＝11.8,1.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.69(s,3H),3.11(dd,J＝
13.7,1.8Hz,1H),2.81(d,J＝11.8Hz,1H),2.13(d,J＝13.7Hz,1H),1.87–1.68(m,2H),
1.67–1.52(m,2H),1.43–1.34(m,1H),1.31(s,8H),1.27–1.07(m,3H),0.99(qd,J＝13.2,
13
12.6,3.7Hz,1H)；C NMR13C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ176.50,174.33,72.49,58.66,
56.83,52.62,52.41,46.33,46.07,45.73,31.72,28.33,26.86,26.44,26.34,26.23；HRMS
+
(ESI),m/z calcd.for[C18H32NO4S,M+H]:358.2047；found:358.2031.

[0152] 旋光值:[α]25D＝‑56.6,(c＝0.23,CHCl3).dr值：48:52；ee值：97％,98％(HPLC条件:大赛璐AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝1.0mL/min,4℃，检测波长＝210nm)。

[0153] 实施例16：

[0154] 化合物9a‑1的制备

[0155]

[0156] 步骤：

[0157]

[0158] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯9a
(25.1mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物9a‑1 37.4mg，收率97％。

[0159] 无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝10:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.76(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),4.00(d,J＝
9.3,1.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.54(s,3H),3.33(d,J＝14.0Hz,1H),3.25(d,J＝9.3Hz,1H),
13
2.99(dd,J＝14.0,1.4Hz,1H),1.60(br,1H),1.34(s,9H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ
174.02,173.34,141.01,132.34,129.88,128.63,127.11,126.41,69.37,56.63,55.64,
+
53.00,52.43,46.68,46.43,31.62.；HRMS(ESI),m/z calcd.for[C18H24ClNNaO4S,M+Na] :
408.1007；found:408.0990.

[0160] 旋光值:[α]25D＝‑68.6,(c＝0.22,CHCl3).dr值：57:43；ee值：97％,96％(HPLC条件:大赛璐AS‑H+IA‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝0.8mL/min,检测波长＝210nm)。

[0161] 实施例17：

[0162] 化合物10a‑1的制备

[0163]

[0164] 步骤：

[0165]

[0166] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯10a
(25.1mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物10a‑1 37.8mg，收率98％。

[0167] 白色固体，熔点：91‑93℃，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝10:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.48(dd,J＝8.7,0.9Hz,2H),7.26(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),3.71(d,J＝
0.9Hz,3H),3.68(s,1H),3.63(s,3H),3.21(d,J＝11.2Hz,1H),3.13(d,J＝14.0Hz,1H),
13
2.94(d,J＝14.1Hz,1H),2.73(s,1H),1.33(s,9H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ
174.74,173.70,140.67,133.46,128.34,127.65,71.03,57.29,57.02,53.03,52.54,
+
48.37,46.76,31.55；HRMS(ESI),m/z calcd.for[C18H24ClNNaO4S,M+Na]:408.1007；found:
408.0989.

[0168] 旋光值:[α]25D＝‑15.9,(c＝0.37,CHCl3).dr值：69:31；ee值：98％,96％(HPLC条件:大赛璐AD‑H+OJ‑H柱子,正己烷/异丙醇＝99:1,流速＝0.8mL/min,检测波长＝210nm)。

[0169] 实施例18：

[0170] 化合物11a‑1的制备

[0171]

[0172] 步骤：

[0173]

[0174] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯11a
(24.6mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物11a‑1 35.5mg，收率93％。

[0175] 无色油状物，Rf＝0.6(石油醚:乙酸乙酯＝2:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.50(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.23(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.94(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),
6.83(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),4.00(dd,J＝9.9,1.1Hz,1H),3.76(s,3H),3.64(s,3H),3.59
13
(s,3H),3.24(d,J＝9.9Hz,1H),3.09–2.99(m,2H),1.70(s,1H),1.34(s,9H)；C NMR
(101MHz,Chloroform‑d)δ174.62,174.37,156.46,131.19,128.65,125.83,120.38,
110.71,68.19,57.03,55.76,55.29,52.52,52.45,46.55,46.39,31.61；HRMS(ESI),m/z 
+
calcd.for[C19H28NO5S,M+H]:382.1683；found:382.1682.

[0176] 旋光值:[α]25D＝‑55.9,(c＝0.24,CHCl3).dr值：56:44；ee值：98％,95％(HPLC条件:大赛璐AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝95:5,流速＝1.0mL/min,检测波长＝254nm)。

[0177] 实施例19：

[0178] 化合物12a‑1的制备

[0179]

[0180] 步骤：

[0181]

[0182] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯12a
(24.6mg,0.12mmol)和原料1(17.4mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料1反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物12a‑1 37.0mg，收率97％。

[0183] 无色油状物，Rf＝0.6(石油醚:乙酸乙酯＝2:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.43(d,J＝8.9Hz,2H),6.83(d,J＝8.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.75(d,J＝11.4Hz,1H),3.71
(s,3H),3.64(s,3H),3.20(d,J＝11.3Hz,1H),3.11(d,J＝14.1Hz,1H),2.97(d,J＝14.1Hz,
13
1H),1.34(s,9H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ175.24,174.01,158.97,134.02,
127.29,113.59,71.07,57.47,57.07,55.24,52.82,52.50,48.43,46.66,31.56；HRMS
+
(ESI),m/z calcd.for[C19H27NNaO5S,M+Na]:404.1502；found:404.1501.

[0184] 旋光值:[α]25D＝‑2.7,(c＝0.37,CHCl3).dr值：67:33；ee值：94％,93％(HPLC条件:大赛璐AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝95:5,流速＝1.0mL/min,检测波长＝254nm)。

[0185] 实施例20：

[0186] 化合物9‑1的制备

[0187]

[0188] 步骤：

[0189]

[0190] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯13a
(19.3mg,0.12mmol)和原料9(23.1mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料9反应
完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲醇
溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物9‑1 35.5mg，收率90％。

[0191] 无色油状物，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝1:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.87–7.84(m,2H),7.77–7.74(m,2H),7.41–7.37(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.16–7.14(m,
2H),4.28(dd,J＝9.5,6.1Hz,1H),4.03(d,J＝12.9Hz,1H),3.80(d,J＝12.9Hz,1H),3.72
(d,J＝0.9Hz,3H),3.24(dd,J＝14.5,6.1Hz,1H),3.12(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),2.54(s,
13
1H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ171.82,171.53,168.54,150.54,134.41,131.67,
129.49,126.05,123.48,121.34,67.67,59.66,56.12,53.25,40.31；HRMS(ESI),m/z 
+
calcd.for[C21H19N2O6,M+H]:395.1238；found:395.1234.

[0192] 旋光值:[α]25D＝‑24.3,(c＝0.17,CHCl3).dr值：95:5；ee值：90％(HPLC条件:大赛璐AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝70:30,流速＝1.0mL/min,检测波长＝254nm)。

[0193] 实施例21：

[0194] 化合物10‑1的制备

[0195]

[0196] 步骤：

[0197]

[0198] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯13a
(19.3mg,0.12mmol)和原料10(26.1mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料10反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小
时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物10‑1 39.4mg，收率
93％。

[0199] 白色固体，熔点：67‑69℃，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝1:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,2H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),
7.26–7.14(m,4H),4.29(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),4.02(d,J＝12.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.80
(d,J＝12.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.23(dd,J＝14.4,6.1Hz,1H),3.12(dd,J＝14.4,9.6Hz,
13
1H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ171.85,171.64,168.40,168.32,165.01,150.54,
134.31,129.50,126.05,125.24,123.57,121.36,120.51,107.89,67.58,59.68,56.15,
+
53.23,40.32；HRMS(ESI),m/z calcd.for[C22H21N2O7,M+H]:425.1343；found:425.1339.

[0200] 旋光值:[α]25D＝‑18.2,(c＝0.17,CHCl3).dr值：95:5；ee值：97％(HPLC条件:大赛璐AS‑H柱子,正己烷/异丙醇＝70:30,流速＝1.0mL/min,检测波长＝254nm)。

[0201] 实施例22：

[0202] 化合物11‑1的制备

[0203]

[0204] 步骤：

[0205]

[0206] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯13a
(19.3mg,0.12mmol)和原料11(24.5mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料11反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小
时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物11‑1 38.8mg，收率
95％。

[0207] 白色固体，熔点：136‑138℃，Rf＝0.1(石油醚:乙酸乙酯＝1:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝
7.9Hz,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.16–7.14(m,2H),4.29(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),4.03
(d,J＝12.9Hz,1H),3.79(d,J＝12.9Hz,1H),3.71(s,3H),3.24(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),
13
3.12(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),2.80(s,1H),2.52(s,3H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ
171.82,171.61,168.73,168.62,150.53,145.82,135.02,132.05,129.50,129.08,126.05,
123.96,123.41,121.35,67.50,59.59,56.06,53.24,40.28,22.05；HRMS(ESI),m/z 
+
calcd.for[C22H20N2NaO6,M+Na]:431.1214；found:431.1210.

[0208] 旋光值:[α]25D＝+14.7,(c＝0.48,CHCl3).dr值：93:7；ee值：92％(HPLC条件:大赛璐IA‑H+OJ‑H柱子,正己烷/异丙醇＝60:40,流速＝0.8mL/min,检测波长＝254nm)。

[0209] 实施例23：

[0210] 化合物12‑1的制备

[0211]

[0212] 步骤：

[0213]

[0214] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯13a
(19.3mg,0.12mmol)和原料12(26.5mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料12反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)室温搅拌0.5小
时至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物12‑1 40.7mg，收率
95％。

[0215] 白色固体，熔点：136‑138℃，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝2:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.84–7.78(m,2H),7.43–7.37(m,2H),7.28–7.22(m,1H),7.15(dt,J＝8.5,
1.1Hz,2H),4.28(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),4.04(d,J＝12.9Hz,1H),3.77(d,J＝12.8Hz,1H),
3.72(s,1H),3.24(dd,J＝14.5,5.9Hz,1H),3.11(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),3.00–2.73(m,
13
2H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ171.72,171.33,167.58,167.24,150.50,141.20,
134.52,133.30,129.69,129.51,126.09,124.78,123.91,121.32,121.23,67.69,59.53,
+
56.03,53.35,40.18；HRMS(ESI),m/z calcd.for[C21H17ClN2NaO6,M+Na] :451.0667；found:
451.0664.

[0216] 旋光值:[α]25D＝+10.3,(c＝0.38,CHCl3).dr值：90:10；ee值：80％(HPLC条件:大赛璐IA‑H+OJ‑H柱子,正己烷/异丙醇＝60:40,流速＝0.8mL/min,检测波长＝254nm)。

[0217] 实施例24：

[0218] 化合物13‑1的制备

[0219]

[0220] 步骤：

[0221]

[0222] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯2a
(13.6mg,0.12mmol)和原料13(25.6mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料13反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)0℃搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物13‑1 33.4mg，收率90％。

[0223] 无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝2:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.56(dd,J＝
13.4,1.5Hz,1H),3.43(d,J＝13.4Hz,0H),3.04(d,J＝15.0Hz,1H),2.44(s,4H),2.04(s,
13
1H),1.45(s,1H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ175.76,169.79,145.00,134.94,
129.70,127.70,93.00,66.41,56.87,53.04,52.71,47.27,25.73,21.66；HRMS(ESI),m/z 
+
calcd.for[C16H21NNaO7S,M+Na]:394.0931；found:394.0912.

[0224] 旋光值:[α]25D＝+5.76,(c＝0.50,CHCl3).dr值：60:40；ee值：98％,94％(HPLC条件:大赛璐AS‑H+AD‑H+AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝60:40,流速＝0.7mL/min,检测波长＝
254nm)。

[0225] 实施例25：

[0226] 化合物14‑1的制备

[0227]

[0228] 步骤：

[0229]

[0230] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯3a
(22.7mg,0.12mmol)和原料13(25.6mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料13反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)0℃搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物14‑1 42.9mg，收率96％。

[0231] 白色固体，熔点：72‑74℃，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝5:1).1H NMR 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.23–7.21(m,
3H),7.08(dd,J＝7.4,2.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),3.48–3.40(m,1H),3.12(dd,J
＝19.9,14.1Hz,1H),2.92(d,J＝13.3Hz,1H),2.57(d,J＝15.4Hz,1H),2.46(s,3H),2.12
13
(s,1H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.79,170.07,144.93,135.98,135.02,129.71,
129.69,128.30,127.70,127.05,91.71,70.80,56.16,53.08,52.46,45.84,45.01,21.70；
+
HRMS(ESI),m/z calcd.for[C22H25NNaO7S,M+Na]:470.1244；found:470.1228.

[0232] 旋光值:[α]25D＝‑18.4,(c＝0.50,CHCl3).dr值：60:40；ee值：92％,97％(HPLC条件:大赛璐AS‑H+AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝80:20,流速＝1.0mL/min,检测波长＝254nm)。

[0233] 实施例26：

[0234] 化合物15‑1的制备

[0235]

[0236] 步骤：

[0237]

[0238] 准确称取配体2(12.3mg,0.02mmol)和氧化银(2.3mg,0.01mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL氯仿并在‑20℃下搅拌5分钟。然后加入异氰基乙酸酯4a
(21.0mg,0.12mmol)和原料13(25.6mg,0.1mmol)，并在‑20℃下反应，TLC监测直到原料13反
应完全。装一支3cm长硅胶柱，迅速过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗，将滤液旋干后加1mL甲
醇溶解，依次加入氰基硼氢化钠(12.6mg,0.2mmol)和醋酸(12mg,0.2mmol)0℃搅拌0.5小时
至反应完成。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物15‑1 40.3mg，收率93％。

[0239] 无色油状物，Rf＝0.2(石油醚:乙酸乙酯＝5:1).1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(dd,J＝7.9,1.8Hz,2H),7.26(t,J＝8.0Hz,5H),3.82(s,3H),
3.69(s,3H),3.60–3.56(m,1H),3.46(d,J＝12.6Hz,1H),2.84(d,J＝14.7Hz,1H),2.41(s,
13
3H)；C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.09,170.42,144.74,141.08,134.98,129.62,
128.40,127.77,127.46,126.02,91.51,72.18,55.88,53.13,53.09,47.43,21.63；HRMS
+
(ESI),m/z calcd.for[C21H24NO7S,M+H]:434.1268；found:434.1263.

[0240] 旋光值:[α]25D＝‑2.56,(c＝0.39,CHCl3).dr值：69:31；ee值：99％,81％(HPLC条件:大赛璐AD‑H+AD‑H柱子,正己烷/异丙醇＝80:20,流速＝1.0mL/min,检测波长＝254nm)。

[0241] 在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可
以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变，而不偏离本发明的精神和范围。