一种3-硝基异恶唑衍生物的合成方法

摘要

本发明公开了一种3‑硝基异恶唑衍生物的合成方法，该方法是在含醋酸铜和碘盐的醇溶液体系中，芳基醛与硝基甲烷进行杂环化反应，得到3‑硝基异恶唑衍生物；该方法反应条件温和，催化剂和原料廉价，且反应收率高，有利于工业化生产。

权利要求

1.一种3-硝基异恶唑衍生物的合成方法，其特征在于：在含醋酸铜和碘盐的醇溶液体系中，芳基醛与硝基甲烷进行杂环化反应，得到3-硝基异恶唑衍生物；所述环化反应的反应温度为40～80℃，反应时间为20～30h；

所述芳基醛具有式1结构：

所述3-硝基异恶唑衍生物具有式2结构：

其中，

R为氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基；

所述卤素为氟、氯、溴或碘；

所述烷基为C1～C5的短链烷基；

所述烷氧基为C1～C5的烷氧基；

所述醇溶液体系中采用甲醇和/或乙醇溶剂。

2.根据权利要求1所述的一种3-硝基异恶唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述芳基醛为苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3-氯苯甲醛、3-甲基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、2-氯苯甲醛、

2-氟苯甲醛、2-溴苯甲醛或2-硝基苯甲醛。

3.根据权利要求1所述的一种3-硝基异恶唑衍生物的合成方法，其特征在于：所述碘盐包括碘化铵和/或碘化钾。

4.根据权利要求1～3任一项所述的一种3-硝基异恶唑衍生物的合成方法，其特征在于：醋酸铜的添加量为芳基醛摩尔量的30～80％。

5.根据权利要求1～3任一项所述的一种3-硝基异恶唑衍生物的合成方法，其特征在于：碘盐的添加量为芳基醛摩尔量的50～150％。

6.根据权利要求1～3任一项所述的一种3-硝基异恶唑衍生物的合成方法，其特征在于：硝基甲烷的添加量为芳基醛摩尔量的10～40倍。

说明书

一种3-硝基异恶唑衍生物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种异恶唑衍生物的合成方法，特别涉及一种由铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成3-硝基异恶唑衍生物的方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

[0002] 异恶唑衍生物具有杂环结构，是一类非常重要的化合物，广泛用于有机合成。异恶唑衍生物具有很多的生物活性，且还具有很好的药理学特性，如它在降低人类血糖、消除人类的痛、抵抗人类的炎症、杀死有害细菌以及控制和减小艾滋病毒的危害等方面具有一定作用。另外，一些异恶唑衍生物表现出农业化学效用，具有抑制杂草和土壤细菌生长的效能，所以它在农药和杀虫剂领域也有广泛的应用。异恶唑衍生物广泛存在于天然产物和生物活性化合物中：如鹅膏蕈氨酸，药物COX-2抑制剂伐地考昔(商品名Bextra)，耐β-内酰胺酶的抗生素氯唑西林，双氯青霉素，氟氯西林等。

[0003] 由于异恶唑衍生物的重要性，引起了研究者的关注，对异恶唑环结构的合成起到了及其作用。现有技术中比较常见的合成异恶唑衍生物的方法，如酮肟或羟胺的环化、1,3-偶极环加成反应等，这方面的报道比较多，如文献【(a)Kun Liu,*Libo Xu,Joel P.Berger,Karen L.MacNaul,Gauchao Zhou,Thomas W.Doebber,Michael J.Forrest,David E.Moller,and A.Brian Jones.Discovery of a Novel Series of Peroxisome Proliferator-Activated Receptorα/γDual Agonists for the Treatment of Type 2Diabetes and Dyslipidemia.J.Med.Chem.2005,48,2262-2265.(b)Steven J.Wittenberger.An Efficient Synthesis of the Cholinergic Channel Activator ABT-418.J.Org.Chem.1996,61,356-358.(c)Kainuma,M.；Makishima,M.；Hashimoto,Y.；
Miyachi,H.,Design,synthesis,and evaluation of non-steroidal farnesoid X receptor(FXR)antagonist.Bioorg Med Chem 2007,15(7),2587-600.(d)Regine Riess,Michael  Sabine Laschat,and Volker Evaluation of Protecting Groups for 3-Hydroxyisoxazoles 2Short Access to 3-Alkoxyisoxazole-5-carbaldehydes and 3-Hydroxyisoxazole-5-carbaldehyde,the Putative Toxic Metabolite of Muscimol.Eur.J.Org.Chem.1998,4732479.(e)Tommy N.Johansen,Bjarke Ebert,Povl Krogsgaard-Larsen,*and Lotte Brehm.Excitatory Amino Acid Receptor Ligands:
Resolution,Absolute Stereochemistry,and Enantiopharmacology of 2-Amino-3-(4-butyl-3-hydroxyisoxazol-5-yl)propionic Acid.J.Med.Chem.1998,41,930-939.】。例如，Manojit Palc等【R.Gangadhara Chary,G.Rajeshwar Reddy,Y.S.S.Ganesh,Manojit Palc,*Effect of Aqueous Polyethylene Glycol on 1,3-Dipolar Cycloaddition of Benzoylnitromethane/Ethyl 2-Nitroacetate with Dipolarophiles:Green Synthesis of Isoxazoles and Isoxazolines.Adv.Synth.Catal.2014,356,160–164.】提出通过水-聚乙二醇(PEG)的1:1混合物促进苯甲酰基硝基甲烷/2-硝基乙酸乙酯与末端炔烃或烯烃发生异恶唑或异恶唑啉的1,3-偶极环加成反应，这种方法无需采用催化剂及有机溶剂，是合成异恶唑衍生物比较绿色的方法。

[0004] 3-硝基异恶唑类化合物是一种有效的抗菌剂，但是在异恶唑环上引入硝基存在难度，目前并未见有效的合成方法。硝基甲烷可作为“NO2”构建模块广泛应用于有机合成方法学，包括经典的亨利反应【(a)Zhong  Lian,a  Stig  D.Friisa  and  Troels Skrydstrup.Palladium-Catalysed  Carbonylativeα-Arylation  of Nitromethane.Chem.Commun.,2015,51,3600-3603.(b)David A.Evans,*Daniel Seidel,Magnus Rueping,Hon Wai Lam,Jared T.Shaw,and C.Wade Downey.A New Copper Acetate-Bis(oxazoline)-Catalyzed,Enantioselective  Henry 
Reaction.J.AM.CHEM.SOC.2003,125,12692-12693.(c)James D.White*and Subrata Shaw.A New Catalyst for the Asymmetric Henry Reaction:Synthesis ofβ-Nitroethanols in High Enantiomeric Excess.Org.Lett.,Vol.14,No.24,2012,6270-
6273.(d)Li,Y.；Huang,Y.；Gui,Y.；Sun,J.；Li,J.；Zha,Z.；Wang,Z.,Copper-Catalyzed Enantioselective Henry Reaction of beta,gamma-Unsaturated alpha-Ketoesters with Nitromethane in Water.Org Lett 2017,19(23),6416-6419.】。在2015年，Nemes等人【Vincze,Z.；Pilipecz,M.V.；Scheiber,P.；Varga,T.R.；Tóth,G.；Nemes,P.,Simple route to multisubstituted tetrahydropyrimidines.Tetrahedron 2015,71(36),6135-
6142.】报道了一种通过芳香醛类与硝基甲烷提供苯甲酰基硝基甲烷的氧化反应。到目前为止，还未见采用芳基醛和硝基甲烷直接杂环化合成3位含硝基取代基的异恶唑衍生物的相关报道。

发明内容

[0005] 针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种由铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成3-硝基异恶唑衍生物的新方法，该方法反应条件温和，催化剂和原料廉价，且反应收率高，有利于工业化生产。

[0006] 为了实现上述技术目的，本发明提供了一种3-硝基异恶唑衍生物的合成方法，该方法是在含醋酸铜和碘盐的醇溶液体系中，芳基醛与硝基甲烷进行杂环化反应，得到3-硝基异恶唑衍生物；

[0007] 所述芳基醛具有式1结构：

[0008]

[0009] 所述3-硝基异恶唑衍生物具有式2结构：

[0010]

[0011] 其中，

[0012] R为氢、卤素、烷基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基或羟基。

[0013] 优选的方案，R为氢、卤素(如氟、氯、溴、碘等)、烷基(如C1～C5的短链烷基)、烷氧基(如C1～C5的烷氧基)、氰基、硝基、三氟甲基或羟基。较优选的芳基醛为4-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、3-氯苯甲醛、3-甲基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、2-氯苯甲醛、2-氟苯甲醛、2-溴苯甲醛或2-硝基苯甲醛。

[0014] 优选的方案，碘盐包括碘化铵和/或碘化钾。最优选为碘化铵。

[0015] 优选的方案，醇溶液体系中包含乙醇和/或甲醇溶剂。最优选为甲醇。

[0016] 优选的方案，醋酸铜的添加量为芳基醛摩尔量的30～80％。一般醋酸铜的添加量为芳基醛摩尔量的50％即可达到较佳的反应效果。

[0017] 优选的方案，碘盐的添加量为芳基醛摩尔量的50～150％。较佳的比例为碘盐的添加量为芳基醛摩尔量的100％。

[0018] 优选的方案，硝基甲烷的添加量为芳基醛类化合物摩尔量10～40倍。两者的反应比例为硝基甲烷：芳基醛类化合物＝2:1，硝基甲烷过量，可以提高芳基醛类化合物的转化效率。

[0019] 优选的方案，所述环化反应的反应温度为40～80℃，反应时间为20～30h。环化反应的反应温度优选为50～70℃，反应时间为24～28h。

[0020] 优选的方案，反应可以在空气或保护气氛下进行。

[0021] 本发明的铜盐催化芳基醛和硝基甲烷杂环化合成3-硝基异恶唑衍生物的合成路线如下：

[0022]

[0023] 本发明进一步提供了芳基醛和硝基甲烷杂环化的反应原理。通过设计以下四步反应(1)～(3)，说明了杂环化反应比较合理的机理。以4-氯苯甲醛1b与硝基甲烷反应为例，在环化反应过程中，从反应液中同时分离得到了目标产物2b和亨利反应产物C，为了验证亨利反应产物C为副产物还是中间产物，我们采用了亨利反应产物C作为反应原料替换4-氯苯甲醛1b继续与硝基甲烷进行反应，惊喜地发现，亨利反应产物C转化成了目标产物2b，这表明亨利反应产物C是芳基醛类与硝基甲烷进行环化反应的关键中间体。另外，我们采用了氘代硝基甲烷来替换硝基甲烷进行试验，发现目标产物(2b-d1)中包含了氘。由此，证明硝基甲烷参与了环化。

[0024]

[0025] 结合上述试验结果和现有的理论知识基础，可以提出以下合理的机理(以4-氯苯甲醛与硝基甲烷反应为例进行说明)：首先，4-氯苯基甲醛与一分子硝基甲烷进行亨利反应，生成1-(4-氯苯基)-2-硝基乙烯中间体C，中间体C被游离的硝基甲烷负离子捕获，形成双硝基化合物E，由于NO2的强拉电子效应，与硝基相连的碳原子带正电，导致双硝基化合物E很容易环化成中间体F，中间体F不稳定，碳-碳键容易裂解，并攻击氮氧键(可能存在路径1或途径2)，重组环化产生氮氧化物杂环化合物中间体G，中间体G进行消除反应脱除小分子水，即得目标产物2b。

[0026]

[0027] 相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

[0028] 1)本发明首次采用芳基醛和硝基甲烷为原料一步杂环化合成3-硝基异恶唑衍生物，为3-硝基异恶唑类化合物抗菌剂提供了一种新的有效合成途径；

[0029] 2)本发明合成3-硝基异恶唑衍生物的方法采用铜盐作为催化剂，铜盐催化剂相对廉价，有利于降低异恶唑衍生物的合成成本；

[0030] 3)本发明合成3-硝基异恶唑衍生物的方法通过一锅法一步完成，操作简单；

[0031] 4)本发明合成3-硝基异恶唑衍生物的方法反应条件温和，在较低温度下即可完成反应，且反应收率较高。

附图说明

[0032] 【图1】为实施例1中3-硝基异恶唑衍生物的1H NMR图谱；

[0033] 【图2】为实施例1中3-硝基异恶唑衍生物的13C NMR图谱；

[0034] 【图3】为实施例9中3-硝基异恶唑衍生物的1H NMR图谱；

[0035] 【图4】为实施例9中3-硝基异恶唑衍生物的13C NMR图谱；

[0036] 【图5】为实施例11中3-硝基异恶唑衍生物的1H NMR图谱；

[0037] 【图6】为实施例11中3-硝基异恶唑衍生物的13C NMR图谱。

具体实施方式

[0038] 以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

[0039] 除另有说明外，所有反应均在Schlenk试管中进行。

[0040] 所有反应原料溶剂从商业来源获得，并且不经进一步纯化而使用。

[0041] 产品分离采用硅胶色谱柱，硅胶(粒度300目-400目)。

[0042] 1H NMR(400MHz)、13C NMR(100MHz)和19F NMR(376MHz)检测采用Bruker ADVANCE III光谱仪，以CDCl3为溶剂，以TMS为内标，化学位移以百万分率(ppm)计，以四甲基硅烷的0.0ppm为参考位移。使用以下缩写(或其组合)来解释多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。偶合常数J的单位为赫兹(Hz)。化学位移以ppm表示，参考氘代氯仿在77.0ppm三重态的中心线或参考氘代DMSO在39.52ppm七重态的中心线。

[0043] GC-MS采用GC-MS QP2010设备检测，HRMS采用电子电离(EI)方法测量，质量分析仪类型为TOF，EI采用Esquire 3000plus仪器检测。

[0044] 条件优化实验：

[0045] 为了寻找最佳的反应，首先采用Cu(OAc)2作为催化剂的对氯苯甲醛与硝基甲烷在40℃下在甲醇中，在空气气氛下反应24h。在没有添加剂的情况下(表1，条目1)或当使用k2CO3时(表1，条目2)，观察到痕量的目标产物异恶唑2a。当采用碘化钾作为添加剂时，目标产物异恶唑2a收率得到提高，当采用NH4I作为添加剂时，目标产物异恶唑2a收率达到24％(表1，条目3-4)，说明碘化铵的引入对反应有明显的促进作用。对于反应溶剂的优化，通过尝试大量溶剂，发现在小分子醇类溶剂中反应，目标产物异恶唑2a具有一定收率，发现最佳溶剂为甲醇(表1，条目4)，相比比呋喃(表1，条目6)等具有明显高的收率。反应温度对目标产物异恶唑2a的收率也具有一定影响。当温度升高至60℃时(表1，条目7)以35％的收率得到相应的目标产物异恶唑2a。而进一步将温度升高至80℃，目标产物异恶唑2a没有增加(表
1，条目8)，说明在40～80℃温度范围内，反应都能顺利进行，但是60℃是一个更佳反应条件。此外，通过将化学反应的时间延长至28小时(表1，条目9-10)，可将产率提高至55％。催化剂也进行了优化筛选，当醋酸锌或氯化铜代替催化剂醋酸铜(表1，条目11-12)时没有检测到产物，证明了醋酸铜在该反应中起到无法替换的作用。

[0046]

[0047] 底物筛选实验：

[0048] 通过优化的反应条件，将芳基醛的范围扩大到各种3-硝基异恶唑衍生物的合成。如下表2中所示，各种各样的芳基醛衍生物如对位上的Cl(2a)和Br(2b)适用于本发明方案，并且以良好的收率获得相应的产物。具有电子中性基团如H(2c)或Me(2d)，富电子基团如OMe(2e)和贫电子基团如CN(2g)，NO2(2h)或CF3(2i)的底物科获得的产量高达67％。然而，苯环对位取代NMe2(2f)，CHO(2j)或COOH(2k)时，只获得了亨利反应产物，并没有得到3-硝基异恶唑衍生物。芳环3-位上取代的供电子基团或吸电子基团(2l～2o)略微降低的反应性。
同时，对于大部分苯环邻位取代的醛(2p～2s)，反应效果良好。一个值得注意的例外是水杨醛(2t)，它不能产生所需的目标产物3-硝基异恶唑衍生物。不幸的是，当使用2,4,6-三甲基苯甲醛作为底物(2u)时未观察到所需的异恶唑衍生物产物。

[0049]

[0050] 此外，进一步检查了非苯环的醛的范围，如表3所示。然而，4-吡啶甲醛(3a)未能产生的良好结果。然而，在当前条件下，甲酰胺和烷基醛(3b，3c)的反应很慢，这可能是由于电子共轭效应影响。

[0051]

[0052] 在优选出最佳的反应条件和反应后，以下具体实施例进一步例举各种底物在较佳的反应条件下的反应结果，以下实施例均按以下操作进行，为了使醛类化合物获得更高的转化率，以下实施例提高了硝基甲烷的用量。

[0053] 在25mLSchlenk管中，将Cu(OAc)2·H2O(0.25mmol，50.0mol％)，NH4I(0.5mmol，1.0当量)和芳基醛(0.5mmol，1.0当量)溶于CH3OH(2mL)。然后通过注射器加入CH3NO2(10mmol，20当量)。在空气中，将混合物在60℃下搅拌28小时。反应完成后，将所得溶液冷却至室温；
将溶液用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(5mL)洗涤，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，并用无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到所需产物。

[0054] 实施例1

[0055] 芳基醛：4-氯苯甲醛；

[0056] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0057] 白色固体产物，产率55％。

[0058] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H)；

[0059] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.03(s),135.94(s),130.32(s),129.26(s),122.92(s),115.98(s)；

[0060] HRMS(EI):calculated for C9H5N2O3Cl:223.9983；found:223.9982。

[0061] 实施例2

[0062] 芳基醛：4-溴苯甲醛；

[0063] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0064] 黄色固体产物；产率71％。

[0065] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H)；

[0066] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.07(s),132.14(s),130.52(s),124.04(s),123.37(s),115.97(s)；

[0067] HRMS(EI):calculated for C9H5N2O3Br:267.9484；found:267.9488。

[0068] 实施例3

[0069] 芳基醛：苯甲醛；

[0070] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0071] 淡黄色油状物，产率67％。

[0072] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,3H),7.40(d,J＝2.0Hz,2H)；

[0073] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.82(s),129.61(s),128.93(d,J＝7.6Hz),124.46(s),116.91(s)；

[0074] HRMS(EI):calculated for C9H6N2O3:190.0378；found:1900377。

[0075] 实施例4

[0076] 芳基醛：4-甲基苯甲醛；

[0077] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0078] 黄色油状物，产率56％。

[0079] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.31–7.22(m,4H),2.40(s,3H)；

[0080] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.67(s),139.71(s),129.60(s),128.66(s),121.36(s),116.79(s),21.21(s)；

[0081] HRMS(EI):calculated for C10H8N2O3:204.0535；found:204.0531。

[0082] 实施例5

[0083] 芳基醛：4-氰基苯甲醛；

[0084] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0085] 黄色固体产物，产率42％。

[0086] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H)；

[0087] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.56(s),132.65(s),129.83(s),129.29(s),117.86(s),113.67(s)；

[0088] HRMS(EI):calculated for C10H5N3O3:215.0331；found:215.0337。

[0089] 实施例6

[0090] 芳基醛：4-硝基基苯甲醛；

[0091] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0092] 白色固体，产率37％。

[0093] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(d,J＝7.4Hz,2H)；

[0094] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.84(s),148.36(s),131.13(s),130.18(s),124.04(s),115.24(s)；

[0095] HRMS(EI):calculated for C9H5N3O5:235.0229；found:235.0233。

[0096] 实施例7

[0097] 芳基醛：4-三氟甲基苯甲醛；

[0098] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0099] 淡黄色液体，产率56％。

[0100] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝7.8Hz,2H)；

[0101] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.60(s),132.09(s),131.76(s),131.43(s),131.11(s),130.40(s),129.51(s),128.30(s),127.70(s),125.90(s),125.87(s),125.83(s),125.79(s),125.00(s),122.29(s),119.58(s),115.82(s)；

[0102] HRMS(EI):calculated for C10H5N2O3F3:258.0252；found:258.0253。

[0103] 实施例8

[0104] 芳基醛：3-氯苯甲醛；

[0105] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0106] 白色油状物，产率37％。

[0107] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.41(q,J＝8.8Hz,3H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H)；

[0108] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.44(s),134.61(s),130.10(s),129.61(s),128.91(s),127.17(s),126.12(s),115.59(s),77.32(s),77.00(s),76.68(s)；

[0109] HRMS(EI):calculated for C9H5N2O3Cl:223.9989；found:223.0991。

[0110] 实施例9

[0111] 芳基醛：3-甲基苯甲醛；

[0112] 异恶唑衍生物：

[0113] 淡黄色油状物，产率39％。

[0114] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),2.39(s,3H)；

[0115] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.76(s),138.80(s),130.33(s),129.41(s),128.82(s),125.87(s),124.28(s),116.92(s),21.27(s)；

[0116] HRMS(EI):calculated for C10H8N2O3:204.0535；found:204.0532。

[0117] 实施例10

[0118] 芳基醛：3-硝基苯甲醛；

[0119] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0120] 白色油状物，产率36％。

[0121] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.33(d,J＝12.8Hz,2H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H)；

[0122] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.02(s),148.24(s),135.18(s),130.07(s),126.34(s),124.40(s),124.20(s),115.09(s)；

[0123] HRMS(EI):calculated for C9H5N3O5:235.0229；found:235.0233。

[0124] 实施例11

[0125] 芳基醛：2-氟苯甲醛；

[0126] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0127] 黄色油状物，产率76％。

[0128] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.47(dd,J＝13.4,7.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H)；

[0129] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.95(s),160.72(s),160.69(s),158.48(s),131.74(s),131.66(s),130.41(s),130.39(s),124.67(s),124.64(s),116.12(s),115.91(s),112.86(s),112.71(s),110.65(s)；

[0130] HRMS(EI):calculated for C9H5N2O3F:208.0284；found:208.0283。

[0131] 实施例12

[0132] 芳基醛：2-氯苯甲醛；

[0133] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0134] 淡黄色油状物，产率57％。

[0135] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,5.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,2H)；

[0136] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.01(s),134.01(s),131.26(s),131.06(s),129.86(s),127.14(s),124.03(s),114.10(s)；

[0137] HRMS(EI):calculated for C9H5N2O3Cl:223.9989；found:223.9988。

[0138] 实施例13

[0139] 芳基醛：2-溴苯甲醛；

[0140] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0141] 黄色油状物，产率56％。

[0142] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dt,J＝15.5,7.5Hz,2H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H)；

[0143] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.98(s),133.10(s),131.45(s),131.20(s),127.69(s),126.21(s),124.23(s),115.90(s)；

[0144] HRMS(EI):calculated for C9H5N2O3Br:267.9484；found:267.9480。

[0145] 实施例14

[0146] 芳基醛：2-硝基苯甲醛；

[0147] 3-硝基异恶唑衍生物：

[0148] 淡黄色油状物，产率54％。

[0149] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dt,J＝15.5,7.5Hz,2H)；

[0150] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.01(s),134.10(s),132.74(s),131.10(s),125.96(s),125.68(s),120.55(s),114.36(s)；

[0151] HRMS(EI):calculated for C9H5N3O5:235.0229；found:235.0230。