一种舒巴坦钠的纯化方法

摘要

本发明提供了一种舒巴坦钠的纯化方法，包括以下步骤：（a）将舒巴坦钠待纯化品加入到水和有机溶剂的混合液中，搅拌溶清得到溶解液，所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4‑二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物；（b）向步骤（a）所得溶解液中加入碱性pH调节剂，调节pH=6.5‑7.5，然后加入活性炭，脱色后过滤；（c）在步骤（b）所得滤液中加入酸性pH调节剂，调节pH=5.0‑6.0；（d）结晶。本发明操作简便，易于控制，成本低。通过特殊的溶媒和脱色工艺，不仅增强了活性炭的脱色效果，在脱色同时滤除部分杂质，且为后续结晶工艺提供了有利条件，大大优化了结晶过程。

权利要求

1.一种舒巴坦钠的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

（a）将舒巴坦钠待纯化品加入到水和有机溶剂的混合液中，搅拌溶清得到溶解液，所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物；

所述水和有机溶剂的混合液为水∶有机溶剂=1-3 ml∶1ml，所述舒巴坦钠待纯化品∶水=1g∶

1-5ml；

（b）向步骤（a）所得溶解液中加入碱性pH调节剂，调节pH=6.5-7.5，然后加入活性炭，脱色后过滤；所述活性炭用量为舒巴坦钠待纯化品重量的1%-5%，脱色时间为0.5-1h；

（c）在步骤（b）所得滤液中加入酸性pH调节剂，调节pH=5.0-6.0；

（d）向步骤（c）溶液中流加有机溶剂，所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物，之后降温至5-15℃，搅拌养晶0.5-1h，过滤，洗涤，干燥即得舒巴坦钠粉体。

2.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法，其特征在于，步骤（a）中，溶解温度为

20-50℃。

3.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法，其特征在于，步骤（b）中，所述碱性pH调节剂为碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、氨水、三乙胺、氢氧化钠溶液中的一种。

4.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法，其特征在于，步骤（b）中，脱色过滤后，用水洗涤滤饼，合并滤液，所述洗涤水用量为舒巴坦钠待纯化品重量的1%-5%。

5.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法，其特征在于，步骤（c）中，所述酸性pH调节剂为盐酸。

6.根据权利要求1所述的舒巴坦钠的纯化方法，其特征在于，步骤（d）中，所述有机溶剂用量∶舒巴坦钠待纯化品=6-10 ml∶1g，流加有机溶剂时温度控制为30-50℃。

说明书

一种舒巴坦钠的纯化方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种舒巴坦钠的纯化方法。

背景技术

[0002] 舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，通常与青霉素类或头孢菌素类药物联用，使其避免被β-内酰胺酶破坏，加强了抗菌活力，也扩大了抗菌谱。对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强，适用于呼吸系统等感染。舒巴坦钠为白色或类白色结晶性粉末，微有特臭。在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。其化学名为：(2S,5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物，结构式如下：

[0003]

[0004] 目前，关于舒巴坦钠制备方法及无菌结晶工艺介绍不多，专利与文献中介绍的方法主要如下：

[0005] 专利《一种高纯度的舒巴坦钠化合物》(CN101696211B)提供了一种高纯度的舒巴坦钠化合物的精制方法，需用离子交换树脂法纯化，再进行洗脱和分离，工艺复杂，操作繁琐，成本高，不适宜工业化生产。

[0006] 专利《一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠化合物及其制备方法》(CN104876946A)提供了一种舒巴坦钠化合物及其制备方法，该方法结晶时需控温-10℃至0℃，且结晶过程程序繁琐，不易控制，在结晶罐静置养晶长达15-20h，占用工时较长，能耗大，增加生产成本，不适于大规模推广应用，且由于使用大量的高沸点乙酸乙酯，不利于产品的干燥，产品色级偏高。

发明内容

[0007] 本发明的目的就是提供一种舒巴坦钠的纯化方法，以解决现有方法成本高、操作复杂、不适宜大规模应用的问题。

[0008] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种舒巴坦钠的纯化方法，包括以下步骤：

[0009] (a)将舒巴坦钠待纯化品加入到水和有机溶剂的混合液中，搅拌溶清得到溶解液，所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物；

[0010] (b)向步骤(a)所得溶解液中加入碱性pH调节剂，调节pH＝6.5-7.5，然后加入活性炭，脱色后过滤；

[0011] (c)在步骤(b)所得滤液中加入酸性pH调节剂，调节pH＝5.0-6.0；

[0012] (d)向步骤(c)溶液中流加有机溶剂，所述有机溶剂为甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种或多种的混合物，之后降温至5-15℃，搅拌养晶0.5-1h，过滤，洗涤，干燥即得舒巴坦钠粉体。

[0013] 步骤(a)中，所述水和有机溶剂的混合液为水∶有机溶剂＝1-3ml∶1ml，所述舒巴坦钠待纯化品∶水＝1g∶1-5ml。

[0014] 步骤(a)中，溶解温度为20-50℃。

[0015] 步骤(b)中，所述碱性pH调节剂为碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、氨水、三乙胺、氢氧化钠溶液中的一种。

[0016] 步骤(b)中，所述活性炭用量为舒巴坦钠待纯化品重量的1％-5％，脱色时间为0.5-1h。

[0017] 步骤(b)中，脱色过滤后，用水洗涤滤饼，合并滤液，所述洗涤水用量为舒巴坦钠待纯化品重量的1％-5％。

[0018] 步骤(c)中，所述酸性pH调节剂为盐酸。

[0019] 步骤(d)中，所述有机溶剂用量∶舒巴坦钠待纯化品＝6-10ml∶1g，流加有机溶剂时温度控制为30-50℃。

[0020] 本发明操作简便，易于控制，成本低，纯化过程节能环保，所用有机溶剂可回收利用。通过特殊的溶媒和脱色工艺，不仅增强了活性炭的脱色效果，在脱色同时滤除部分杂质，且为后续结晶工艺提供了有利条件，大大优化了结晶过程，有效降低产品在结晶过程降解杂质的产生。结晶产品检验结果显示总杂质明显降低，制得的产品在色级、杂质等质量指标方面显著优于行业现有技术水平。

具体实施方式

[0021] 实施例1

[0022] 向反应罐中加入注射用水50ml、甲基异丁基酮50ml，控制体系温度在30℃，搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g，搅拌至溶清后，用碳酸氢钠溶液调节料液pH值为6.5，加入活性炭1.0g，搅拌0.5h过滤，经无菌过滤进入结晶罐，用0.5ml注射用水洗涤，合并至结晶罐中。

[0023] 控制温度在30℃，用盐酸调节料液pH值为5.5，流加甲基异丁基酮500ml。加完将结晶液降温至5℃，搅拌1h后，过滤，甲基异丁基酮洗涤滤饼；真空干燥至水分0.18％，出料得舒巴坦钠无菌粉45.2g。测定产品各项指标，并列入表1中。

[0024] 实施例2

[0025] 向反应罐中加入注射用水100ml、1,4-二氧六环50ml，控制体系温度在30℃，搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g，搅拌至溶清后；用三乙胺调节料液pH值为7.5，加入活性炭2.5g，搅拌0.5h过滤，经无菌过滤进入结晶罐，用2.5ml注射用水洗涤，合并至结晶罐中。

[0026] 控制温度在40℃，用盐酸调节料液pH值为6.0，加入1,4-二氧六环200ml和异丙醇200ml的混合液。加完将结晶液降温至15℃，搅拌1h后，过滤，异丙醇洗涤滤饼；真空干燥至水分0.22％，出料得舒巴坦钠无菌粉45.3g。测定产品各项指标，并列入表1中。

[0027] 实施例3

[0028] 向反应罐中加入注射用水200ml、丙酮120ml，控制体系温度在45℃，搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g，搅拌至溶清后；用氨水调节料液pH值为6.7，加入活性炭1.5g，搅拌1h过滤，经无菌过滤进入结晶罐，用1.5ml注射用水洗涤，合并至结晶罐中。

[0029] 控制温度在50℃，用盐酸调节料液pH值为5.0，加入丙酮300ml。加完将结晶液降温至10℃，搅拌1h后，过滤，丙酮洗涤滤饼；真空干燥至水分0.31％，出料得舒巴坦钠无菌粉45.0g。测定产品各项指标，并列入表1中。

[0030] 对比例1

[0031] 取舒巴坦钠待纯化品50g，常温下加入纯化水650ml和甲醇100ml的混合液，搅拌至溶清后；加入活性炭1.0g，搅拌0.5h过滤，经无菌过滤后滤液进入结晶罐。

[0032] 常温环境，10rmp搅拌，加入乙醇50ml和乙酸乙酯100ml的混合液，15min匀速加完，调整至15rmp搅拌10min降温至0℃，静置15min，调整至10rmp搅拌30min降温至-10℃，静置15h，过滤，150ml乙酸乙酯洗涤滤饼；真空干燥至水分0.18％。出料得舒巴坦钠无菌粉
44.2g。测定产品各项指标，并列入表1中。

[0033] 对比例2

[0034] 向反应罐中加入注射用水100ml、1,4-二氧六环50ml，控制体系温度在30℃，搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g，搅拌至溶清后；加入活性炭2.5g，搅拌0.5h过滤，经无菌过滤进入结晶罐，用2.5ml注射用水洗涤，合并至结晶罐中。

[0035] 控制温度在40℃，加入1,4-二氧六环200ml和异丙醇200ml的混合液。加完将结晶液降温至15℃，搅拌1h后，过滤，异丙醇洗涤滤饼；真空干燥至水分0.31％，出料得舒巴坦钠无菌粉45.7g。测定产品各项指标，并列入表1中。

[0036] 对比例3

[0037] 向反应罐中加入注射用水250ml、甲醇150ml，控制体系温度在30℃，搅拌条件下加入舒巴坦钠待纯化品50g，搅拌至溶清后；用碳酸氢钠调节料液pH值为7.0，加入活性炭1.0g，搅拌0.5h过滤，经无菌过滤进入结晶罐，用2ml注射用水洗涤，合并至结晶罐中。

[0038] 控制温度在30℃，用盐酸调节料液pH值为5.5，加入四氢呋喃500ml。加完将结晶液降温至5℃，搅拌1h后，过滤，四氢呋喃洗涤滤饼；真空干燥至水分0.20％。出料得舒巴坦钠无菌粉44.8g。测定产品各项指标，并列入表1中。

[0039] 表1：

[0040]

[0041] 由表1可以看出，在权利要求范围内，产品色级、含量及杂质保持较优水平，工艺再现性好，且成本低。制备出的舒巴坦钠具有质量稳定性好、色级指标低、含量高的优点。为生产过程中因溶液颜色、澄清度、含量、杂质、无菌、可见异物等不合格品需返工制备的问题提供了良好的解决途径。