制备氨基硫醇酯化合物及其盐的方法

摘要

制备氨基硫醇酯化合物及其盐的方法。本发明涉及制备式(I)化合物的方法，包括以下步骤：a)式(II)化合物与无机酸或有机酸的反应；b)步骤a)中获得的化合物与碱的反应；c)步骤b)中获得的化合物与CO2的反应；d)步骤c)中获得的化合物与氯甲酸烃基酯(即可能与步骤c)中获得的化合物可能形成酰卤的试剂，或者与步骤c)中获得的化合物可能形成混合酸酐的试剂)的反应；e)步骤d)中获得的化合物与SMe‑阴离子前体化合物的反应。

权利要求

1.制备式(I)化合物的方法

其中X1和X2相同或不同，选自C1-C7烷基，苯基，苄基，或X1和X2与携带它们的氮原子一起形成杂环，其中该方法包括以下步骤：a)式(II)化合物与无机酸或有机酸的反应b)步骤a)中获得的化合物与碱的反应；

c)步骤b)中获得的化合物与CO2的反应；

d)步骤c)中获得的化合物与氯甲酸烃基酯、与步骤c)中获得的化合物能够形成酰卤的试剂、或者与步骤c)中获得的化合物能够形成混合酸酐的试剂的反应；

e)步骤d)中获得的化合物与SMe-阴离子前体化合物的反应。

2.根据权利要求1的方法，其中所述式(II)化合物通过3-氯-3-甲基丁-1-炔与X1X2NH在水性介质中反应的步骤a1)获得。

3.根据权利要求2的方法，其中步骤a1)中获得的化合物通过一次或多次过滤纯化。

4.根据权利要求2或3的方法，其中3-氯-3-甲基丁-1-炔是通过在铜催化剂存在下2-甲基丁-3-炔-2-醇与盐酸的反应的步骤a0)获得。

5.根据权利要求1或2的方法，其中所述酸是无机酸，选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸。

6.根据权利要求1或2的方法，其中步骤b)的碱具有大于25的pKa。

7.根据权利要求6的方法，其中步骤b)中使用的碱选自基于锂或镁的碱。

8.根据权利要求1或2的方法，其中步骤d)用以下试剂实施：-具有1-6碳烷基的氯甲酸烃基酯，其可包含至少一个双键；或-与步骤c)中获得的化合物能够形成混合酸酐的试剂，选自酰氯；或-与步骤c)中获得的化合物能够形成酰卤的试剂，选自SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5、PBr3或PPh3Br2。

9.根据权利要求8的方法，其中所述氯甲酸烃基酯是氯甲酸甲基酯、氯甲酸乙基酯、氯甲酸异戊二烯基酯、或氯甲酸异丁基酯。

10.根据权利要求1或2的方法，其中所述SMe-阴离子前体化合物选自式XSMe的盐，其中X代表碱金属，甲硫醇或(SMe)2。

11.制备如权利要求1中所述的式(I)化合物的盐的方法，包括以下步骤：i)根据权利要求1或2的方法制备式(I)化合物；

ii)步骤i)中获得的化合物与对应于所需盐的酸的反应。

12.根据权利要求1或2的方法，其中X1或X2，其是相同的，代表甲基。

13.根据权利要求11的方法，其中所述盐是富马酸盐，其中所述式(I)化合物具有的X1和X2相同，代表甲基，并且其中步骤ii)中使用的酸是富马酸。

14.根据权利要求1的方法，其中X1和X2与携带它们的氮原子一起形成杂环哌啶或吗啉。

15.根据权利要求3的方法，其中步骤a1)中获得的化合物通过一次或连续的2至10次过滤纯化。

16.根据权利要求7的方法，其中步骤b)的碱选自丁基锂或己基锂。

说明书

制备氨基硫醇酯化合物及其盐的方法

[0001] 本发明涉及制备氨基硫醇酯化合物和该化合物的盐的方法。

[0002] 特别地，在US2003/0181443中描述了制备这种产物的方法。

[0003] 然而，该方法的第一步涉及3-氯-3-甲基丁-1-炔，其供应可能是不确定的。此外，商业产品的纯度是可变的并且可能对反应链的其余部分产生影响，特别是在产率方面。而且，该第一步的纯化步骤似乎难以大规模转换，而该第一步的产物趋于使纯化步骤更加困难。

[0004] 该方法的第二步使用氧硫化碳(COS)，这是一种有毒产品并且其供应根据国家是不确定的。

[0005] 因此，有必要提供一种解决现有技术缺点的方法。

[0006] 本发明的一个目的是提供一种制备氨基硫醇酯化合物及其盐的方法，同时限制有毒产品的实施，特别是不使用COS。

[0007] 本发明的另一个目的是提供一种使用不存在供应问题的试剂的方法，特别是不使用商业3-氯-3-甲基丁-1-炔的方法。

[0008] 本发明的另一个目的是提供一种方法，在该方法的各个步骤中，特别是在纯化过程中，产物和试剂不可能升华。

[0009] 通过阅读下面的描述，其他目的将变得显而易见。

[0010] 本发明实现了这些目的，本发明提出了制备式(I)化合物的方法。

[0011]

[0012] 其中X1和X2相同或不同，选自C1-C7烷基，苯基，苄基，或X1和X2与携带它们的氮原子一起形成杂环，特别是哌啶或吗啉，其中该方法包括以下步骤：

[0013] a)式(II)化合物与无机酸或有机酸的反应

[0014]

[0015] b)步骤a)中获得的化合物与碱的反应；

[0016] c)步骤b)中获得的化合物与CO2的反应；

[0017] d)步骤c)中获得的化合物与氯甲酸烃基酯、与步骤c)中获得的化合物能够形成酰卤的试剂、或者与步骤c)中获得的化合物能够形成混合酸酐的试剂的反应；

[0018] e)步骤d)中获得的化合物与SMe-阴离子前体化合物的反应。

[0019] 该方法的步骤可以不经纯化和不分离中间产物而进行。如下所述，可以实施中间纯化，特别是为了提高下一步骤的产率。

[0020] 在本发明的上下文中，C1-C7烷基应理解为是指直链或支链烃基脂族基团，除非另有说明，否则包含1-7个碳原子。优选靶向包含1至3个碳原子的烷基。“支链”是指一个或多个烷基，例如甲基，乙基或丙基与直链烷基链连接。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，2,2-二甲基丁基，正戊基，正己基，正庚基，尤其是甲基。

[0021] 特别地，式(I)化合物是相同或不同的X1和X2选自甲基，苯基和苄基的化合物，其中至少X1或X2是甲基，或X1和X2与携带它们的氮原子一起形成哌啶或吗啉环。

[0022] 优选地，式(1)化合物选自：

[0023] -S-甲基4-甲基-4-(哌啶-1-基)戊-2-炔硫代酸酯；

[0024] -S-甲基4-[苄基(甲基)氨基]-4-甲基戊-2-炔硫代酸酯；

[0025] -4-甲基-4-[甲基(苯基)氨基]戊-2-炔硫代酸酯；

[0026] -S-甲基4-甲基-4-(吗啉-4-基)戊-2-炔硫代酸酯；

[0027] -S-甲基4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-炔硫代酸酯；

[0028] -S-甲基4-(二庚氨基)-4-甲基-戊-2-炔硫代酸酯；和/或

[0029] -S-甲基4-[庚基(甲基)氨基]-4-甲基-戊-2-炔硫代酸酯。

[0030] 优选地，式(I)化合物是S-甲基4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-炔硫代酸酯。

[0031] 根据本发明的式(II)化合物，任选地成盐形式，可以通过本领域技术人员已知的任何方法获得。在一个具体实施方案中，式(II)化合物可以通过3-氯-3-甲基丁-1-炔与式X1X2NH化合物的反应获得。这些反应尤其描述于Hennion等，JACS，1960,4908-4912中，其通过引用并入本文。优选地，在该实施方案中，式(II)化合物通过3-氯-3-甲基丁-1-炔与X1X2NH在水性介质中反应的步骤a1)获得。优选地，该步骤a1)相对于3-氯-3-甲基丁-1-炔的摩尔数用1至3当量的X1X2NH进行。优选地，步骤a1)在0至50℃，优选10至40℃，优选室温，即20至25℃的温度下进行。步骤a1)中获得的化合物可以在步骤a)中实施之前进行纯化。特别地，纯化可以由一次或多次过滤组成，例如1次过滤或2至10次的连续过滤，优选2至5次连续的过滤，例如4次过滤。在该实施方案中，3-氯-3-甲基丁-1-炔可以是市售的或可以通过步骤a0)通过在铜催化剂存在下2-甲基丁-3-炔-2-醇与无机酸，优选盐酸的反应获得。优选地，在步骤a0)中，相对于2-甲基丁-3-炔2-醇的摩尔数，所述酸的用量为3至10，优选5当量。
优选地，步骤a0)在氯化钙存在下进行(例如CaCl2，铜氯化物(例如CuCl2或CuCl，优选CuCl2和Cu。优选在步骤a0中)相对于2-甲基丁-3-炔-2-醇的摩尔数氯化钙的使用比例为0.1比1，优选0.2至0.7当量。优选地，在步骤a0)中，相对于2-甲基丁-3-炔-2-醇的摩尔数氯化铜的使用比例为0.1至1，优选0.2至0.7当量。优选地，在步骤a0)中，Cu以催化量使用，特别是相对于2-甲基丁-3-炔-2-醇的摩尔数，其使用比例为0.005-0.1，优选0.007-0.05当量。优选地，步骤a0)在-78℃至10℃之间的温度下进行，优选在-50℃至0℃之间。

[0032] 在本发明的另一个实施方案中，式(II)化合物可以通过在催化剂，尤其是在有铜1 2
存在下2-甲基-3-丁炔-2-醇的乙酸酯或磷酸酯与式NHXX的化合物之间的反应获得。这种反应特别描述于J.Org.Chem.1994,59,2282-2284。在该实施方案中，起始化合物是式H-C＝C(Me)2-OR的化合物，其中R表示OP(O)(OEt)2或OAc。优选地，所述反应在铜氯化物，特别是CuCl存在下进行。

[0033] 在另一个实施方案中，式(II)化合物可以通过1,1-二甲基丙炔胺(市售)的二甲基化，特别是通过甲酸在水性多聚甲醛存在下进行二甲基化，如J.Org.Chem,1957,22,840-843。

[0034] 步骤a)优选在溶剂存在下进行，其中所述溶剂选自溶解所述无机酸或有机酸但不溶解步骤a)中形成的产物的溶剂。例如，所述溶剂可选自醇，特别是甲醇，异丙醇，二 烷和醚(ether)。优选地，溶剂是二 烷。

[0035] 优选地，在步骤a)中，将所述无机酸或有机酸引入溶剂中的溶液中，其中所述溶液优选包含1至3摩尔当量的酸。

[0036] 优选地，在步骤a)中，所述无机酸选自盐酸，磷酸，硝酸，硫酸，优选盐酸。

[0037] 优选地，在步骤a)中，所述有机酸选自羧酸，磺酸。

[0038] 优选地，在步骤a)中，所述酸是无机酸，并且优选是盐酸。

[0039] 优选地，步骤a)在0至50℃，优选0至20℃的温度下进行。

[0040] 步骤a)中得到的盐可以纯化，特别是通过过滤然后重结晶，特别是在Hennion等人，J.Am.Chem.Soc.1957,79,2142-2145中定义的条件下。优选地，所述盐通过重结晶纯化，优选从酯和醇的混合物，特别是在乙酸乙酯和乙醇的混合物中重结晶纯化。

[0041] 有利地，步骤a)使得可以获得盐形式的产物，其不升华，因此可以克服现有技术的缺点。

[0042] 步骤b)中使用的碱可以选自本领域技术人员已知的碱，以使真正的炔烃(truealkyne)去质子化。优选地，所述碱选自pKa大于25的碱。优选地，步骤b)中使用的碱选自锂或镁碱，优选所述碱选自丁基锂或己基锂。优选地，所述碱是丁基锂并且，更特别是正丁基锂。

[0043] 优选地，相对于步骤a)中获得的盐的摩尔数，碱的用量为1.5-4，优选1.5-2.5当量。优选地，当直接使用根据本发明的式(II)化合物时，碱的用量为1.5当量，而当根据本发明的式(II)化合物以盐的形式使用时，使用的碱量是2.5当量。

[0044] 碱的加入是放热反应。因此，优选在低于0℃的温度下加入碱，优选在-78至0℃的温度下，优选在-78至-50℃的温度下加入，而加入后，温度可不再控制并且优选让反应介质升至0℃。

[0045] 步骤b)可以在溶剂存在下进行，所述溶剂尤其选自醚，特别是选自四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二乙醚，二 烷，二异丙醚和甲基叔丁基醚。优选地，所述溶剂是四氢呋喃(THF)。

[0046] 优选地，向步骤c)中添加CO2可以通过将CO2鼓泡到反应介质中或通过向反应介质中加入干冰原位产生CO2气体来完成。CO2优选大量过量使用，特别是在干冰用于原位生产CO2气体的情况下，其中干冰的加入量是步骤b)中所获得的胺化合物重量的1-50倍。

[0047] 在步骤c)中添加CO2(通过鼓泡或干冰)伴随着温度的升高。因此，并且优选地，CO2在低于0℃的温度下加入，优选在-78至0℃的温度下，优选在-78至-50℃的温度下加入，而在加入后，温度可以不再控制并且优选让反应介质升至0℃。

[0048] 有利地，步骤c)中获得的产物可以通过本领域技术人员已知的任何方法纯化。特别地，纯化步骤可以包括添加甲醇以捕获碱，添加无机酸，尤其是HCl，以盐形式分离产物或添加水或甲醇以捕获碱，然后添加溶剂让如此形成的产物沉淀，其中所述溶剂尤其选自乙腈或甲醇，优选乙腈，并过滤如此获得的反应介质。在该纯化步骤中，步骤c)的产物在过滤的保留物(retenta)中。另一种纯化方法是在加入甲醇淬灭碱后形成盐酸盐。这些方法是本领域技术人员公知的。

[0049] 步骤d)的目的是活化步骤c)中获得的化合物的酸官能团。

[0050] 优选地，步骤d)中实施的所述氯甲酸烃基酯具有1至6个碳原子的烷基，其可包含至少一个双键。优选地，它是氯甲酸甲基、乙基、异戊二烯基、叔丁基或异丁基酯，优选氯甲酸异丁酯。

[0051] 本领域技术人员能够确定与步骤c)中获得的化合物能够形成混合酸酐或酰卤的试剂。

[0052] 优选地，与步骤c)中获得的化合物能够形成混合酸酐的试剂选自酰氯，例如新戊酰氯。

[0053] 优选地，与步骤c)中获得的化合物能够形成酰卤的试剂选自可以与步骤c)中获得的化合物形成酰氯或酰溴的试剂，其中，例如，选择它们来自SOCl2，COCl2，PCl3，PCl5，PBr3或PPh3Br2。

[0054] 可能与步骤a)中获得的化合物形成混合酸酐或酰卤并且在步骤d)中实施的试剂氯甲酸烃基酯的量相对于步骤c)中获得的化合物的摩尔数可以是1至3当量，优选1至2当量。

[0055] 优选地，步骤d)用氯甲酸烃基酯进行。

[0056] 优选地，步骤d)在-78℃至50℃之间的温度下进行，优选在-0至25℃之间。

[0057] 如果步骤c)的产物不纯化，则在步骤d)中不添加额外的溶剂。在相反的情况下，步骤d)优选在溶剂存在下进行，所述溶剂尤其选自步骤b)所述的那些，优选THF。

[0058] 优选地，在本发明的上下文中，SMe-阴离子前体化合物是能够够产生SMe-阴离子的化合物，特别是在反应介质中或在碱存在下能够产生SMe-阴离子的化合物。这些化合物尤其选自式XSMe的盐，其中X代表碱金属或碱土金属，例如Na，甲硫醇或(SMe)2。当使用甲硫醇或(SMe)2时，必须向反应介质中加入碱，尤其是pKa大于14的碱，例如，醇钠(例如烷醇钠，例如乙醇钠)，乙基化物、甲基化物、叔丁醇钠等。优选地，在步骤e)中，SMe阴离子前体化合物选自式XSMe的化合物，其中X代表碱金属或碱土金属，优选NaSMe。在步骤e)中，NaSMe可以粉末形式或水溶液形式使用。使用SMe-阴离子前体化合物，特别是相对于步骤d)中获得的化合物的摩尔数，以获得1至3当量，优选1至2当量的SMe-阴离子。

[0059] 优选地，步骤e)在0至50℃的温度，优选在室温下(在20至25℃之间)下进行。

[0060] 优选地，本发明的方法包括以下步骤：

[0061] a0)任选的步骤a0)，2-甲基丁-3-炔-2-醇与无机酸，尤其是盐酸在铜催化剂存在下反应；

[0062] a1)任选地，在进行步骤a0)的情况下，步骤a0)中得到的(适当情况下)3-氯-3-甲基丁-1-炔与X1X2NH在水性介质中反应；

[0063] a)在适当的情况下，或市售的步骤a1)中获得的式(I I)化合物与无机酸，优选HCl反应

[0064]

[0065] b)步骤a)中获得的化合物与碱，优选烷基锂，优选丁基锂，更特别是正丁基锂的反应；

[0066] c)步骤b)中获得的化合物与CO2的反应；

[0067] d)步骤c)中得到的化合物与氯甲酸烃基酯，优选氯甲酸异丁酯的反应；

[0068] e)步骤d)中获得的化合物与SMeNa的反应。

[0069] 上述各种步骤的特定和优选特征，特别是温度，试剂量等，也适用于该优选方法的描述。

[0070] 本发明还涉及式(I)化合物的盐的制备，包括以下步骤：

[0071] i)根据本发明的方法制备式(I)化合物；

[0072] ii)步骤i)中获得的化合物与对应于所需盐的酸的反应。

[0073] 优选地，步骤ii)在醇或醇和醚的混合物存在下进行。所述醇优选选自乙醇，甲醇和异丙醇。优选地，所述醚选自四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，二 烷，二异丙醚，甲基叔丁基醚和乙酸乙酯。优选地，所述溶剂是四氢呋喃(THF)。优选地，所述醚对应于所用的醇。优选地，所述醇是乙醇以及所述醚是乙醚。

[0074] 所得化合物优选过滤，并可通过重结晶纯化，例如在醇，尤其是异丙醇中。

[0075] 优选地，式(1)化合物是DIMATE，其中X1和X2代表甲基的化合物。Dimate或S-甲基4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-基硫代酸酯(CAS号350229-29-7，分子量：185.29g.mol-1，式：C9H15NOS)，是式(IA)化合物：

[0076]

[0077] 优选地，式(I)化合物的盐是dimate富马酸盐，步骤ii)中使用的酸然后是富马酸。

[0078] 优选地，步骤a0)对应于以下反应方案：

[0079]

[0080] 优选地，步骤a1)对应于以下反应方案：

[0081]

[0082] 优选地，步骤a)对应于以下反应方案：

[0083]

[0084] 优选地，步骤b)对应于以下反应方案：

[0085]

[0086] 优选地，步骤c)对应于以下反应方案：

[0087]

[0088] 优选地，步骤d)对应于以下反应方案：

[0089]

[0090] 优选地，步骤e)对应于以下反应方案：

[0091]

[0092] 优选地，步骤ii)对应于以下反应方案：

[0093]

[0094] 现在将通过非限制性实施例描述本发明。

[0095] 实施例1：S-甲基4-(二甲基氨基)-4-甲基戊-2-炔硫代酸酯(Dimate)及其富马酸盐的制备

[0096] 1.步骤a0)

[0097] 将226.4g CaCl2(2.040mol)，219.70g CaCl2(1.634mol)和2.40g Cu(0.0384mol)加入烧瓶中。将混合物置于-20℃。在30分钟内加入1770ml HCl(57.8mol)。将反应混合物在-20℃下搅拌1小时。在-20℃下在45分钟内加入300g 2-甲基-3-丁炔-2-醇(4mol)。在-20℃下2小时30分钟后回到室温(20-25℃)，使混合物静置，然后分离各相，用140ml 37％HCl洗涤有机相6次，然后用水洗涤。然后合并有机相，用K2CO3干燥，然后在40-45℃，350毫巴下用K2CO3蒸馏。获得268g的3-氯-3-甲基丁-1-炔(收率60％)。

[0098] 2.步骤a1)

[0099] 将268g步骤a0)中获得的化合物(2.61mol)加入到具有476ml二甲胺(40％重量的水溶液)(9.41mol)的烧瓶中。在室温下反应16小时后，过滤反应介质，将得到的滤液混合，然后过滤，再重复该步骤2次。获得156.5g胺(产率53.8％)。

[0100] 3.步骤a)

[0101] 将156.5g步骤a1)中得到的胺溶于7体积的二 烷和3体积的6.5M二 烷HCl中。在环境温度下反应结束时，将盐过滤并用二 烷洗涤，然后从EtOH/AcOEt混合物(70/30 8体积)中重结晶。获得146g胺盐(产率37.8％)。

[0102] 4.阶段b)，c)，d)和e)

[0103] 在氮气氛下，将500mg步骤a)中得到的盐(0.003386mol)引入含有5ml四氢呋喃(0.06mol)的烧瓶中。将反应混合物冷却至-78℃。加入3毫升2.5M的n-BuLi的己烷溶液。使反应混合物达到0℃。在0℃下加入1g CO2(0.03mol)(通过鼓泡)。使反应混合物达到室温(20-25℃)。然后将反应混合物冷却至0℃并加入0.486ml氯甲酸异丁酯(0.00372mol)。使反应混合物达到室温(20-25℃)。加入0.285g NaSMe(0.00406mol)。在室温(20-25℃)下20分钟后，加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到黄色油状物(600mg)。得到的产物在硅胶上用9/1至7/3环己烷/AcOEt洗脱液纯化，得到无色油状的dimate(157mg)(产率25.02％)。

[0104] 5.步骤ii)

[0105] 在室温下将11.4g富马酸(0.09821mol)溶解在450ml乙醇(7.7mol)中，超声处理可以实现完全溶解。将该溶液滴加到19.2g dimate(0.1036mol)在250ml乙醚(2.4mol)中的溶液中。30分钟后，过滤所得混合物，用乙醚(50ml)洗涤，真空干燥，得到dimate富马酸盐，为白色固体(19.1g，64.5％收率)。

[0106] 步骤e)结束时得到的化合物(DIMATE)

[0107] 1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.42(s,6H,(CH3)2),2.31(s,6H,N(CH3)2),2.39ppm(s,3H,CH3S).

[0108] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(s,6H,(CH3)2),2.20(s,6H,N(CH3h),2.39ppm(s,3H,CH3S).

[0109] 13C NMR(75MHz,CDCl3):0＝12.1(CH3S)-27.5((CH3)2),40.0(N(CH3)2),54.7(C),81.5(C),94.7(C),175.8(COS)ppm

[0110] 步骤ii)结束时得到的化合物(DIMATE富马酸盐)：

[0111] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(s,6H,(CH3)2),2.21(s,6H,N(CH3)2),2.39(s,3H,CH3S),6.63(s,2H,＝CH),13.12ppm(s,2H,CO2H).

[0112] 1H NMR(300MHz,D2O):δ＝1.79(s,6H,(CH3)2),2.46(s,3H,CH3S),2.98(s,6H,N(CH3)2),6.68ppm(s,2H,＝CH).

[0113] 13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ＝12.3(CH3S),27.2((CH3)2),39.8(N(CH3)2),54.7(C),81.2(C),95.4(C),134.1(＝CH),166.1(CO2H),175.8(COS)ppm

[0114] 实施例2：制备S-甲基-4-[庚基(甲基)氨基]-4-甲基-戊-2-炔硫代酸酯[0115] 使用以下胺(式II化合物)重复步骤a0)至e)中详述的步骤：N-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-N-甲基-庚-1-胺。在室温(20-25℃)向溶解在THF(50mL)中的N-甲基庚-1-胺(3.84g，29.7mmol)中依次加入二异丙胺(4.3mL，24.7mmol)，Cu(0.150g，2.4mmol)，CuCl(0.150g，
1.5mmol)，然后3-氯-3-甲基丁-1-炔(2.54g，24.8mmol)(如实施例1中所述获得)。将反应介质搅拌16小时。加入25mL水并倾析后，水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相依次用10％NH4OH水溶液(25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤。用Na2SO4干燥后，在旋转蒸发器上浓缩，残余物在Kugelrohr装置(18托，烘箱温度：100至150℃)中通过真空蒸馏纯化。得到2.10g无色油状的N-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-N-甲基-庚-1-胺，收率43％。

[0116] 分子量＝195.35

[0117] 化学式＝C13H25N.

[0118] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.08(s,1H),2.37-2.28(m,2H),2.13(s,3H),1.39-1.18(m,10H),1.27(s,6H),0.91-0.80(m,3H).

[0119] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ086.29(C),70.72(CH),54.59(C),52.36(CH2),36.27(CH3),31.95(CH2,29.36(CH2),29.05(CH2),28.49(CH3)),27.61(CH2),22.69(CH2),14.14(CH3).

[0120] ESI-LRMS 196.0[M+H]+.

[0121] 最终产物得自0.51g(2.6mmol)N-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-N-甲基-庚-1-胺，产率25％，呈液体形式(游离碱)(0.176克)

[0122] 步骤e)结束时得到的化合物(S-甲基4-[庚基(甲基)氨基]-4-甲基-戊-2-炔硫代酸酯)

[0123] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ2.38(s,3H),2.37(t,J＝7.0Hz,2H),2.18(s,3H),1.35(s,6H),1.42-1.20(m,10H),0.86(t,J＝6.7Hz,3H).

[0124] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.38(C),96.50(C),81.03(C),54.98(C),52.39(CH2),36.39,31.85(CH2),29.25(CH2),28.79(CH2),27.81(2CH3),27.41(CH2),22.62(CH2),14.09(CH3),12.41(CH3).ESI-LRMS 270.2[M+H]+.

[0125] 实施例3制备S-甲基4-(二庚基氨基)-4-甲基-戊-2-炔硫代酸酯

[0126] 使用以下胺(式II化合物)重复步骤a0)至e)中详述的方法：N-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-N-庚基-庚-1-胺。

[0127] 在室温(20-25℃)下向溶解在THF(41mL)中的N-庚基庚-1-胺(5.2g，24.4mmol)中依次加入二异丙胺(3.54mL，20.3mmol)，Cu(0.120g，1.9mmol)，CuCl(0.120g，1.2mmol)，然后3-氯-3-甲基丁-1-炔(2.08g，20.3mmol)(如实施例1中所述获得)。将反应介质搅拌16小时。加入25mL水并倾析后，水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相依次用10％NH4OH水溶液(25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤。用Na2SO4干燥后，在旋转蒸发器上浓缩，残余物在Kugelrohr装置(18托，烘箱温度：100至150℃)中通过真空蒸馏纯化。得到1.50g无色油状的N-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-N-庚基-庚-1-胺，收率27％。

[0128] 最终产物得自0.51g(1.82mmol)N-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-N-庚基-庚-1-胺，产率为29％，呈液体形式(碱)(0.187克)。

[0129] 步骤e)结束时得到的化合物(S-甲基4-(二庚基氨基)-4-甲基-戊-2-炔硫代酸酯)[0130] 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.50(C),98.81(C),80.18(C),54.80(C),51.21(CH2),31.94(CH2),30.05(CH2),29.29(CH2),28.61(CH3),27.45(CH2),22.67(CH2),14.13(CH3),
12.41(CH3).

[0131] ESI-LRMS 354.1[M+H]+.