一种阿片样物质受体(MOR)激动剂的晶型及其制备方法

摘要

本发明涉及一种阿片样物质受体(MOR)激动剂的晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及(1S,4S)‑4‑乙氧基‑N‑(2‑((R)‑9‑(吡啶‑2‑基)‑6‑氧杂螺[4.5]癸‑9‑基)乙基)‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑胺的A晶型及其制备方法。本发明式(I)化合物的A晶型具备良好的晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

权利要求

1.式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.01、6.09、11.23、11.33、12.14、12.23、13.19、

16.86、17.07、19.21、21.00、22.85、23.14和24.56处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，

2.根据权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在6.01、6.09、11.23、

11.33、12.14、12.23、12.46、13.19、16.05、16.54、16.86、17.07、18.32、18.83、19.21、

21.00、21.63、21.70、22.28、22.85、23.14、23.74、24.56、26.53和31.71处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

3.根据权利要求2所述的A晶型，其特征在于，所述衍射角2θ角在6.01、6.09、8.43、

11.23、11.33、12.14、12.23、12.46、12.94、13.19、16.05、16.54、16.86、17.07、18.32、

18.83、19.21、21.00、21.63、21.70、22.28、22.85、23.14、23.74、24.56、25.12、26.53、

27.50、27.87、31.71、32.23、37.33和40.02处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

4.一种制备如权利要求1-3中任一项所述A晶型的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型，所述溶剂选自酯类、脂肪烃类、醇类、酮类、腈类或醚类；

(2)将式(I)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标A晶型，所述溶剂选自酯类、脂肪烃类、腈类或醚类。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述析晶方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发析晶或加入晶种诱导析晶。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法(1)中的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙脂或乙酸丁酯；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇；

所述酮类溶剂选自丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮；所述脂肪烃类溶剂选自戊烷、正己烷或正庚烷；所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法(2)中的脂肪烃类溶剂选自戊烷、正己烷或正庚烷；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙脂或乙酸丁酯；所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚。

8.含有权利要求1-3中任一项所述A晶型的药物组合物，其特征在于包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

9.含有权利要求1-3任一项所述的A晶型、权利要求8所述A晶型的药物组合物在制备治疗与阿片样物质受体(MOR)激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。

11.根据权利要求9所述的用途，其中所述MOR受体激动剂介导的相关疾病为疼痛。

说明书

一种阿片样物质受体(MOR)激动剂的晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的A晶型及其制备方法，其在药物组合物中的应用以及该A晶型、组合物在制备治疗和/或预防与阿片样物质受体(MOR)激动剂有关疾病的药物中的用途。

背景技术

[0002] 阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类(Pharmacol Rev 2007；59:88-123)。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。

[0003] 阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果，对于本发明的氧杂螺环类衍生物在作为MOR选择性药物的研究中，TrevenaInc公司研究发现芳基苄位取代时活性较差(J.Med.Chem.2013,56,8019-8031)，但WO2017063509(专利申请号PCT/CN2016/101064,申请日2016-09-30)公开了一种芳基苄位成环后却表现出高活性、Emax显著提高、hERG明显改善、单一构型的MOR化合物，结构如式(I)所示：

[0004]

[0005] 目前未见式(I)所示化合物的晶型报道，众所周知，作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的。

发明内容

[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(如式(I)所示)的A晶型，该晶型具备良好的稳定性。

[0007] 本发明的技术方案如下：

[0008] 本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.01、6.09、11.23、11.33、12.14、12.23、13.19、16.86、17.07、19.21、21.00、22.85、23.14和24.56处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，

[0009]

[0010] 在本发明的一个实施方案中，所述衍射角2θ角在6.01、6.09、11.23、11.33、12.14、12.23、12.46、13.19、16.05、16.54、16.86、17.07、18.32、18.83、19.21、21.00、21.63、
21.70、22.28、22.85、23.14、23.74、24.56、26.53和31.71处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

[0011] 在本发明的一个实施方案中，所述衍射角2θ角在6.01、6.09、8.43、11.23、11.33、12.14、12.23、12.46、12.94、13.19、16.05、16.54、16.86、17.07、18.32、18.83、19.21、
21.00、21.63、21.70、22.28、22.85、23.14、23.74、24.56、25.12、26.53、27.50、27.87、
31.71、32.23、37.33和40.02处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

[0012] 在本发明的一个实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其特征在于：熔点为85℃～98℃，优选为88.6℃～92℃，更优选为90.23℃。

[0013] 本发明还涉及一种制备A晶型的方法，其特征在于，所述方法包括：

[0014] (1)将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；

[0015] (2)将式(I)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标A晶型；

[0016] 所述析晶的方法选自挥发析晶、室温析晶、冷却析晶或加入晶种诱导析晶。

[0017] 上述方案中所述方法(1)中的溶剂选自酯类、脂肪烃类、醇类、酮类、腈类或醚类；

[0018] 所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙脂或乙酸丁酯；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇；所述酮类溶剂选自丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮；所述脂肪烃类溶剂选自戊烷、正己烷或正庚烷；所述脂环烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚。

[0019] 上述方案中所述方法(2)中的溶剂选自脂肪烃类、酯类、醚类、脂环烃类、卤代烃类、腈类、水或混合溶剂，优选卤代烃类、酯类、腈类或卤代烃类与酯类的混合溶剂；

[0020] 所述芳香烃类选自苯、甲苯或二甲苯；所述卤代烃类选自二氯甲烷、氯仿、氯苯或二氯苯；所述卤代烃类与酯类的混合溶剂优选二氯甲烷与乙酸乙酯组成的混合溶剂；所述脂肪烃类溶剂选自戊烷、正己烷或正庚烷；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙脂或乙酸丁酯；所述脂环烃类溶剂选自环戊烷或环己烷；所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚或甲基叔丁基醚。

[0021] 本发明进一步提供A晶型的药物组合物，其特征在于包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

[0022] 本发明还提供A晶型、A晶型的药物组合物在制备治疗与阿片样物质受体(MOR)激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。

[0023] 本发明所述MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病，优选疼痛。

[0024] 本发明还提供A晶型、A晶型的药物组合物在制备预防或治疗疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。

[0025] 本发明所述的疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛或炎症引起的疼痛。

[0026] 本发明所述的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病。

[0027] 本发明还提供A晶型、A晶型的药物组合物在制备激动或拮抗MOR受体的药物中用途。

[0028] 通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到式(I)所示化合物的A晶型进行结构测定、晶型研究。

[0029] A晶型重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中溶解后加入反溶剂析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。

[0030] 本发明析晶的方法有挥发析晶、室温析晶、冷却析晶、加入晶种诱导析晶等。

[0031] 本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。

[0032] 发明详述

[0033] 在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。

[0034] 本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。

[0035] 本发明所述“羟基”是指-OH等基团。

[0036] 本发明所述“氰基”是指-CN等基团。

[0037] 本发明所述的“酮类溶剂”是指羰基(-C(O)-)与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。

[0038] 本发明所述的“酯类溶剂”是指含碳原子数为1至4个的低级有机酸与含碳原子数为1至6个的低级醇的结合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。

[0039] 本发明所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。

[0040] 本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“羟基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇。

[0041] 本发明所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。

[0042] 本发明所述的“脂肪烃类溶剂”是指具有脂肪族化合物基本属性、分子中碳原子间连结成链状碳架两端张开不成环的且碳原子个数为1-10个的碳氢化合物如饱和脂肪烃类，包括烷烃类溶剂，具体实例包括但不限于：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。

[0043] 本发明所述的“脂环烃类溶剂”是指具有环状碳骨架、与脂肪烃性质类似的、且环原子个数为1-8个的烃类化合物，具体实例包括但不限于：环戊烷或环己烷。

[0044] 本发明所述的“芳香烃类溶剂”是指分子中具有闭合环状的共轭体系，п电子数符合休克尔规则的碳环化合物及其衍生物的总称，具体实例包括但不限于：苯、甲苯、异丙基苯或二甲苯。

[0045] 本发明所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代烷基或芳基上的一个或多个氢原子所衍生的基团，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯仿、氯苯或二氯苯。

[0046] 本发明所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的有机溶剂按照一定比例混合而成的溶剂，或有机溶剂与水按照一定比例混合而成的溶剂；所述混合溶剂优选为卤代烃类溶剂与酯类的混合溶剂；所述卤代烃类溶剂与酯类的混合溶剂优选为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂。

[0047] 本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长， 衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。

[0048] 本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

[0049] 本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。

[0050] 本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为 或埃。

[0051] 本发明还涉及，包括式(I)所示的化合物的A晶型，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的A晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。

[0052] 此外，本发明所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些优选的实施方案中，本发明的A晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些优选的实施方案中，本发明的A晶型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。

[0053] 本发明式(I)化合物的A晶型可用于制备治疗与阿片样物质受体(MOR)激动剂有关疾病药物中的用途。因此，本申请还涉及，本发明式(I)化合物的A晶型用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与与阿片样物质受体(MOR)激动剂有关的疾病的药物中的用途。此外，本申请还涉及，一种抑制与与阿片样物质受体(MOR)激动剂有关的疾病的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明式(I)化合物的A晶型，或者本发明的药物组合物。

[0054] 在某些优选的实施方案中，所述疾病为与与阿片样物质受体(MOR)激动剂有关的疾病，选自疼痛。

[0055] 发明的有益效果

[0056] 与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：

[0057] 经研究表明，本发明制备的式(I)所示化合物的A晶型溶解性优、纯度较高，在光照、高温、高湿的条件下晶型经XRPD检测均未发生改变、晶型稳定性良好；HPLC纯度变化小、化学稳定性高；本发明技术方案得到的式(I)所示化合物的A晶型能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。

附图说明

[0058] 图1为式(I)所示化合物A晶型的XRPD图谱。

[0059] 图2为式(I)所示化合物A晶型的DSC图谱。

[0060] 图3为式(I)所示化合物A晶型的TGA图谱。

[0061] 图4为式(I)所示化合物无定形的XRPD图谱。

具体实施方式

[0062] 以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

[0063] 实验所用仪器的测试条件：

[0064] 1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)

[0065] 仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+ STARe System

[0066] 吹扫气：氮气

[0067] 升温速率：10.0℃/min

[0068] 温度范围：20-350℃

[0069] 2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)

[0070] 仪器型号：Rigaku UltimaIV X-射线粉末衍射仪

[0071] 射线：单色Cu-Kα射线

[0072] 扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-45°

[0073] 电压：40kV，电流：40mA

[0074] 3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis,TGA)

[0075] 仪器型号：Mettler Toledo TGA2 STARe System

[0076] 吹扫气：氮气

[0077] 升温速率：10.0℃/min

[0078] 温度范围：20-250℃

[0079] 对比例1(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(化合物19的无定形)的制备

[0080]

[0081]

[0082] 第一步

[0083] (S)-1,2,3,4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯11a

[0084] 将(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺10a(3g，20.41mmol，采用“Angewandte Chemie-International Edition,45(28),4641-4644,2006”公开的方法制备而得)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(5.7mL，40.82mmol)，加入二叔丁基二碳酸酯(4.9g，22.45mmol)，搅拌反应12小时。反应液依次用水(100mL)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物11a(5.6g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下步反应。

[0085] MS m/z(ESI):248.3[M+1]

[0086] 第二步

[0087] (S)-4-羰基-1,2,3,4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯11b

[0088] 将粗品(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯11a(5.6g，20.41mmol)溶解于90mL丙酮和水(V/V＝2:1)混合溶剂中，加入硫酸镁(5.5g，45.66mmol)，搅拌下缓慢加入高锰酸钾(7.22g，45.66mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂纯化所得残余物，得到标题产物11b(3.1g，类白色固体)，产率：52％。

[0089] MS m/z(ESI):262.3[M+1]

[0090] 第三步

[0091] (1S,4S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯14a

[0092] 将(S)-4-羰基-1,2,3,4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯11b(100mg，0.883mmol)溶解于5mL甲苯中，降温至0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.1ml，0.076mmol)，搅拌5分钟，加入硼烷甲基硫醚(0.88ml，0.76mmol)，搅拌反应2小时。加入50ml饱和氯化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂纯化所得残余物，得到标题产物14a(60mg，白色固体)，产率60％。

[0093] MS m/z(ESI):208.3[M-55]

[0094] 第四步

[0095] (1S,4S)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯19a

[0096] 将粗品(1S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-氨基甲酸叔丁酯14a(850mg，3.23mmol)，氧化银(76mg，0.33mmol)和碘乙烷(1.3mL，16.15mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，搅拌反应48小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物19a(800mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下步反应。

[0097] MS m/z(ESI):236.1[M-55]

[0098] 第五步

[0099] (1S,4S)-4-乙氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺19b

[0100] 将粗品化合物19a(698mg，2.4mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，加入8mL 4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，乙酸乙酯打浆(30mL)，过滤，滤饼溶于二氯甲烷和甲醇(20mL，V:V＝5:1)的混合溶剂中，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7～8，反应液减压浓缩，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝5:1)的混合溶剂洗涤(30mL×2)，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物19b(310mg，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下步反应。

[0101] MS m/z(ESI):191.1[M+1]

[0102] 第六步

[0103] (1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢

[0104] 萘-1-胺19

[0105] 将(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙醛5a(500mg，1.85mmol，采用专利申请“WO2012129495”公开的方法制备而得)，粗品化合物19b(310mg，1.85mmol)溶解于二氯乙烷(30mL)中，搅拌反应40分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(980mg，4.63mmol)，搅拌反应2小时。依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂纯化所得残余物，得到标题产物19(280mg，黄色粘稠固体)，产率：35％。

[0106] 经XRPD检测该黄色粘稠固体为无定形，该无定形的XRPD图谱见图4。

[0107] 实施例1

[0108] 将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(100mg)置于反应瓶中，向反应瓶中加入乙酸乙酯(0.1mL)，从25℃快速升温至50℃使其溶解，保持一段时间后，缓慢降温至5℃，过滤、干燥，产率为80％，该结晶样品的XRPD图谱见图1，其DSC谱图见图2，起始熔化温度为88.67℃，峰值约为90.23℃，其特征峰位置如下表所示：

[0109] 表1、A晶型特征峰

[0110]

[0111]

[0112] 实施例2

[0113] 将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(100mg)置于反应瓶中，加入乙醇(0.1mL)，从25℃快速升温至50℃使其溶解，保持一段时间后，缓慢降温至25℃，若无晶体析出，可再加入少量的晶种诱导结晶，再缓慢降温至5℃，过滤、干燥，产率为70％。样品经X-射线粉末衍射表征在6.08、11.02、12.01、12.21、17.11、18.38、18.81、19.19、20.94、22.26、22.79、24.61、27.52和
37.34处有特征峰，确定产物为A晶型。

[0114] 实施例3

[0115] 将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(10mg)置于反应瓶中，加入苯乙酮(0.5mL)。将反应瓶置于通风橱内挥干，收集样品瓶中的固体。样品经X-射线粉末衍射表征在5.97、6.07、11.25、12.13、13.16、16.08、16.59、16.84、17.16、18.30、18.80、19.22、20.98、21.65、21.92、22.25、
22.84、23.18、23.72、24.53、25.11、26.56、27.49、27.84、31.68、32.21和37.28处有特征峰，确定产物为A晶型。

[0116] 实施例4

[0117] 将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(100mg)置于反应瓶中，加入乙腈(0.1mL)，从25℃快速升温至50℃使其溶解，保持一段时间后，缓慢降温至25℃，若无晶体析出，可再加入少量的晶种诱导结晶，再缓慢降温至5℃，过滤、干燥，产率为70％。样品经X-射线粉末衍射表征在6.05、11.24、11.89、12.14、12.24、12.98、13.18、16.05、16.79、17.22、18.35、18.85、19.25、
20.94、21.58、21.87、22.27、22.76、22.89、24.59、27.51、27.85、31.69、32.31和37.32处有特征峰，确定产物为A晶型。

[0118] 实施例5

[0119] 将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(10mg)置于反应瓶中，加入正己烷(0.1mL)，室温下打浆48小时，过滤、干燥。样品经X-射线粉末衍射表征，确定产物为A晶型。

[0120] 实施例6

[0121] 将(1S,4S)-4-乙氧基-N-(2-((R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(10mg)置于反应瓶中，加入丙二醇甲醚(0.5mL)，室温下挥干，收集固体。样品经X-射线粉末衍射表征，确定产物为A晶型。

[0122] 实施例7、A晶型影响因素稳定性考察

[0123] 将实施例1所得的A晶型样品敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH90％)条件下样品的稳定性，考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度结果见下表。

[0124] 试验结果：

[0125] 表2、高温实验结果

[0126]

[0127] 短线“—”表示未检测。

[0128] 表3、高湿实验结果

[0129]

[0130]

[0131] 短线“—”表示未检测。

[0132] 表4、光照实验结果

[0133]

[0134] 短线“—”表示未检测。

[0135] 试验结论

[0136] 由表2、表3、表4的稳定性考察结果显示：

[0137] 本发明晶型A在光照、高湿、高温敞口放置条件下，温度越高、时间越长，晶型颜色发生改变，杂质和对映异构体杂质增加；光照时间越长，杂质和对映异构体杂质增加；在高湿条件下晶型比较稳定；XRPD检测在光照、高湿、高温敞口放置条件下晶型均未发生改变，说明本发明的A晶型稳定性良好。

[0138] 实施例8、A晶型长期、加速稳定性考察

[0139] 将实施例1所得的晶型A样品避光、密封平摊放置，考察在长期(25℃、60％RH)和加速(40℃、75％RH)下样品的稳定性，考察取样时间为0.5个月、1个月、2个月、3个月，XRPD检测晶型是否发生转变。

[0140] 实验结果：

[0141] 表5、A晶型样品的稳定性(HPLC纯度)

[0142]

[0143]

[0144] 试验结论：

[0145] 实施例1所得的晶型A在避光、密封情况下，长期(25℃、60％RH)、加速(40℃、75％RH)条件下放置3个月稳定性良好，同时A晶型的XRPD峰型未发生变化，晶型稳定。