一种3-(二氟甲基)-3-羟基氮杂环丁烷中间体及其盐的制备方法

摘要

本发明公开了一种3‑(二氟甲基)‑3‑羟基氮杂环丁烷中间体及其盐的制备方法，其可以由化合物Ⅱ经保护基保护、还原、氧化、氟化、脱保护基制得，避免了使用危险的反应试剂，且收率较高，式Ⅱ化合物反应至式Ⅳ化合物的收率可达60％以上，适用于大规模的生产。

权利要求

1.如下结构所示的式Ⅴ化合物：

其中，R1选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、二苯甲基或苄基。

2.一种式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于由如下路线制得：其中，R1选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、二苯甲基或苄基；

步骤4中使用氟化试剂，所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；步骤4的反应溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；化合物Ⅴ与氟化试剂的摩尔比为1:1～10。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于由如下路线制得：其中，R1选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、二苯甲基或苄基；

R2选自甲基、乙基、异丙基、正丁基或苄基；

步骤1中使用碱性试剂1；

步骤2中使用还原剂1；

步骤3中使用氧化剂1，当氧化剂1不为戴斯-马丁试剂时还需使用碱性试剂2；

所述碱性试剂1选自氢化钠，氢化钾，氢化钙，二异丙基氨基锂，正丁基锂，双(三甲基硅烷基)氨基锂，双(三甲基硅烷基)氨基钠，双(三甲基硅烷基)氨基钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种或多种；化合物Ⅱ与碱性试剂1的摩尔比为1:1～5；

所述还原剂1选自四氢铝锂，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，红铝中的一种或多种；化合物Ⅲ与还原剂1的摩尔比为1:0.5～3；步骤2的反应溶剂选自乙醚，四氢呋喃，甲醇，乙醇，甲苯中的一种或多种；

所述氧化剂1选自三氧化硫吡啶，戴斯-马丁试剂，TEMPO-强氯精，TEMPO-次氯酸钠，2-碘酰基苯甲酸中的一种或多种；碱性试剂2为三乙胺或乙酸钾。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物Ⅳ与氧化剂1的摩尔比为1：0.4～5，化合物Ⅳ与碱性试剂2的摩尔比为1：0～5。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤5中使用催化剂，所述催化剂选自Pd(OH)2/C或Pd/C；步骤5的反应溶剂选自甲醇，乙醇，四氢呋喃，异丙醇，乙酸乙酯中的一种或多种。

说明书

一种3-(二氟甲基)-3-羟基氮杂环丁烷中间体及其盐的制备

方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种3-(二氟甲基)-3-羟基氮杂环丁烷中间体及其盐的制备方法。

背景技术

[0002] 3位取代的氮杂环丁烷作为医药中间体已广泛应用于各类新型化合物的合成。如3-甲基-3-羟基氮杂环丁烷在WO2018008929A1的国际公开文本中用于制备具
有优异抑制胃酸分泌活性的咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物，在WO2017188287A1的国际公开文本中用于制备具有TLR7抑制作用的化合物；又如 3-(三氟甲基)-3-羟基氮
杂环丁烷在WO2017075182A1的国际公开文本中用于制备RORgammaT抑制剂的用途。

[0003] Tetrahedron(2016),72(10),1351-1356中公开了一种使用氟化试剂(二氟甲基)三甲基-硅烷对羰基进行二氟甲基化得到 但(二氟甲基)三甲基-硅烷闪点只有﹣17℃，本身容易发生自燃，且该报道的反应产率较低(18％)，不利于大规模生产。

发明内容

[0004] 为了克服现有技术中存在的问题，本发明提供一种3-(二氟甲基)-3-羟基氮杂环丁烷中间体及其盐的制备方法，反应安全性好，且收率较高。

[0005] 一方面，本发明提供如下结构所示的式Ⅴ化合物：

[0006]

[0007] 其中，R1选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、二苯甲基或苄基。

[0008] 另一方面，本发明提供一种式I化合物及其盐的制备方法，其由如下路线制得：

[0009]

[0010] 其中，R1选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、二苯甲基或苄基；

[0011] 步骤4中式Ⅴ化合物经氟化试剂氟化得式Ⅵ化合物，再经步骤5脱除保护基得式Ⅰ化合物；优选的，其由如下路线制得：

[0012]

[0013] 其中，R1选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、二苯甲基或苄基；

[0014] R2选自甲基、乙基、异丙基、正丁基或苄基；

[0015] 步骤1中式Ⅱ化合物在碱性试剂1条件下，苄基保护得式Ⅲ化合物；

[0016] 步骤2式Ⅲ化合物经还原剂1还原得式Ⅳ化合物；

[0017] 步骤3式Ⅳ化合物经氧化得式Ⅴ化合物，反应中使用氧化剂1，当氧化剂1不为戴斯-马丁试剂时还需使用碱性试剂2；

[0018] 步骤4中式Ⅴ化合物经氟化试剂氟化得式Ⅵ化合物，再经步骤5脱除保护基得式Ⅰ化合物；

[0019] 优选的，所述碱性试剂1选自氢化钠，氢化钾，氢化钙，二异丙基氨基锂，正丁基锂，双(三甲基硅烷基)氨基锂，双(三甲基硅烷基)氨基钠，双(三甲基硅烷基)氨基钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种或多种；化合物Ⅱ与碱性试剂1的摩尔比为1:1～5；

[0020] 优选的，所述还原剂1选自四氢铝锂，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，红铝中的一种或多种；化合物Ⅲ与还原剂1的摩尔比为1:0.5～3；步骤2的反应溶剂选自乙醚，四氢呋喃，甲醇，乙醇，甲苯中的一种或多种；

[0021] 优选的，所述氧化剂1选自三氧化硫吡啶，草酰氯，三氟乙酸酐，戴斯-马丁试剂，TEMPO-强氯精，TEMPO-次氯酸钠，2-碘酰基苯甲酸中的一种或多种；碱性试剂2为三乙胺或乙酸钾；更优选的，化合物Ⅳ与氧化剂1的摩尔比为1：0.4～5，化合物Ⅳ与碱性试剂2的摩尔比为1：0～5；

[0022] 优选的，所述氟化试剂选自二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；步骤4的反应溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；更优选的，化合物Ⅴ与氟化试剂的摩尔比为1:1～10。

[0023] 本发明的式Ⅱ化合物可通过市售的方式获得，或参考CN 201510756697.X的方法制得。

[0024] 本发明通过巧妙的制备路线，避免了使用危险的反应试剂，且收率较高，式Ⅱ化合物反应至式Ⅳ化合物的收率可达60％以上，适用于大规模的生产。

具体实施方式

[0025] 实施例1

[0026] 化合物Ⅲ的合成

[0027]

[0028] 其中，R1为二苯甲基，R2为甲基；

[0029] 在3L四口瓶中，将化合物Ⅱ(50g，0.1683mol，1.0e.q.),溴化苄(28.77g，0.1683mol，1.0e.q.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5L)中，加入碳酸铯(109.67g，0.3367mol，
2.0e.q.)室温反应12h，反应结束，过滤反应液，滤饼用1L乙酸乙酯打浆2次，过滤合并滤液，浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)减压脱除溶剂得浅黄色液体，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得白色固体57.71g，即化合物Ⅲ，收率88.5％。

[0030] 化合物Ⅳ的合成

[0031]

[0032] 其中，R1为二苯甲基，R2为甲基；

[0033] 在2L四口瓶中，冰水浴0℃，氮气保护下将四氢锂铝(3.766g，0.0991mol，0.8e.q.)悬浮于四氢呋喃(100mL)中，滴加化合物Ⅳ(48.10g，0.1239mol，1.0e.q.)的四氢呋喃溶液(100mL)冰水浴5℃左右，放气，放热，10℃下反应1h，反应结束，0℃下依次滴加水(4mL)，质量分数15％的氢氧化钠水溶液(4mL)，水(4mL)，析出大量白色固体，搅拌10min，过滤，滤饼再用100mL四氢呋喃打浆3次，过滤，合并滤液，浓缩得白色固体40.27g，即化合物Ⅳ，收率90.90％。

[0034] 化合物Ⅴ的合成

[0035]

[0036] 其中，R1为二苯甲基；

[0037] 在1L四口瓶中，冰水浴5-15℃下，将化合物Ⅳ(38.00g，0.1057mol，1.0e.q.)溶于二甲亚砜(500mL)中，分批加入三乙胺(26.0g，0.2643mol，2.5e.q.)，吡啶三氧化硫(42.06g，0.2643mol，2.5e.q.)加毕室温反应10小时，反应结束，倒入200mL冰水中，搅拌30min，加入二氯甲烷(100mL)和甲基叔丁基醚(200mL)分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得白色固体31.62g，即化合物Ⅴ，收率
83.7％。

[0038] 1HNMR(CDCl3，400MHz),δppm：9.96(s，1H)7.20-7.46(m，15H)，4.71(s，2H)，4.44(s，1H),3.56-3.58(d，2H),3.27-3.29(d，2H)。LCMS:CALd MS:357.5MS:[M-37+H]+＝358.5。

[0039] 化合物Ⅵ的合成

[0040]

[0041] 其中，R1为二苯甲基；

[0042] 在1L四口瓶中，将化合物Ⅴ(25.0g，0.0699mol，1.0e.q.)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰水浴5℃下滴加二乙胺基三氟化硫(22.54g，0.1399mol，2.0e.q.)滴毕自然升至室温反应约12h，将反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，调节pH为碱性，分液，水相再用50mL二氯甲烷提取1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状物后析出白色固体25.07g，即化合物Ⅵ，收率94.33％。

[0043] 1HNMR(CDCl3，400MHz),δppm：7.19-7.44(m，15H)，5.90-6.18(t，1H),4.71(s，2H)，4.44(s，1H),3.43-3.46(d，2H)，3.23-3.25(m，2H)。

[0044] 化合物Ⅰ盐酸盐的合成

[0045]

[0046] 其中，R1为二苯甲基；

[0047] 在1L单口瓶中，将化合物Ⅵ(10.0g，26.38mmol，1.0e.q.)溶于甲醇(250mL)中，用2M氯化氢的甲醇溶液调节pH约为5～6，加入Pd(OH)2/C(3.0g)，氢气条件下，50℃反应48h，反应结束，过滤，回收Pd(OH)2/C，浓缩反应液得浅黄色油状物，加入20mL甲基叔丁基醚超声，析出白色固体2.95g，即化合物Ⅰ的盐酸盐，收率70.27％。

[0048] 1HNMR(DMSO，400MHz),δppm：5.83-6.10(t，1H)，4.14-4.17(d，2H)，3.92-3.95(m，2H)LCMS:CALd MS:159.56MS:[M-37+H]+＝124。

[0049] 实施例2

[0050] 化合物Ⅲ的合成

[0051]

[0052] 其中，R1为苄氧羰基，R2为乙基；

[0053] 在3L四口瓶中，将化合物Ⅱ(50g，0.179mol，1.0e.q.),溴化苄(30.61g，0.179mol，1.0e.q.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5L)中，加入碳酸钠(94.86g，0.895mol，5.0e.q.)室温反应12h，反应结束，过滤反应液，滤饼用1L乙酸乙酯打浆2次，过滤合并滤液，浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)减压脱除溶剂得浅黄色液体，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得白色固体53.23g，即化合物Ⅲ，收率80.5％。

[0054] 化合物Ⅳ的合成

[0055]

[0056] 其中，R1为苄氧羰基，R2为乙基；

[0057] 在2L四口瓶中，冰水浴0℃，化合物Ⅳ(50.00g，0.1353mol，1.0e.q.)溶解在甲醇(500mL)中，冰水浴5℃左右，氮气保护下将硼氢化钠(15.36g，0.4061mol，3.0e.q.)分批加入，放气，放热，10℃下反应1h，反应结束，0℃下加入200mL稀盐酸淬灭反应，浓缩，残留物用乙酸乙酯和水各300mL分液，水层用300mL乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得无色油状物39.11g，即化合物Ⅳ，收率88.3％。

[0058] 化合物Ⅴ的合成

[0059]

[0060] 其中，R1为苄氧羰基；

[0061] 1L四口瓶中加入500mL二氯甲烷，加入草酰氯(16.30g，0.128mol，1.2e.q.)，冷却到-80℃，滴加二甲亚砜(10.00g，0.128mol，1.2e.q.)，放气放热，保温搅拌30分钟，滴加化合物Ⅳ(35.00g，0.1070mol，1.0e.q.)，放热，保温滴完，再搅拌30分钟，滴加三乙胺(43.23g，0.428mol，4.0e.q.)，滴完，搅拌1小时后逐渐升温到-10℃，加200mL水洗，饱和食盐水200mL洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到浅黄色油状物27.25g，即化合物Ⅴ，收率78.3％。

[0062] LCMS:CALd MS:325.3MS:[M-37+H]+＝326.3。

[0063] 化合物Ⅵ的合成

[0064]

[0065] 其中，R1为苄氧羰基；

[0066] 在1L四口瓶中，将化合物Ⅴ(25.0g，0.0768mol，1.0e.q.)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰水浴5℃下滴加二乙胺基三氟化硫(12.38g，0.0768mol，1.0e.q.)滴毕自然升至室温反应约12h，将反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，调节pH为碱性，分液，水相再用50mL二氯甲烷提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状物后析出白色固体23.83g，即化合物Ⅵ，收率89.33％。

[0067] 化合物Ⅰ盐酸盐的合成

[0068]

[0069] 其中，R1为苄氧羰基；

[0070] 在1L单口瓶中，将化合物Ⅵ(10.0g，0.0287mol，1.0e.q.)溶于乙醇(300mL)中，加入Pd(OH)2/C(3.0g)，氢气条件下，50℃反应48h，反应结束，过滤，回收Pd(OH)2/C，滤液用2M氯化氢的乙醇溶液调节pH约为6～7，浓缩反应液得浅黄色油，加入20mL甲基叔丁基醚超声，析出白色固体3.15g，即化合物Ⅰ的盐酸盐，收率68.83％。

[0071] 1HNMR(DMSO，400MHz),δppm：5.83-6.10(t，1H)，4.14-4.17(d，2H)，3.92-3.95(m，2H)LCMS:CALd MS:159.56MS:[M-37+H]+＝124。

[0072] 实施例3

[0073] 化合物Ⅲ的合成

[0074]

[0075] 其中，R1为叔丁氧羰基，R2为异丙基；

[0076] 在3L四口瓶中，将化合物Ⅱ(50g，0.193mol，1.0e.q.)，溶于四氢呋喃(2L)中，加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(193mL，0.193mol，1.0e.q.)溶液，搅拌1h，再滴加溴化苄(32.97g，0.193mol，1.0e.q.)室温反应12h，反应结束，加水2L，分液，水层用1L乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得浅黄色液体，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得白色固体54.96g，即化合物Ⅲ，收率81.5％。

[0077] 化合物Ⅳ的合成

[0078]

[0079] 其中，R1为叔丁氧羰基，R2为异丙基；

[0080] 在2L四口瓶中，冰水浴0℃，化合物Ⅳ(50.00g，0.143mol，1.0e.q.)溶解在四氢呋喃(500mL)中，冰水浴5℃左右，氮气保护下将硼氢化钾(7.718g，0.143mol，1.0e.q.)分批加入，放气，放热，10℃下反应1h，反应结束，0℃下加入200mL稀盐酸淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯300mL分液，有机层合并，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得无色油状物35.36g，即化合物Ⅳ，收率84.3％。

[0081] 化合物Ⅴ的合成

[0082]

[0083] 其中，R1为叔丁氧羰基；

[0084] 1L四口瓶中加入500mL二氯甲烷，三氟乙酸酐(124.95g，0.595mol，5.0e.q.)，冷却到-80℃，滴加二甲亚砜(10.00g，0.128mol，1.2e.q.)，放气放热，保温搅拌30分钟，滴加化合物Ⅳ(35.00g，0.119mol，1.0e.q.)，放热，保温滴完，再搅拌30分钟，滴加三乙胺(60.00g，0.595mol，5.0e.q.)，滴完，搅拌1小时后逐渐升温到-10℃，加200mL水洗，饱和食盐水200mL洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得白色固体
26.86g，即化合物Ⅴ，收率77.5％。

[0085] LCMS:CALd MS:291.3MS:[M-37+H]+＝292.3。

[0086] 化合物Ⅵ的合成

[0087]

[0088] 其中，R1为叔丁氧羰基；

[0089] 在1L四口瓶中，将化合物Ⅴ(25.0g，0.0858mol，1.0e.q.)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰水浴5℃下滴加二乙胺基三氟化硫(27.66g，0.1716mol，2.0e.q.)滴毕自然升至室温反应约12h，将反应液倒入200mL饱和碳酸氢钠水溶液中，调节pH为碱性，分液，水相再用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状物后析出白色固体23.71g，即化合物Ⅵ，收率88.21％。

[0090] 化合物Ⅰ三氟乙酸盐的合成

[0091]

[0092] 其中，R1为叔丁氧羰基；

[0093] 在1L单口瓶中，将化合物Ⅵ(20.0g，0.0638mol，1.0e.q.)溶于四氢呋喃(250mL)中，加入Pd/C(4.0g)，氢气条件下，50℃反应48h，反应结束，过滤，回收Pd/C，浓缩反应液得浅黄色油状物。

[0094] 在500mL单口瓶中，将前面油状物溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(30mL)室温反应4h，反应结束，浓缩反应液得浅黄色油，二氯甲烷多次带蒸，加入30mL甲基叔丁基醚超声，析出白色固体13.10g，即化合物Ⅰ的三氟乙酸盐，收率86.6％。

[0095] LCMS:CALd MS:237MS:[M-37+H]+＝124。

[0096] 实施例4

[0097] 化合物Ⅲ的合成

[0098]

[0099] 其中，R1为苄基，R2为正丁基；

[0100] 在3L四口瓶中，将化合物Ⅱ(50g，0.190mol，1.0e.q.),氯化苄(24.03g，0.190mol，1.0e.q.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5L)中，0℃条件下分批加入质量分数为60％氢化钠(4.567.60g，0.190mol，1.0e.q.)，室温反应12h，反应结束，滴加50mL水淬灭反应，加水1L，用1L乙酸乙酯提取2次，合并有机层，饱和食盐水1升洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱除溶剂得浅黄色液体，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得白色固体54.73g，即化合物Ⅲ，收率81.5％。

[0101] 化合物Ⅳ的合成

[0102]

[0103] 其中，R1为苄基，R2为正丁基；

[0104] 在2L四口瓶中，冰水浴0℃，氮气保护下将硼氢化锂(15.36g，0.0707mol，0.5e.q.)加入四氢呋喃(500mL)中，冰水浴5℃左右，滴加化合物Ⅳ(50.00g，0.1415mol，1.0e.q.)的四氢呋喃溶液100mL，放气，放热，10℃下反应1h，反应结束，0℃下加入200mL稀盐酸淬灭反应，浓缩，残留物用乙酸乙酯和水各300mL分液，有机层干燥后过滤，浓缩得无色油状物35.32g，即化合物Ⅳ，收率88.1％。

[0105] 化合物Ⅴ的合成

[0106]

[0107] 其中，R1为苄基；

[0108] 在1L四口瓶中，室温条件下，将化合物Ⅳ(35.00g，0.123mol，1.0e.q.)溶于二氯甲烷(500mL)中，加入戴斯-马丁试剂(52.17g，0.123mol，1.0e.q.)，室温反应24小时，过滤浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得白色固体27.51g，即化合物Ⅴ，收率79.5％。

[0109] LCMS:CALd MS:281.3MS:[M-37+H]+＝282.3。

[0110] 化合物Ⅵ的合成

[0111]

[0112] 其中，R1为苄基；

[0113] 在1L四口瓶中，将化合物Ⅴ(25.0g，0.0889mol，1.0e.q.)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)中，冰水浴5℃下滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(98.34g，0.4445mol，5.0e.q.)滴毕自然升至室温反应约12h，将反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠水溶液中，调节pH为碱性，分液，水相再用50mL二氯甲烷提取1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得白色固体24.34g，即化合物Ⅵ，收率90.27％。

[0114] 化合物Ⅰ的合成

[0115]

[0116] 其中，R1为苄基；

[0117] 在1L单口瓶中，将化合物Ⅵ(10.0g，0.0330mol，1.0e.q.)溶于异丙醇(300mL)中，加入Pd/C(3.0g)，氢气条件下，50℃反应48h，反应结束，过滤，回收Pd/C，浓缩反应液得浅黄色油状物2.81g，即化合物Ⅰ，收率69.15％。

[0118] LCMS:CALd MS:123MS:[M-37+H]+＝124。

[0119] 实施例5

[0120] 化合物Ⅲ的合成

[0121]

[0122] 其中，R1为二苯甲基，R2为苄基；

[0123] 在3L四口瓶中，将化合物Ⅱ(100g，0.268mol，1.0e.q.)，溶于四氢呋喃(1L)中，氮气保护，控制温度-78℃以下，0℃下滴加2.5M的正丁基锂己烷溶液(107mL，0.268mol，1.0e.q.)，保温反应0.5h，再滴加氯化苄(24.03g，0.268mol，1.0e.q.)，滴完保温反应3h，反应结束，加水1L，分液，水层用1L乙酸乙酯提取2次，合并有机层，饱和食盐水1L洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压脱除溶剂得浅黄色液体，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：
1)得白色固体106.2g，即化合物Ⅲ，收率85.5％。

[0124] 化合物Ⅳ的合成

[0125]

[0126] 其中，R1为二苯甲基，R2为苄基；

[0127] 在2L四口瓶中，冰水浴0℃，氮气保护下将红铝的甲苯溶液(115.56g，0.398mol，2.0e.q.)悬浮于乙醚(500mL)中，滴加化合物Ⅳ(92g，0.199mol，1.0e.q.)的乙醚溶液(200mL)冰水浴5℃左右，放气，放热，10℃下反应2h，反应结束，将反应液缓慢倒入500mL冰水中，分液，水层用500mL乙酸乙酯提取，合并有机层，饱和氯化钠300mL洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体63.16g，即化合物Ⅳ，收率88.3％。

[0128] 化合物Ⅴ的合成

[0129]

[0130] 其中，R1为二苯甲基；

[0131] 在3L四口瓶中，室温条件下，将化合物Ⅳ(60.00g，0.168mol，1.0e.q.)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.5g)溶于二氯甲烷(1L)中，分批加入强氯精(15.62g，0.0672mol，0.4e.q.)，放热，控温30℃左右加完，室温反应12小时，过滤浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得白色固体49.54g，即化合物Ⅴ，收率82.5％。

[0132] LCMS:CALd MS:357.5MS:[M-37+H]+＝358.5。

[0133] 化合物Ⅵ的合成

[0134]

[0135] 其中，R1为二苯甲基；

[0136] 在1L四口瓶中，将化合物Ⅴ(45.0g，0.126mol，1.0e.q.)溶于二氯甲烷(400mL)中，冰水浴5℃下滴加二乙胺基三氟化硫(203.09g，1.26mol，10.0e.q.)滴毕自然升至室温反应约20h，将反应液倒入100mL饱和碳酸氢钠水溶液中，调节pH为碱性，分液，水相再用100mL二氯甲烷提取1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制砂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得无色油状物后析出白色固体43.10g，即化合物Ⅵ，收率90.15％。

[0137] 化合物Ⅰ盐酸盐的合成

[0138]

[0139] 其中，R1为二苯甲基；

[0140] 在1L单口瓶中，将化合物Ⅵ(40.0g，0.105mol，1.0e.q.)溶于乙酸乙酯(500mL)中，用2M氯化氢的甲醇溶液调节pH约为5～6，加入Pd(OH)2/C(10.0g)，氢气条件下，50℃反应48h，反应结束，过滤，回收Pd(OH)2/C，浓缩反应液得浅黄色油，加入20mL四氢呋喃超声，析出白色固体，即化合物Ⅰ的盐酸盐10.07g，收率60.15％。

[0141] LCMS:CALd MS:159.5MS:[M-37+H]+＝124。

[0142] 实施例6

[0143] 化合物Ⅲ的合成

[0144]

[0145] 其中，R1为二苯甲基，R2为甲基；

[0146] 将化合物Ⅱ(500g，1.683mol，1.0e.q.)溶于四氢呋喃(5L)中，滴加入二异丙基氨基锂(180.0g，1.683mol，1.0e.q.)，反应半小时后滴加溴化苄(287.7g，1.683mol，1.0e.q.)，室温反应15h，反应结束，加水分液，水层，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体603g，即化合物Ⅲ，收率
92.5％。

[0147] 化合物Ⅳ的合成

[0148]

[0149] 其中，R1为二苯甲基，R2为甲基；

[0150] 0℃氮气保护下将四氢锂铝(97.9g，2.58mol，2.0e.q.)悬浮于四氢呋喃(1L)中，滴加化合物Ⅳ(500g，1.29mol，1.0e.q.)的四氢呋喃溶液(300mL)放气放热，10℃下反应4h，反应结束，0℃下依次滴加水(100mL)，质量分数15％的氢氧化钠水溶液(50mL)，析出大量白色固体，搅拌10min，过滤，滤饼再用1L四氢呋喃打浆3次，过滤，合并滤液，浓缩得白色固体424.3g，即化合物Ⅳ，收率91.5％。

[0151] 化合物Ⅴ的合成

[0152]

[0153] 其中，R1为二苯甲基；

[0154] 5-15℃下，将化合物Ⅳ(400g，1.113mol，1.0e.q.)溶于二甲亚砜(2L)中，分批加入三乙胺(282g，2.78mol，2.5e.q.)，吡啶三氧化硫(443g，2.78mol，2.5e.q.)加毕室温反应24小时，反应结束，倒入5L冰水中，搅拌30min，加入5L二氯甲烷分液，饱和食盐水5升洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制砂，柱层析(PE-PE:EA＝20：1)得白色固体341g，即化合物Ⅴ，收率85.7％。

[0155] 化合物Ⅵ的合成

[0156]

[0157] 其中，R1为二苯甲基；

[0158] 将化合物Ⅴ(300g，0.839mol，1.0e.q.)溶于二氯甲烷(2L)中，5℃下滴加二乙胺基三氟化硫(270g，1.678mol，2.0e.q.)滴毕自然升至室温反应约12h，反应液加入到3L饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为碱性，分液，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得白色固体297g，即化合物Ⅵ，收率93.5％。

[0159] 化合物Ⅰ盐酸盐的合成

[0160]

[0161] 其中，R1为二苯甲基；

[0162] 将化合物Ⅵ(250g，0.659mol，1.0e.q.)溶于甲醇(2.5L)中，用2M氯化氢的甲醇溶液调节pH约为5～6，加入Pd(OH)2/C(20g)，氢气条件下，50℃反应48h，反应结束，过滤，回收Pd(OH)2/C，反应液过滤浓缩，析出白色固体79.4g，即化合物Ⅰ的盐酸盐，收率75.5％。

[0163] 1HNMR(DMSO，400MHz),δppm：5.83-6.10(t，1H)，4.14-4.17(d，2H)，3.92-3.95(m，2H)LCMS:CALd MS:159.56MS:[M-37+H]+＝124。