一种头孢他啶母液的处理方法

摘要

本发明公开了一种头孢他啶母液的处理方法，属于医药技术领域，包括将头孢他啶母液在‑1～‑21℃下进行冷冻处理的步骤。本发明的处理方法得到了头孢他啶含量较高的头孢他啶浓缩母液，降低了母液排放的COD，并且还能得到纯度较高的头孢他啶固体粉；将回收到的头孢他啶浓缩母液返回上游工艺中进行套用，提高了头孢他啶母液的利用率；本发明还具有回收产品质量稳定、回收方法简单及回收成本低的优点。

权利要求

1.一种头孢他啶母液的处理方法，其特征在于：包括将头孢他啶母液在-1～-21℃下进行冷冻处理的步骤，所述头孢他啶母液的得到过程为在头孢他啶结晶时加入pH调节剂，将反应体系的pH值调至头孢他啶的等电点后将固体结晶分离出去，剩余的液体即为头孢他啶母液；所述pH调节剂为磷酸溶液、硫酸溶液或磷酸二氢盐溶液中的任一种或几种的组合；

所述冷冻处理的过程为先将头孢他啶母液在-1～-3℃下冷冻1h，再在-3～-6℃下冷冻

1h，然后在-6℃下冷冻1h，最后进行固液分离，液体部分即为浓缩后的母液；或者先将头孢他啶母液在-5～-10℃下冷冻2h，再在-10～-12℃下冷冻3h，然后在-12℃下冷冻4～6h至完全冷冻成固体，最后在0～20℃下进行解冻，先解冻的占冷冻处理前头孢他啶母液体积的60～80％的液体为浓缩后的母液；或者先将头孢他啶母液在-10～-18℃下冷冻12～20h至完全冷冻成固体，然后在0～20℃下进行解冻，完全解冻后进行固液分离，将得到的固体进行洗涤、干燥，即得到头孢他啶固体粉。

2.根据权利要求1所述的一种头孢他啶母液的处理方法，其特征在于：所述冷冻处理是在均匀分布有盘管的容器中进行的，盘管供冷媒循环通过；所述冷媒为乙二醇或二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的一种头孢他啶母液的处理方法，其特征在于：头孢他啶母液进行冷冻处理前先加入脱色剂进行脱色处理，脱色剂为活性炭，脱色剂的加入量为头孢他啶母液重量的0.1～0.5％，脱色时的温度为0～20℃，脱色时间为20～60min。

4.根据权利要求1所述的一种头孢他啶母液的处理方法，其特征在于：所述头孢他啶母液经过处理后返回头孢他啶制备过程中进行套用。

说明书

一种头孢他啶母液的处理方法

技术领域

[0001] 本发明涉及母液浓缩回收，尤其是一种抗生素制备过程中母液浓缩及回收有效成分的方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性或阴性菌均具有较强作用。对绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙门菌、志贺菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌及产气杆菌等具有强的抗菌活性，特别是对于绿脓杆菌，头孢他啶是作用最强的抗生素，其药用针剂是头孢他啶五水合物与碳酸钠或精氨酸的无菌混合物。

[0003] 目前，文献报道制备头孢他啶有两种不同的方法，一种是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应，得到7-APCA二盐酸盐，该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应，得到头孢他啶叔丁酯，该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶五水合物，五水合物与碳酸钠混合制成针剂原料药。另一种是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-本乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到目标产物。

[0004] 不管采用哪种合成路径，最后的结晶提纯方法都是头孢他啶盐酸盐溶解结晶，结晶过程用到的pH调节剂一般为磷酸溶液、硫酸溶液或磷酸二氢盐溶液，头孢他啶的一次结晶收率只有85％左右，还有15％左右在母液中，这不仅增加了头孢他啶的生产成本，如果直接排放会造成一定的经济损失和较高的环保成本。

[0005] 专利文献CN101774709A，公开了一种头孢他啶母液的处理方法，是利用膜分离技术浓缩分离头孢他啶母液的处理方法，该方法需要购进膜分离设备，价格昂贵，膜的溶媒耐受性弱，一旦母液中残留有机溶剂，对膜的破坏性极强，造成成本增加；专利文献CN107722040A公开的一种回收利用头孢他啶母液的膜分离方法及装置，同样存在上述的价格昂贵、膜易遭破坏的问题。

发明内容

[0006] 本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢他啶母液的处理方法，提高浓缩母液中头孢他啶的含量，降低排放母液的COD，提高头孢他啶母液的利用率。

[0007] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

[0008] 一种头孢他啶母液的处理方法，包括将头孢他啶母液在-1～-21℃下进行冷冻处理的步骤。

[0009] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述冷冻处理是在均匀分布有盘管的容器中进行的，盘管供冷媒循环通过；所述冷媒为乙二醇或二氯甲烷。

[0010] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述头孢他啶母液的得到过程为在头孢他啶结晶时加入pH调节剂，将反应体系的pH值调至头孢他啶的等电点后将固体结晶分离出去，剩余的液体即为头孢他啶母液；所述pH调节剂为磷酸溶液、硫酸溶液或磷酸二氢盐溶液中的任一种或几种的组合。

[0011] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述冷冻处理的过程为先将头孢他啶母液在-1～-3℃下冷冻1h，再在-3～-6℃下冷冻1h，然后在-6℃下冷冻1h，最后进行固液分离，液体部分即为浓缩后的母液。

[0012] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述冷冻处理的过程为先将头孢他啶母液在-5～-10℃下冷冻2h，再在-10～-12℃下冷冻3h，然后在-12℃下冷冻4～6h至完全冷冻成固体，最后在0～20℃下进行解冻，先解冻的占冷冻处理前头孢他啶母液体积的60～80％的液体为浓缩后的母液。

[0013] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述冷冻处理的过程为先将头孢他啶母液在-10～-18℃下冷冻12～20h至完全冷冻成固体，然后在0～20℃下进行解冻，完全解冻后进行固液分离，将得到的固体进行洗涤、干燥，即得到头孢他啶固体粉。

[0014] 本发明技术方案的进一步改进在于：头孢他啶母液进行冷冻处理前先加入脱色剂进行脱色处理，脱色剂为活性炭，脱色剂的加入量为头孢他啶母液重量的0.1～0.5％，脱色时的温度为0～20℃，脱色时间为20～60min。

[0015] 本发明技术方案的进一步改进在于：所述头孢他啶母液经过处理后返回头孢他啶制备过程中进行套用。

[0016] 由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

[0017] 本发明的处理方法得到了头孢他啶含量较高的头孢他啶浓缩母液，降低了母液排放的COD，并且还能得到纯度较高的头孢他啶固体粉；将回收到的头孢他啶母液返回上游工艺中进行套用，提高了头孢他啶母液的利用率；本发明还具有回收产品质量稳定、回收方法简单及回收成本低的优点。

[0018] 本发明头孢他啶母液的处理方法，依据冷却热饱和溶液结晶法的原理，能得到高纯度的头孢他啶固体粉。本发明的头孢他啶母液在-10～-18℃下冷冻12～20h，被完全冷冻成固体，在0～20℃下进行解冻，随着冷冻或解冻的进行会有头孢他啶析出，完全解冻后，进行固液分离即得到头孢他啶湿粉，对湿粉进行后处理，即得到头孢他啶固体粉，回收率可达到20％以上。

[0019] 本发明头孢他啶母液的处理方法，能得到头孢他啶含量较高的浓缩母液。头孢他啶母液冷冻过程中,母液体系中的水会先结冰，结成的冰上浮造成体系上下层形成浓度、密度差，利用这一现象，将先冷冻成冰的水去除，即得到浓缩后的母液；或者将母液完全冷冻成固体，然后进行解冻，先解冻的液体即为头孢他啶含量较高的浓缩母液，头孢他啶的含量可提高30％。

[0020] 本发明的头孢他啶母液处理方法简单，仅需要对头孢他啶母液进行冷冻，或者再进行解冻即可实现母液的浓缩或回收得到头孢他啶固体粉，处理过程所需设备简单，处理成本低；其次，头孢他啶母液冷冻处理是在均匀分布有盘管的容器中进行的，盘管供冷媒循环通过，冷媒优选乙二醇，冷冻后的乙二醇具备易传热的优点，盘管均匀分布在处理容器中，可使得头孢他啶母液受冷均匀，降温一致，避免了温度变化不一致导致的难以判断冷冻程度的问题的发生；最后本发明头孢他啶母液冷冻处理过程是在不同时间段在不同的低温条件下进行冷冻或解冻处理，符合头孢他啶母液由液态转变为固态的变化规律，既能够实现头孢他啶母液的冷冻，又可节约能源；此外，头孢他啶母液进行冷冻处理的过程中，母液中的一些杂质，如吡啶或其他水溶性的杂质会和水一起被先冻住，从而与母液中的头孢他啶分离开来，使得浓缩后的母液中杂质的含量降低，进而得到纯度较高的头孢他啶浓缩母液，与套用前的除盐操作相结合，将浓缩后的母液进行循环套用时可避免将杂质引入头孢他啶制备体系中，且避免了由于杂质的积累导致的终产品头孢他啶纯度较低的问题的发生。

[0021] 本发明的处理方法，头孢他啶母液在冷冻处理前先进行脱色处理，不仅使产品的色级提高，还降低了头孢他啶母液中杂质的含量，提高了头孢他啶的纯度；其次，本发明的处理方法，得到的浓缩母液可返回头孢他啶的制备工艺中进行套用，具体可用于结晶过程所用pH调节剂如硫酸、磷酸或磷酸二氢盐溶液的配制或用于上游的其他原料的溶解等。将浓缩母液用于pH调节剂的配制，既实现了pH调节剂的配制，又可增大结晶母液中头孢他啶的浓度，使得头孢他啶更易从体系中析出，并且由浓缩母液配制成的pH调节剂中的头孢他啶还可作为晶种诱导头孢他啶结晶时迅速成核，从而提高终产品头孢他啶的产率，提高生产效率，实现了头孢他啶母液的有效利用；无论用于配制pH调节剂还是上游的其他原料的溶解，均节约了资源，降低了企业生产成本。

[0022] 本发明的处理方法得到的头孢他啶固体粉，也可返回头孢他啶制备过程进行套用，在头孢他啶结晶过程中加入头孢他啶固体粉，使得头孢他啶固体粉经过了无菌处理，与终产品头孢他啶混合到一起增大了产品的收率，提高了企业生产效率。

[0023] 本发明头孢他啶母液经处理后，得到的浓缩母液在套用之前需经过除盐之后才能套用；头孢他啶固体粉回收过程也经过了洗涤除盐的操作，除盐后的头孢他啶固体粉才能进行套用。由于头孢他啶结晶时加入的的pH调节剂为磷酸溶液、硫酸溶液或磷酸二氢盐溶液中的任一种或几种，浓缩后的母液及头孢他啶固体粉中含有的杂质盐类大部分是磷酸盐、硫酸盐或磷酸二氢盐，上述三种盐在水中的溶解度较大，易于与头孢他啶区分开来，从而降低了浓缩母液及头孢他啶固体粉中杂质的含量，将浓缩母液及头孢他啶固体粉进行套用时不会引起体系中杂质的积累，不会降低套用效果。

具体实施方式

[0024] 下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：

[0025] 一种头孢他啶母液的处理方法，头孢他啶母液为头孢他啶制备过程中的母液；头孢他啶母液的具体得到过程为头孢他啶结晶时先加入pH调节剂，调节反应体系的pH值至头孢他啶的等电点，然后将固体结晶分离出去，剩余的液体即为头孢他啶母液；所述pH调节剂为磷酸溶液、硫酸溶液或磷酸二氢盐溶液中的任一种或几种的组合。母液浓缩及回收有效成分的方法主要包括将头孢他啶母液在-1～-21℃下进行冷冻处理步骤。冷冻处理过程是在均匀分布有盘管的容器中进行的，盘管供冷媒循环通过；冷媒为乙二醇或二氯甲烷，冷媒在较高及较低温度下均为液体状态，可满足冷冻及解冻过程中的传热需求。冷冻处理前先在头孢他啶母液中加入脱色剂进行脱色处理，脱色剂为活性炭，脱色剂的加入量为头孢他啶母液重量的0.1～0.5％，脱色时的温度为0～20℃，脱色时间为20～60min。

[0026] 具体的冷冻处理过程为先将头孢他啶母液在-1～-3℃下冷冻1h，再在-3～-6℃下冷冻1h，然后在-6℃下冷冻1h，此时头孢他啶母液被部分冻成固体，最后进行固液分离，液体部分即为浓缩后的母液；当头孢他啶母液中头孢他啶的浓度低于20％时优选采用上述方法进行浓缩。

[0027] 具体的冷冻处理过程还可以是先将头孢他啶母液在-5～-10℃下冷冻2h，再在-10～-12℃下冷冻3h，然后在-12℃下冷冻4～6h至完全冷冻成固体，最后在0～20℃下进行解冻，先解冻的占冷冻处理前头孢他啶母液体积的60～80％的液体为浓缩后的母液；当头孢他啶母液中头孢他啶的浓度低于20％时优选采用上述方法进行浓缩。

[0028] 上述两种冷冻处理得到的浓缩后的母液除盐后(具体的除盐过程为向头孢他啶母液中加入足量的成盐剂，然后待析出固体再滤出，得到的液体即为除盐后的浓缩母液)返回头孢他啶制备过程中，用于配制头孢他啶结晶过程中所需的pH调节剂，pH调节剂为磷酸溶液、硫酸溶液或磷酸二氢盐溶液中的任一种；浓缩后的母液也可用于头孢他啶制备过程中上游某些原料的溶解。

[0029] 具体的冷冻处理过程还可以是先将头孢他啶母液在-10～-18℃下冷冻12～20h至完全冷冻成固体，然后在0～20℃下进行解冻，完全解冻后进行固液分离，将得到的固体进行洗涤，具体的洗涤过程为先纯水进行浆洗再泡洗，然后用丙酮进行浆洗再泡洗，其中每次洗涤的纯水和丙酮的用量均为回收母液量的1～10％，洗涤后进行干燥，干燥时的温度为15～40℃，干燥时间为10～60min，即得到头孢他啶固体粉；当头孢他啶母液中头孢他啶的浓度高于20％时优选采用上述方法回收头孢他啶固体粉，也可进行部分冷冻或全部冷冻再解冻的方法得到浓缩母液。头孢他啶固体粉可返回头孢他啶制备过程进行套用，在头孢他啶结晶时加入体系中即可。

[0030] 实施例1

[0031] 取头孢他啶母液200mL，母液中头孢他啶的含量为25.71mg/mL，加活性炭0.5g，10℃搅拌20分钟脱碳，然后进行冷冻处理，具体冷冻过程为先在-4℃冷冻1小时，继续降温至-6℃冷冻1小时，部分母液冻成固体，未冻上的120mL液体即为浓缩后的母液，对浓缩后的母液进行检测，检测得头孢他啶的含量为31.47mg/mL。

[0032] 实施例2

[0033] 取头孢他啶母液200mL，母液中头孢他啶的含量为16.74mg/mL，加活性炭0.3g，10℃搅拌30分钟脱碳，然后进行冷冻处理，具体冷冻过程为先在-1℃冷冻1小时，继续降温至-5℃冷冻1小时，继续降温至-6℃冷冻1小时，部分母液冻成固体，未冻上的110mL液体即为浓缩后的母液，对浓缩后的母液进行检测，检测得头孢他啶的含量为22.30mg/mL。

[0034] 实施例3

[0035] 取头孢他啶母液200mL，母液中头孢他啶的含量为13.86mg/mL，加活性炭0.3g，20℃搅拌40分钟脱碳，然后进行冷冻处理，具体冷冻过程为先在-2℃冷冻1小时，继续降温至-3℃冷冻1小时，-6℃冷冻1小时，部分母液冻成固体，未冻上的130mL液体即为浓缩后的母液，对浓缩后的母液进行检测，检测得头孢他啶的含量为18.10mg/mL。

[0036] 实施例4

[0037] 取头孢他啶母液200mL，母液中头孢他啶的含量为26.61mg/mL，加活性炭0.2g，15℃搅拌30分钟脱碳，然后进行冷冻处理，冷冻处理的具体过程为先降温至-10℃维持2小时，继续降温至-12℃维持3小时，在-12℃继续冷冻4小时完全冻成固体，0℃解冻，先解冻的120毫升液体为浓缩后的母液；对浓缩后的母液进行检测，检测得头孢他啶的含量为30.60mg/mL。

[0038] 实施例5

[0039] 取头孢他啶母液200mL，母液中头孢他啶的含量为15.10mg/mL，加活性炭0.3g，10℃搅拌20分钟脱碳，然后进行冷冻处理，冷冻处理的具体过程为先降温至-8℃维持2小时，继续降温至-10℃维持3小时，在-12℃继续冷冻4小时完全冻成固体，10℃解冻，先解冻的140毫升液体为浓缩后的母液；对浓缩后的母液进行检测，检测得头孢他啶的含量为
22.60mg/mL。

[0040] 实施例6

[0041] 取头孢他啶母液200mL，母液中头孢他啶含量为13.20mg/mL，加活性炭0.4g，5℃搅拌40分钟脱碳，然后进行冷冻处理，冷冻处理的具体过程为先降温至-5℃维持2小时，继续降温至-10℃维持3小时，在-12℃继续冷冻4小时完全冻成固体，20℃解冻，先解冻的160毫升液体为浓缩后的母液，对浓缩后的母液进行检测，检测得头孢他啶的含量为16.77mg/mL。

[0042] 实施例7

[0043] 取头孢他啶母液200mL，母液中头孢他啶含量为22.5mg/mL，加活性炭0.5g，15℃搅拌40分钟脱碳，然后进行冷冻处理，具体冷冻处理过程为先将母液降温至-10℃冷冻，全部冻成固体，继续冷冻12小时后在10℃下进行解冻，将析出的头孢他啶固体滤出得到头孢他啶湿粉，将湿粉依次用10mL纯水浆洗，10mL纯水泡洗，10mL丙酮浆洗，10mL丙酮泡洗。15℃真空干燥30分钟，干燥失重为14.3％，得到0.8g固体粉，即为头孢他啶固体粉，回收率为17.78％。

[0044] 实施例8

[0045] 取头孢他啶母液200mL，母液中头孢他啶含量为28.3mg/mL，加活性炭1.0g，10℃搅拌60分钟脱碳，然后进行冷冻处理，具体冷冻处理过程为先将母液降温至-15℃全部冻成固体，冷冻16小时后20℃解冻，将析出的头孢他啶固体滤出得到头孢他啶湿粉，将湿粉依次用15mL纯水浆洗，15mL纯水泡洗，15mL丙酮浆洗，15mL丙酮泡洗。25℃真空干燥15分钟，干燥失重14.3％，得到1.4g固体粉，即为头孢他啶固体粉，回收率为24.73％。

[0046] 实施例9

[0047] 取头孢他啶母液200mL，母液中头孢他啶含量为36.4mg/mL，加活性炭0.3g，10℃搅拌30分钟脱碳，然后进行冷冻处理，具体冷冻处理过程为先将母液降温至-18℃全部冻成固体，冷冻20小时后0℃解冻，将析出的头孢他啶固体滤出得到头孢他啶湿粉，将湿粉依次用20mL纯水浆洗，20mL纯水泡洗，20mL丙酮浆洗，20mL丙酮泡洗。35℃真空干燥15分钟，干燥失重14.5％，得到1.8g固体粉，即为头孢他啶固体粉，回收率为24.73％。

[0048] 将实施例7至9回收得到的3批头孢他啶固体粉进行质量检测，检测结果如下：

[0049] 表1

[0050]

[0051] 从上表可看出，本发明回收得到的头孢他啶固体粉，产品质量稳定，干燥失重、含量、色级及杂质水平相当，均符合《中国药典2015版标准》的要求。