一种合成18F-FLT的方法

摘要

本发明公开了一种微管合成18F‑FLT的方法，涉及快速、高效制备正电子放射性药物。本发明的特点在于在内壁修饰的微管内，快速干燥18F离子试剂，并在微管内完成18F取代标记和水解反应。由于修饰微管内壁增加吸附面积，注入微管内的18F试剂溶液在气流推动下在管壁铺展形成液膜，增大了蒸发面积，同时便于热气流从中空管路通过，从而实现快速干燥，管壁的吸附作用可防止干燥后的18F试剂结团和吹散，有利于与反应试剂充分混合，在微管内完成18F取代标记和水解两步合成反应，节省了操作时间，提高了18F‑FLT的合成收率。

权利要求

1.一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：合成反应在内壁修饰的玻璃微管内进行，所述的玻璃微管呈中空管状，且管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；所述方法步骤如下：

1）将18F离子试剂注入玻璃微管内，然后向玻璃微管的一端通入气流，使18F离子试剂在气流推动下在管壁内表面铺展形成液膜；然后保持气流持续通入，直至18F离子试剂完全干燥吸附于管壁内表面；再次向玻璃微管中注入超干乙腈，然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥，得到干燥的18F离子试剂；

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2）将前体MTR-Nos-Boc-LT的超干乙腈溶液注入内壁附着有干燥的 F离子试剂的玻璃微管中，密闭玻璃微管的两端并加热，完成18F取代标记反应；然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥；

3）再向玻璃微管内注入盐酸溶液，密闭玻璃微管的两端并加热，完成水解反应；

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4）对玻璃微管内的水解液进行分离纯化，获得 F-FLT溶液；

玻璃微管中试剂的单次注入量应满足：所有注入的试剂在气流推动下均能够在管壁内表面铺展形成液膜，而不会被吹出玻璃微管。

2.如权利要求1所述的一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：所述的18F离子试剂为由K222/K2CO3的乙腈/水溶液洗脱预先经过富集的18F离子后得到的溶液。

3. 如权利要求1所述的一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：所述的玻璃微管内径为1 3 mm。

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4.如权利要求1所述的一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：所述玻璃微管的制备方法如下：a）将十六烷基三甲基溴化铵和NaOH的混合溶液加热后，加入正硅酸乙酯搅拌反应；然后将反应液注满清洗过的中空玻璃微管；

b）将注满反应液的玻璃微管进行烘干，待反应液干燥后进行烧结，完成对内管壁的修饰；

c）取出烧结后的玻璃微管，清洗并烘干后，得到用于干燥18F离子试剂的玻璃微管。

5.如权利要求4所述的一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：步骤a）中，玻璃微管的清洗步骤为：将玻璃微管依次浸入去离子水、乙醇、丙酮和去离子水中超声清洗；再将玻璃微管浸入浓硫酸和双氧水的混合液中超声处理，然后静置于混合液中；最后将玻璃微管在去离子水中超声清洗若干次，烘干。

6.如权利要求1所述的一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：所述水解液的分离纯化方法为：注入NaHCO3水溶液中和水解液后转移至由Al2O3柱和C18柱组成的串联柱，用注射用水洗柱，将洗出液过滤即得18F-FLT溶液。

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7.如权利要求1所述的一种微管合成 F-FLT的方法，其特征在于：通入所述玻璃微管用于干燥的气流为经过加热的热气流。

8.如权利要求1或7所述的一种微管合成18F-FLT的方法，其特征在于：所述的气流为惰性气体气流。

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9.如权利要求8所述的一种微管合成 F-FLT的方法，其特征在于：所述的气流为氮气流。

10. 如权利要求1所述的一种微管合成18F-FLT的方法：所述的玻璃微管长度为10 cm，内径为2 mm，18F离子试剂的注入量为100 μL，通入所述玻璃微管的气流流速均为100 μL/min。

说明书

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一种合成 F-FLT的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种正电子放射性药物的合成方法，具体涉及一种正电子断层显像(PET) 诊断所用显像剂18F-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(18F-FLT)的快速合成方法。

背景技术

[0002] PET(positron emission tomography，正电子发射断层显像)是一种全新的无创核医学分子影像技术，它利用放射性示踪的原理，使用不同的放射性同位素标记显像剂(PET显像剂)，高度敏感的显示组织器官生理、生化方面的改变。显像剂是PET与核医学的关键， PET所采用的显像剂是用放射性核素11C、13N、15O、18F等标记的药物，因所用放射性核素的半衰期短，不可能作为商品购置储存，所以在进行PET显像时，必须在生产放射性核素现场尽快标记合成制备PET显像剂，并在限定的时间内就地就近使用。由于每次使用的显像剂的用量极微(通常相当于近纳摩尔量级)，且要求合成、纯化耗时尽量短，因此这种快速超微量合成制备对工艺、设备及其自动化控制的要求极高。

[0003] 在微反应器中进行PET显像剂的合成具有显著优势。首先，微反应器合成系统可以操控非常小的反应体积，因此反应物的相对浓度高，反应速率快，从而可以大大降低底物的使用量，降低纯化的难度。其次，可以极大的缩短合成时间，真正实现按需生产。第三，能显著提高反应的放化产率。第四，反应体系小，降低防护成本，提高安全性。第五，反应芯片功能扩展性强，可以充分满足科研需要。

[0004] 18F标记的PET显像剂是临床PET/CT、PET最常用的正电子放射性示踪剂。18F-FLT 是目前最有前途的核苷代谢型PET显像剂。18F-FLT在胸腺嘧啶核苷激酶1(Thymidine Kinase-1，TK-1)作用下参与DNA合成，通过显示DNA合成途径而检测到肿瘤细胞增殖的状态。因此，18F-FLT不仅可用于肺癌、乳腺癌、脑癌、胃癌等诊断，而且还可以跟踪癌细胞的增殖情况。目前在18F-FLT的合成中，MTR-Nos-Boc-LT(3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2- 脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷)是合成效率最高的前体，主要步骤是首先在无水乙腈溶液中，使反应前体在相转移催化剂作用下与18F氟代标记反应，生成DMTR-18F-Boc-LT中间体，再用盐酸水解，粗产物经纯化和无菌膜过滤后即可使用。在合成反应前，先通过回旋加速器产生18F-富氧水溶液，通过QMA柱富集后，收集得到的18F离子试剂水溶液脱水干燥后方可用于18F标记反应。现有的热蒸发脱水干燥技术，由于蒸发面积小，干燥速度慢，耗时长，且干燥的18F试剂结团和吹散，不利于与标记底物快速混合和充分反应。在吹干中间体时，也会出现类似的结团和吹散现象，不利于反应物快速混合和充分反应，并导致产物损失。

[0005] 反应方程式如下：

[0006]

发明内容

[0007] 在18F标记合成PET显像剂18F-FLT过程中，需要对18F离子试剂进行快速干燥，现有的热蒸发脱水干燥技术，由于蒸发面积小，干燥速度慢，耗时长，且干燥的18F试剂结团和吹散，不利于与标记底物快速混合和充分反应。在吹干中间体时，也会出现类似的结团和吹散现象，不利于反应物快速混合和充分反应，并导致产物损失。本发明的目的是克服现有技术的不足，并提供一种微管合成18F-FLT的方法，并在微管中进行18F离子试剂干燥、18F取代标记和水解反应，简化了操作，缩短了合成时间。

[0008] 本发明具体采用的技术方案如下：

[0009] 一种微管合成18F-FLT的方法，该方法中涉及的合成反应在内壁修饰的玻璃微管内进行，该玻璃微管呈中空管状，且管体内壁通过修饰形成凹凸不平的非光滑表面；合成方法步骤如下：

[0010] 1)将18F离子试剂通入玻璃微管内，然后向玻璃微管的一端通入气流，使18F离子试剂在气流推动下在管壁内表面铺展形成液膜；然后保持气流持续通入，直至18F离子试剂完全干燥吸附于管壁内表面；再次向玻璃微管中注入超干乙腈，然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥，得到干燥的18F离子试剂；

[0011] 2)将前体MTR-Nos-Boc-LT的超干乙腈溶液注入内壁附着有干燥的18F离子试剂的玻璃微管中，密闭玻璃微管的两端并加热，完成18F取代标记反应；然后向玻璃微管的一端持续通入气流直至乙腈蒸发干燥；

[0012] 3)再向玻璃微管内注入盐酸溶液，密闭玻璃微管的两端并加热，完成水解反应；

[0013] 4)对玻璃微管内的水解液进行分离纯化，获得18F-FLT溶液。

[0014] 本发明中，凹凸不平的非光滑内表面是指与常规光滑平整的玻璃微管内壁不同，本发明的玻璃微管内壁是不平整的，其表面具有凹凸的孔隙或毛刺。该内表面可通过沉积二氧化硅等方法进行修饰。此种玻璃微管，通过修饰内壁增加了吸附内表面积，注入微管内的18F试剂溶液在气流推动下能够在管壁铺展形成液膜，增大了蒸发面积，便于热气流从中空管路通过，从而实现快速干燥，管壁的吸附作用可防止干燥后的18F试剂结团，有利于与反应试剂充分混合，18F取代标记反应后，用热气流吹干溶剂，注入盐酸水溶液即可进行水解反应，节省了合成时间，提高了合成收率。该玻璃微管可以配合密封接口进行使用，通过在管子的两端加装具有进出通道的密封接口，即可将玻璃微管作为一个反应器，进行干燥和其他反应。

[0015] 作为优选，所述的18F离子试剂为由K222/K2CO3的乙腈/水溶液洗脱预先经过富集的18F离子后得到的溶液。K222/K2CO3的乙腈/水溶液是指以乙腈和水混合后，溶解K222和 K2CO3所得到的混合溶液。

[0016] 作为优选，所述的玻璃微管内径为1～3mm，优选为1.5～2.5mm。玻璃微管内径会影响液膜的形成效果，内径过大或过小，都会导致液体无法在内壁上形成均匀的液膜，进而气体吹入时的干燥效果不佳。在该内径范围内，液膜的形成效果较好。

[0017] 作为优选，所述玻璃微管的制备方法如下：

[0018] a)将十六烷基三甲基溴化铵和NaOH的混合溶液加热后，加入正硅酸乙酯搅拌反应；然后将反应液注满清洗过的中空玻璃微管；

[0019] b)将注满反应液的玻璃微管进行烘干，待反应液干燥后进行烧结，完成对内管壁的修饰；

[0020] c)取出烧结后的玻璃微管，清洗并烘干后，得到用于干燥18F离子试剂的玻璃微管。

[0021] 该方法制备的玻璃微管内壁具有凹凸不平的孔隙结构，表面积较大，能够提供更大的离子试剂铺展面积。而且其内表面是粗糙非光滑的，因此能够在一定程度上截留离子试剂，防止其在气流带动下被吹出玻璃微管。同样，这种玻璃微管可以作为反应器，反应的中间体可以用同样的方法干燥后，进行后续反应。

[0022] 进一步的，步骤a)中，玻璃微管的清洗步骤为：将玻璃微管依次浸入去离子水、乙醇、丙酮和去离子水中超声清洗；再将玻璃微管浸入浓硫酸和双氧水的混合液中超声处理，然后静置于混合液中；最后将玻璃微管在去离子水中超声清洗若干次，烘干。

[0023] 作为优选，所述水解液的分离纯化方法为：注入NaHCO3水溶液中和水解液后转移至由 Al2O3柱和C18柱组成的串联柱，用注射用水洗柱，将洗出液过滤即得18F-FLT溶液。

[0024] 作为优选，通入所述玻璃微管用于干燥的气流为经过加热的热气流。热气流能够加速18F离子试剂干燥和去除反应溶剂的过程。当然，用于推动18F离子试剂铺展成液膜的气流可以不一定需要用热气流。

[0025] 进一步的，所述的气流为惰性气体气流，优选为氮气流，以保持管内的惰性气氛。

[0026] 作为优选，玻璃微管中试剂的单次注入量应满足：所有注入的试剂在气流推动下均能够在管壁内表面铺展形成液膜，而不会被吹出玻璃微管。单次注入量过大时，液膜无法完全铺展在管壁内表面，就会被气流吹出玻璃微管，影响后续试验准确性。对于尺寸一定的玻璃微管而言，其可以通过试验确定最佳的单次注入量。本发明中，需注入玻璃微管的试剂包括18F离子试剂、前体MTR-Nos-Boc-LT的超干乙腈溶液以及盐酸溶液，应尽量保持其都不过量。

[0027] 作为优选，所述的玻璃微管长度为10cm，内径为2mm，18F离子试剂的注入量为100 μL，通入所述玻璃微管的气流流速均为100μL/min。在该玻璃微管尺寸、推动气流流速以及注入量下，合成的18F-FLT放射TLC产率能达到88％，放射化学纯度大于95％。

[0028] 本发明通过修饰微管内壁增加非光滑的吸附面积，使得玻璃微管能够作为干燥18F离子试剂的反应器。并且，进一步基于该微管，在微管中进行18F取代标记和水解反应，节省了合成时间，提高了18F-FLT的合成收率。本发明中所采用的玻璃微管，具有较大的内管壁表面积，注入微管内的试剂溶液在气流推动下被不平整的管壁截留，形成了液膜，再通过气流不断的通入，使液膜不断地被蒸发干燥，而且管壁的吸附作用可防止干燥后的18F 试剂和18F取代标记的中间体结团和吹散，有利于与反应试剂充分混合，避免产物损失。因此，对于合成18F-FLT的反应而言，由于其在合成过程中需要多次进行蒸发干燥和密闭加热，因此该玻璃微管能够较好地完成各项合成流程。而且这种玻璃微管成本低，可以一次性使用，避免合成不同显像剂时交叉污染。

附图说明

[0029] 图1内壁修饰微管表面形貌的SEM图；

[0030] 图2内壁修饰微管纵切的SEM图；

[0031] 图3玻璃微管合成系统结构示意图。

具体实施方式

[0032] 以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限于本发明的保护范围。

[0033] 实施例1 内壁修饰玻璃微管的制备

[0034] 将长10cm内径1.5mm的玻璃微管依次浸入去离子水、乙醇、丙酮、去离子水中超声清洗10min，再浸入浓硫酸-双氧水混合溶液(体积比1：1)中超声处理15min，放置 1.5h后，再浸入去离子水中超声清洗10min，重复用去离子水超声两次后，在烘箱中120℃干燥2h后备用。

[0035] 圆底烧瓶中加入0.408g十六烷基三甲基溴化铵，加入200mL去离子水和1.2mL 2 mol/L NaOH溶液，搅拌加热至70℃，加入2mL正硅酸乙酯(TEOS)，搅拌反应1h。将反应液注满玻璃微管中，在烘箱中120℃干燥1h。在马弗炉中500℃烧结2h后取出。浸入去离子水超声清洗10min，在烘箱中120℃干燥2h后冷却，取出。在该玻璃微管的两端加装密封接口，在外管壁加装加热系统后，即可接入自动合成系统中用于对18F离子试剂进行干燥。

[0036] 本实施例中制备的内壁修饰的微管表面形貌的SEM图如图1所示，内壁修饰微管纵切的SEM图如图2所示。从图中可以明显看出，修饰后的微管内壁表面呈现凹凸不平的多孔18
粗糙形貌，其表面积相对于传统的光滑管壁有明显的提高。当 F离子试剂被气流推动在该玻璃微管内流动时，试剂会不断的渗入表面的孔隙中，并在表面张力的作用下在管壁表面形成液膜，最终使试剂均匀铺展，微管中心依然保留了一条供吹气气流流通的通道。因此，气流能够不断地对通道周边的液膜进行快速蒸发干燥。而且，由于液膜是均匀铺展的，当其干燥后18F试剂也均匀吸附在管壁表面，不会出现结团现象。后续将其他反应所需试剂注入微管，即可将干燥后的18F试剂溶出；当然，也可以直接将该玻璃微管作为反应器，将其他试剂注入后在微管内腔中进行反应。

[0037] 实施例2 内壁修饰玻璃微管的制备

[0038] 本实施例与实施例1相比，其区别仅在于玻璃微管的尺寸为长10cm，内径2mm；其他前处理和内壁修饰方法均相同。本实施例中修饰后的管壁形貌与实施例1类似。

[0039] 实施例3 内壁修饰玻璃微管的制备

[0040] 本实施例与实施例1相比，其区别仅在于玻璃微管的尺寸为长10cm，内径2.5mm；其他前处理和内壁修饰方法均相同。本实施例中修饰后的管壁形貌与实施例1类似。

[0041] 本发明中，在上述管壁修饰的玻璃微管中干燥18F离子试剂的操作步骤如下：

[0042] 将从医用回旋加速器传送的18F离子和水传到接收瓶中。启动自动控制系统，将18F 离子和水传到阴离子交换柱(QMA)，并把18F离子富集在QMA柱上，同时富氧水收集在回收瓶内。转移1mL K222/K2CO3的乙腈/水溶液(K222，15mg/mL；K2CO3，1.2mg/mL；溶剂中乙腈和水18 18 18
的体积比为1:1)经过QMA柱洗脱 F离子，得到 F离子试剂。当然，此处 F离子试剂的制备过程仅是为了本领域技术人员更好地理解，具体可以根据实际做相应的调整，不作为限定。

[0043] 将待干燥的18F离子试剂注入玻璃微管中，然后向玻璃微管的一端通入气流，使18F 离子试剂在气流推动下在管壁内表面铺展形成液膜；然后保持气流持续通入，直至18F离子试剂完全干燥吸附于管壁内表面。干燥气流优选采用热氮气流。之后可以将该玻璃微管作为反应器，注入反应前体进行18F氟代标记反应，生成中间体，再用盐酸水解合成18F-FLT。

[0044] 玻璃微管在使用时，两端可加装密封接口，然后通过连接管道接入自动合成系统。玻璃微管的使用状态示意图如图3所示，18F离子试剂及其他试剂可预先可通过合成系统中的切换阀切换注入连接管道，然后由气流将其推动，通过连接管道经由密封接口注入竖直放置的玻璃微管内腔中。气流在推动过程中，气流流速不宜过大或过小，否则容易使试剂的成膜效果不佳。实际使用时，应当根据所加试剂量和玻璃微管尺寸，通过试验确定最佳的气流流速。当需要在微管内腔进行反应时，可停止通气，保持管内密封，管外可辅以加热系统调节温度。

[0045] 以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限于本发明的保护范围。

[0046] 实施例4 采用实施例1制备的玻璃微管干燥18F离子试剂和合成18F-FLT[0047] 18F离子试剂的生产：采用18O(p，n)18F核反应，应用体积为2.4mL的H2O[18O]富氧水(95％)靶，在回旋加速器上用11MeV、35μA的质子束流连续轰击30～60min，得到反应所需要18
的 F离子富氧水溶液。

[0048] 18F离子试剂的分离和富集：将18F-富氧水溶液通过QMA柱，并把18F离子富集在QMA 柱上，同时富氧水收集在回收瓶内。启动自动控制系统，将18F离子和水传到阴离子交换柱(QMA)，并把18F离子富集在QMA柱上，同时富氧水收集在回收瓶内。

[0049] 18F离子试剂的干燥和18F标记反应：转移1mL K222/K2CO3的乙腈/水溶液(K222， 15mg/mL；K2CO3，1.2mg/mL)经过QMA柱洗脱18F离子，将收集的100μL含有100μCi 18F离子试剂在流速100μL/min的氮气流推动下注入实施例1制备的玻璃微管，并吸附在管壁上铺展形成液膜，继续通入100℃热氮气流(流速100μL/min)吹3min，使18F离子试剂干燥；再向玻璃微管中注入20μL超干乙腈，通入100℃热氮气流(流速100μL/min) 吹2min至干燥。注入100μL前体MTR-Nos-Boc-LT的超干乙腈溶液(2mg/mL)，加热至120℃，密闭反应5min后，趁热通入氮气流(流速100μL/min)除去乙腈。

[0050] 水解反应：向经过18F标记反应的玻璃微管中注入100μL 1M HCl溶液，100℃加热，密闭反应5min，完成水解反应。

[0051] 分离纯化：注入50μL 2M NaHCO3水溶液中和水解液后，转移溶液至由Al2O3柱和C18 柱组成的串联柱，用5mL注射水进行洗脱，收集洗出液并将洗出液经过0.22μm滤膜过滤即得18F-FLT溶液。所得18F-FLT的放射化学纯度大于95％，放射TLC产率为76％。

[0052] 实施例5 采用实施例2制备的玻璃微管干燥18F离子试剂和合成18F-FLT[0053] 本实施例与实施例4相比，其区别仅在于将其中的玻璃微管替换为采用实施例2制备的玻璃微管，其他方法和参数均与实施例4保持相同。

[0054] 本实施例所得18F-FLT的放射化学纯度大于95％，放射TLC产率为88％。

[0055] 实施例6 采用实施例3制备的玻璃微管干燥18F离子试剂和合成18F-FLT[0056] 本实施例与实施例4相比，其区别仅在于将其中的玻璃微管替换为采用实施例3制备的玻璃微管，其他方法和参数均与实施例4保持相同。

[0057] 本实施例所得18F-FLT的放射化学纯度大于95％，放射TLC产率为60％。

[0058] 实施例7 采用实施例2制备的玻璃微管干燥18F离子试剂和合成18F-FLT[0059] 本实施例与实施例5相比，其区别仅在于将用于推动18F离子试剂的气流流速调整为 50μL/min，其他方法和参数均与实施例5保持相同。

[0060] 本实施例所得18F-FLT的放射化学纯度大于95％，放射TLC产率为58％。

[0061] 实施例8 采用实施例2制备的玻璃微管干燥18F离子试剂和合成18F-FLT[0062] 本实施例与实施例5相比，其区别仅在于将用于推动18F离子试剂的气流流速调整为 150μL/min，其他方法和参数均与实施例5保持相同。

[0063] 本实施例所得18F-FLT的放射化学纯度大于95％，放射TLC产率为55％。

[0064] 对比例 采用与实施例2中内径(2mm)相同的内壁不修饰制备的玻璃微管微管干燥18F 离子试剂和合成18F-FLT

[0065] 本实施例与实施例5相比，其区别仅在于将其中的玻璃微管替换为与实施例2中原始的玻璃微管相同，未经过内壁修饰的玻璃微管(长10cm，内径2mm)，两端加装密封接口后，直接接入自动合成系统中使用。其他方法和参数均与实施例4保持相同。

[0066] 本实施例所得18F-FLT的放射化学纯度大于95％，放射TLC产率为50％。

[0067] 上述干燥18F离子试剂和合成18F-FLT的实施例4、5、6中，仅有微管管径的因素不18 18
同，各实施例所得 F-FLT的放射TLC产率与干燥 F离子试剂的质量直接相关。比较而言，实施例5为最优，所得18F-FLT的放射化学纯度大于95％，放射TLC产率为88％，其对应的参数为：玻璃微管长度为10cm，内径为2mm，18F离子试剂的注入量为100μL，用于推动18F离子试剂的氮气流流速为100μL/min。采用该方法制备18F-FLT耗时30分钟。实施例5的对比实施例中，
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采用与实施例5中内径(2mm)相同的内壁不修饰微管干燥 F 离子试剂和合成 F-FLT，放射TLC产率大大下降，为50％。说明修饰微管内壁有利于干燥18F离子试剂。实施例5、7、8中，仅有推动18F离子溶液注入微管的氮气流速因素不同，实施例5为最优，说明在合适流速的氮气流推动下，18F离子溶液在微管内壁均匀铺展，有利于干燥18F离子试剂和后续18F标记反应的进行，从而缩短了整个合成过程的时间，提高了合成收率。

[0068] 以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的概念和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。例如，虽然实施例中以合成18F-FLT为例进行说明，但该玻璃微管以及利用该微管的干燥方法也可以用于其他18F离子试剂的干燥、标记中间体的合成，例如18F-FDG。但不同的试剂及合成反应的具体条件有所不同，可进行调整。同理，玻璃微管的制备方法也可以根据实际进行调整，只要能够制备得到类似的修饰表面即可。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。