取代苯基吡唑啉酮衍生物及制备和应用

摘要

本发明提供一种取代苯基吡唑啉酮衍生物，具体是一种2‑苯基‑吡唑啉‑3‑酮化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物。将取代乙酰乙酸乙酯与苄氧基苯肼在氢氧化钠水溶液中回流反应，然后在钯碳和氢气作用下氢解苄基，得到苯基吡唑啉酮酚，再与溴氯烷烃反应得到氯代物，最后与二级胺进行缩合得到目标化合物。本发明的取代苯基吡唑啉酮化合物在体外显示出优良的清除自由基能力，且具有较强的抑制H3受体活性，显示出优良的穿透血脑屏障能力，具有独特的双重活性，因此，其对于脑卒中、早老性痴呆、帕金森症、渐冻症等神经退行性疾病的治疗具有独特的临床效果。本发明所述化合物在制备治疗中枢系统系统相关疾病和炎性疾病药物中的应用。通式结构如下：

权利要求

1.一种取代苯基吡唑啉酮衍生物，为具有如下通式结构的化合物或其药学上可接受的盐：式中：

R1选自H、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-3烷氧基或取代芳杂环，所述的取代芳杂环为R2选自H，C1-3烷基或NR3R4为吡咯烷、哌啶、2-甲基-吡咯烷、2-甲基哌啶、4-羟基哌啶或4-甲基哌啶；

R5选自H、甲基、甲氧基、氟或氯；

X为(CH2)3。

2.根据权利要求1所述的取代苯基吡唑啉酮衍生物，其特征在于，为下式结构的化合物或其药学上可接受的盐：式中，R1选自C1-6烷基、

R2选自H、C1-3烷基或 R5选自H或甲基；

NR3R4为吡咯烷或2-甲基-吡咯烷；

X为(CH2)3。

3.根据权利要求1所述的取代苯基吡唑啉酮衍生物，其特征在于，为下式结构的化合物或其药学上可接受的盐：式中，R1选自C1-6烷基、

R2选自H、C1-3烷基或 R5选自H或甲基；

NR3R4为哌啶或4-羟基哌啶；

X为(CH2)3。

4.根据权利要求1～3任一项所述的取代苯基吡唑啉酮衍生物，其特征在于，为具有以下列表所述结构式的化合物或其药学上可接受的盐：

5.一种如权利要求1～4任一项所述的取代苯基吡唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，目标化合物通过以下步骤制备：将相应的取代乙酰乙酸乙酯与苄氧基苯肼在氢氧化钠水溶液中回流反应，得到苄氧基苯基咪唑啉酮，然后在钯碳和氢气作用下氢解苄基，得到苯基吡唑啉酮酚中间体，再与溴氯烷烃反应得到氯代物中间体，最后与二级胺进行缩合，即得；

目标化合物的合成路线如下所示：

式中，R1选自H、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-3烷氧基或取代芳杂环，所述的取代芳杂环为R2选自H，C1-3烷基或NR3R4为吡咯烷、哌啶、2-甲基-吡咯烷、2-甲基哌啶、4-羟基哌啶或4-甲基哌啶；

R5选自H、甲基、甲氧基、氟或氯；

X为(CH2)3。

6.一种药物组合物，包含如权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

7.一种如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗中枢系统相关疾病和炎性疾病药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述中枢系统相关疾病选自脑卒中、慢性神经痛、阿尔茨海默症、帕金森症、嗜睡症、儿童多动症、渐冻症或多发性硬化症。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、慢性阻塞性肺病、红斑狼疮、牛皮癣、慢性肾病或晚期肾病。

说明书

取代苯基吡唑啉酮衍生物及制备和应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及苯基吡唑啉酮类衍生物的制备，以及在治疗中枢系统相关疾病和炎性疾病中的应用。所述的苯基吡唑啉酮类类衍生物还包括其药学上可接受的盐、复合物、溶剂合物等。

背景技术

[0002] 神经退行性疾病包括阿尔茨海默症(AD)，帕金森症(PD)，渐冻症(ALS)，嗜睡症等等，严重威胁老年人生命健康和生活质量，并带来巨大社会负担和经济负担。上述神经退行性疾病的病因均极其复杂，发病机制尚未完全被阐明，给药物治疗带来诸多困难。

[0003] 神经退行性患者脑内自由基清除不平衡，过多的自由基具有脂质过氧化作用，引起脑细胞、神经细胞和血管内皮细胞的氧化损伤，从而导致脑缺血和脑缺血而引起的脑水肿和组织损伤，也被认为是早老性痴呆的重要原因之一。依达拉奉是目前临床上使用的自由基清除剂，于2001年5月在日本上市，主要用于治疗急性缺血性脑卒中，最近还获批用于渐冻症(ALS)的治疗。另一方面，哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、慢性阻塞性肺病等炎性疾病也与体内自由基过多有关，自由基清除剂有可能用于上述炎性疾病的治疗。

[0004] 组胺H3受体存在于大脑皮层、纹状体、海马、嗅球、终纹底核、丘脑、小脑等部位，组胺H3受体是神经元突触的自身受体，兴奋该受体便抑制组胺或其它神经递质(包括多巴胺、乙酰胆碱等)的释放，拮抗该受体则促进上述神经递质释放。已有研究表明，组胺H3受体拮抗剂可以用于治疗阿尔茨海默症(AD)，帕金森症(PD)，脑卒中，渐冻症(ALS)，嗜睡症等等。已有多个组胺H3受体拮抗剂(ABT-288，AZD5213，CEP-26401，GSK239512和MK0249)进入临床试验用于神经退行性疾病等中枢系统疾病的治疗。以下是目前进入临床研究的H3受体拮抗剂：

[0005]

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供一种取代苯基吡唑啉酮衍生物，具体是一种2-苯基-吡唑啉-3-酮化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物，是一种吡唑啉酮类双靶点化合物，通式结构如下：

[0007]

[0008] 式中：

[0009] R1选自H、C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-3烷氧基和取代芳杂环，包括但不限于以下片段：

[0010]

[0011] R2选自H，C1-3烷基和取代芳基，包括但不限于以下片段：

[0012]

[0013] R3和R4分别选自，H，1-4个碳原子的烷基，NR3R4也可以成环，即五元、六元的碱性杂环，包括但不限于以下片段：吡咯烷，哌啶，N-甲基哌嗪，吗啉，2-甲基-吡咯烷，2-甲基哌啶，4-羟基哌啶，4-甲基哌啶等；

[0014] R5选自，甲基，甲氧基，氟，氯等；

[0015] X为2-6个碳原子的连接链，包括但不局限于(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、(CH2)5。

[0016] 本发明所述的化合物选自以下(表1)：

[0017]

[0018]

[0019] 以及任一项所述的化合物、可接受的盐和所述化合物的溶剂合物、前药(酯或磷酸酯)、立体异构体、氘代物等，以及药物组合物。

[0020] 本发明的另一个目的是提供的上述化合物的制备方法，通过以下步骤制备，但不仅限于以下方法：将相应的取代乙酰乙酸乙酯与苄氧基苯肼在氢氧化钠水溶液中回流反应，得到苄氧基苯基咪唑啉酮，然后在钯碳和氢气作用下氢解苄基，得到苯基吡唑啉酮酚中间体，再与溴氯烷烃反应得到氯代物中间体，最后与二级胺进行缩合得到目标化合物。

[0021] 代表性化合物合成路线如下所示：

[0022]

[0023] 本发明的再一个目的是提供所述化合物在制备治疗中枢系统系统相关疾病和炎性疾病药物中的应用。所述中枢系统相关疾病选自脑卒中，慢性神经痛，阿尔茨海默症，帕金森症，嗜睡症、儿童多动症、渐冻症、多发性硬化症等。所述炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、慢性阻塞性肺病、红斑狼疮、牛皮癣、和慢性肾病和晚期肾病。

[0024] 所述药物由所述2-苯基-吡唑啉-3-酮化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物与药学上可接受的载体或赋形剂制成。

[0025] 本发明中“药学上可接受的盐”包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、(+)酒石酸盐、(-)酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、等药学中常用的无机酸盐和有机酸盐、氨基酸盐。

[0026] 所述“药学上可接受的载体”是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶等，湿润剂如甘油，崩解剂如琼脂、碳酸钙等，吸收促进剂如季铵化合物，表面活性剂如十六烷醇，吸附载体如高岭土和皂黏土，润滑剂如滑石粉等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。

[0027] 药物制剂适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药或经皮给药)或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。

[0028] 本发明对神经退行性疾病相关靶点的生物学特性进行分析，发现基于清除自由基和拮抗组胺H3受体对于神经退行性疾病都有益处。因此以依达拉奉和H3受体拮抗剂CEP-26401为先导物，保留依达拉奉的苯基咪唑啉酮结构，作为清除自由基的药效团，将CEP-
26401的芳氧丙胺药效片段与其进行融合，设计得到目标分子-1，进一步通过对吡唑啉酮取代基、连接链、末端胺基等的变化，设计得到系列取代苯基吡唑啉酮类衍生物，其中胺烷基(丙基)药效片段的引入，不仅增加脂溶性，而且提升分子的PKa值，使目标分子易于透过血脑屏障，因此有利于中枢神经系统疾病的治疗。

[0029]

[0030] 实验结果显示，该类新型苯基吡唑啉酮化合物在体外显示出优良的清除自由基能力(优于依达拉奉)，而且具有较强的抑制H3受体活性，更为有趣的是，部分代表性化合物显示出优良的穿透血脑屏障能力(脑血比高于依达拉奉)，说明该类苯基吡唑酮类化合物具有独特的双重活性，而且具备优良的血脑屏障透过能力，因此，其对于脑卒中、早老性痴呆、帕金森症、渐冻症等神经退行性疾病的治疗很可能具有独特的临床效果。

[0031] 术语说明：本发明所用术语“烷基”，除非指明不同数目的原子，是指包含1-6个碳原子的直链或支链烃链。本发明所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丁基、异丙基。“烷基”还包括取代烷基。所述烷基可任选被卤素或羟基一次或多次取代。

[0032] 本发明所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。

具体实施方式

[0033] 本发明结合实施例作进一步的说明。下面包含的特定实施例是为了举例说明，不应被理解为对本发明范围的限制。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

[0034] 实施例1取代乙酰乙酸乙酯的合成

[0035] A 2-甲基乙酰乙酸乙酯(中间体1)

[0036] 将乙酰乙酸乙酯(1.3g,0.1mol)，CH3I(6.3mL,0.1mol)与K2CO3(13.8g,0.1mol)，加入60mL CH3OH中，回流反应3h。反应结束后，将反应液倒入20mL冷水中，减压浓缩，用50mL EtOAc萃取三次。合并有机层，经0.5N的HCl洗涤，水洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离(石油醚：EtOAc＝10:1)，得无色液体10.1g。Yield:70％；ESI-MS:m/z＝145[M+H]+。

[0037] B 2-苯基乙酰乙酸乙酯(中间体2)

[0038] 将NaH(326mg,8.15mmol)悬浮于15mL无水THF中，冰浴下滴加苯乙酸乙酯(1mL,6.27mmol)，滴加完毕后60℃反应30min。反应液冷却至0℃，加入乙酸酐(655μL,7mmol)的THF溶液2mL，滴加完毕后转至室温，继续反应1h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，加入EtOAc萃取，有机相经水洗、饱和NaHCO3洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥。浓缩，经柱层析分离(石油醚：EtOAc＝10:1)，得黄色油状液体789mg。Yield:61％；ESI-MS:m/z＝207[M+H]+。

[0039] C 2-环己基乙酰乙酸乙酯(中间体3)

[0040] 在三颈烧瓶中加入NaH(1.12g,28mmol)，碳酸二乙酯(3.4mL,28mmol)和10mL无水甲苯，回流反应1h。冷却至室温，滴加乙酰基环己烷(1.4mL,10mmol)的甲苯溶液(5mL)，滴加完毕后继续回流反应1h。反应结束后，冷却反应液，滴加醋酸至无气泡产生，生成大量固体，再加入冰水至固体全部溶解。减压蒸除甲苯，水相由EtOAc萃取(30mL×3)，合并有机层，经水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，柱层析分离(石油醚：EtOAc＝25:1)得黄色油状液体1.11g。Yield:56％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.23-4.15(m,2H),3.48(s,2H),2.42-2.50(m,
1H),1.98-1.61(m,6H),1.42-1.11(m,7H)；ESI-MS:m/z＝199[M+H]+。

[0041] D苯乙酰乙酸乙酯(中间体4)

[0042] 制备方法同中间体3，用苯乙酮代替乙酰基环己烷，得黄色液体。Yield:78％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝7.0Hz,2H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.01(s,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝193[M+H]+。

[0043] E对甲基苯乙酰乙酸乙酯(中间体5)

[0044] 制备方法同中间体3，用对甲基苯乙酮代替乙酰基环己烷，得黄色液体。Yield:84％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),4.24(q,J＝
7.2Hz,2H),3.97(s,2H),2.42(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝207[M+H]+。

[0045] F对甲氧基苯乙酰乙酸乙酯(中间体6)

[0046] 制备方法同中间体3，用对甲氧基苯乙酮代替乙酰基环己烷，得黄色液体。Yield:88％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.24(q,J＝
7.2Hz,2H),3.95(s,2H),3.88(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝223[M+H]+。

[0047] G 3,4-二甲氧基苯乙酰乙酸乙酯(中间体7)

[0048] 制备方法同中间体3，用3,4-二甲氧基苯乙酮代替乙酰基环己烷，得黄色液体。Yield:74％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62-7.47(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,5H),3.94(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝253[M+H]+。

[0049] H对三氟甲氧基苯乙酰乙酸乙酯(中间体8)

[0050] 制备方法同中间体3，用对三氟甲氧基苯乙酮8代替乙酰基环己烷，得黄色液体。Yield:76％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝277[M+H]+。

[0051] I对氟苯乙酰乙酸乙酯(中间体9)

[0052] 制备方法同中间体3，用对氟苯乙酮9代替乙酰基环己烷，得黄色液体。Yield:1
72％；H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00-7.97(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),4.24(q,J＝
7.2Hz,2H),3.97(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝211[M+H]+。

[0053] J对氯苯乙酰乙酸乙酯(中间体10)

[0054] 制备方法同中间体3，用对氯苯乙酮10代替乙酰基环己烷，得黄色液体。Yield:1
81％；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),4.24(q,J＝
7.2Hz,2H),3.96(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝227[M+H]+。

[0055] K间氯苯乙酰乙酸乙酯(中间体11)

[0056] 制备方法同中间体3，用间氯苯乙酮代替乙酰基环己烷，得黄色液体。Yield:92％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(m,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝227[M+H]+。

[0057] L 3-(2-呋喃基)-3-氧代丙酸乙酯(中间体12)

[0058] 制备方法同中间体3，用2-乙酰基呋喃12代替乙酰基环己烷，得黄色液体。Yield:65％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62-7.60(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.58(dd,J＝3.6,
1.6Hz,1H),7.45(m,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝183[M+H]+。

[0059] 实施例2 1-苯基吡唑啉酮中间体的合成

[0060] A 3,4-二甲基-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体13)

[0061] 称取500mg 1-苄氧基-4-苯肼盐酸盐(2mmol)，加入到10mL H2O中，搅拌30min，加入等摩尔量的NaOH 80mg，搅拌30min。往上述反应液中滴加2-甲基乙酰乙酸乙酯(247mg,1.9mmol)，升温至回流反应2.5h，停止加热，冷却至室温，过滤，滤渣用石油醚：EtOAc(5:1)打浆，石油醚：EtOAc(3:1)洗涤，干燥，得浅黄色固体350mg。Yield:63％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.46-7.33(m,5H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),5.10(s,2H),
3.23(q,J＝8.0Hz,1H),1.46(d,J＝8.0Hz,3H),1.28(s,3H)；ESI-MS:m/z＝295[M+H]+。

[0062] B 3-甲基-4-苯基-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体14)

[0063] 制备方法同中间体13，用中间体2代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得白色固体。Yield:50％；ESI-MS:m/z＝357[M+H]+。

[0064] 3-甲基-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体15)

[0065] 制备方法同中间体13，用乙酰乙酸乙酯代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得淡黄色固体。Yield:73％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.47-7.33(m,5H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),5.10(s,2H),3.44(s,2H),2.22(s,3H)；ESI-MS:m/z＝281[M+H]+。

[0066] 3-丙基-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体16)

[0067] 制备方法同中间体13，用丁酰乙酸乙酯代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得淡黄色固体。Yield:68％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝9.0Hz,2H),7.46-7.33(m,5H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),5.10(s,2H),3.42(s,2H),2.51(t,J＝7.5Hz,2H),1.74-1.67(m,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,2H)；ESI-MS:m/z＝309[M+H]+。

[0068] 3-环己基-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体17)

[0069] 制备方法同中间体13，用中间体3代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得浅紫色固体。Yield:50％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.32(m,5H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),5.07(s,2H),3.39(s,2H),2.52-2.46(m,1H),1.98-1.92(m,2H),1.88-1.82(m,2H),1.44-1.32(m,4H),1.28-1.20(m,2H)；ESI-MS:m/z＝349[M+H]+。

[0070] 3-苯基-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体18)

[0071] 制备方法同中间体13，用中间体4代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得白色固体。Yield:1
73％；H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.80-7.78(m,2H),7.49-7.47(m,
5H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.36(m,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),5.12(s,2H),3.86(s,2H)；ESI-MS:m/z＝343[M+H]+。

[0072] 3-(4-甲基苯基)-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体19)

[0073] 制备方法同中间体13，用中间体5代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得白色固体。Yield:69％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.31(m,5H),7.26(d,J＝7.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),3.81(s,2H),2.41(s,
3H)；ESI-MS:m/z＝357[M+H]+。

[0074] 3-(4-甲氧基苯基)-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体20)

[0075] 制备方法同中间体13，用中间体6代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得浅紫色固体。1
Yield:38％；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-
7.31(m,5H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),3.87(s,3H),3.81(s,2H)；ESI-MS:m/z＝373[M+H]+。

[0076] 3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体21)[0077] 制备方法同中间体13，用中间体7代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得淡黄色固体。Yield:59％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.30(m,6H),7.15(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(s,2H),3.97(s,
3H),3.94(s,3H),3.82(s,2H)；ESI-MS:m/z＝403[M+H]+。

[0078] 3-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体22)[0079] 制备方法同中间体13，用中间体8代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得白色固体。Yield:32％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝9.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.33(m,5H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),5.10(s,2H),3.82(s,2H)；ESI-MS:
m/z＝427[M+H]+。

[0080] 3-(4-氟苯基)-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体23)

[0081] 制备方法同中间体13，用中间体9代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得淡黄色固体。Yield:55％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.77-7.73(m,2H),7.45-7.30(m,5H),7.16-7.12(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),3.81(s,2H)；ESI-MS:m/z＝
361[M+H]+。

[0082] 3-(4-氯苯基)-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体24)

[0083] 制备方法同中间体13，用中间体10代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得淡黄色固体。Yield:62％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-
7.31(m,7H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),3.81(s,2H)；ESI-MS:m/z＝377[M+H]+。

[0084] 3-(3-氯苯基)-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体25)

[0085] 制备方法同中间体13，用中间体11代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得淡黄色固体。Yield:50％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(s,1H),7.61(d,J＝
8.4Hz,1H),7.46-7.31(m,7H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),5.10(s,2H),3.81(s,2H)；ESI-MS:m/z＝377[M+H]+。

[0086] 3-(2-呋喃基)-1-(4-苄氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(中间体26)

[0087] 制备方法同中间体13，用中间体12代替2-甲基乙酰乙酸乙酯，得淡黄色固体。1
Yield:50％；H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.58-7.54(m,1H),7.45-7.33(m,5H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝3.2Hz,1H),6.56-6.52(m,1H),5.09(s,2H),
3.80(s,3H)；ESI-MS:m/z＝333[M+H]+。

[0088] 实施例3氢解产物的合成

[0089] A 4,5-二甲基-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体27)

[0090] 将中间体13(820mg,2.79mmol)溶于20mL CH3OH中，加入160mg 10％Pd/C，氢气加压下室温反应过夜。反应结束后，过滤除去Pd/C，浓缩滤液，得到固体用少量冰EtOAc洗涤，浅黄色固体460mg。Yield:81％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,1H),9.42(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),2.05(s,3H),1.75(s,3H)；ESI-MS:m/z＝205[M+H]+。

[0091] B 5-甲基-4-苯基-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体28)

[0092] 制备方法同中间体27，用中间体14代替中间体13，得淡黄色固体。Yield:71％,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(t,J＝6.0Hz,2H),7.24(t,J＝6.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),2.28(s,3H)；ESI-MS:m/z＝+267[M+H]。

[0093] C 5-甲基-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体29)

[0094] 制备方法同中间体27，用中间体15代替中间体13，得淡紫色固体。Yield:87％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.11(s,1H),9.44(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝+8.8Hz,2H),5.中间体13(s,1H),2.08(s,3H)；ESI-MS:m/z＝191[M+H]。

[0095] D 5-丙基-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体30)

[0096] 制备方法同中间体27，用中间体16代替中间体13，得白色固体。Yield:55％；1H NMR(500MHz,CDCl3):(keto form)δ7.71(d,J＝9.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),3.39(s,2H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),1.72-1.64(m,2H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝219[M+H]+。

[0097] E 5-环己基-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体31)

[0098] 制备方法同中间体27，用中间体17代替中间体13，得白色固体。Yield:90％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(s,1H),9.45(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),5.中间体13(s,1H),2.44-2.40(m,1H),1.92-1.60(m,6H),1.38-1.30(m,4H)；
ESI-MS:m/z＝259[M+H]+。

[0099] F 5-苯基-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体32)

[0100] 制备方法同中间体27，用中间体18代替中间体13，得淡黄色固体。Yield:82％；1H NMR(500MHz,CDCl3):(keto form)δ7.80(d,J＝9.0Hz,2H),7,77-7.75(m,2H),7,46-7.44(m,3H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),3.84(s,2H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),1.72-1.64(m,2H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝253[M+H]+。

[0101] G 5-(4-甲基苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体33)

[0102] 制备方法同中间体27，用中间体19代替中间体13，得白色固体。Yield:82％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.43(s,1H),9.55(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.91(s,1H),2.32(s,3H)；ESI-MS:m/z＝267[M+H]+。

[0103] H 5-(4-甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体34)

[0104] 制备方法同中间体27，用中间体20代替中间体13，得白色固体。Yield:90％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.41(s,1H),9.54(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.88(s,1H),3.78(s,3H)；ESI-MS:m/z＝283[M+H]+。

[0105] I 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体35)

[0106] 制备方法同中间体27，用中间体21代替中间体13，得米白色固体。Yield:79％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(s,1H),9.53(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.89(s,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H)；ESI-MS:m/z＝中间体133[M+H]+。

[0107] J 5-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体36)

[0108] 制备方法同中间体27，用中间体22代替中间体13，得白色固体。Yield:88％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.56(s,1H),9.58(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.00(s,1H)；ESI-MS:m/z＝337+
[M+H]。

[0109] K 5-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体37)

[0110] 制备方法同中间体27，用中间体23代替中间体13，得米白色固体。Yield:82％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.50(s,1H),9.57(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,+2H),7.28(t,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.95(s,1H)；ESI-MS:m/z＝271[M+H]。

[0111] L 5-(4-氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体38)

[0112] 制备方法同中间体27，用中间体24代替中间体13，得米白色固体。Yield:76％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(enol form/amine form)δ11.50and 11.47(s,50/50,1H),9.57and 9.56(s,50/50,1H),7.82-7.77(m,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.37(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.98and 5.95(s,50/50,1H)；ESI-MS:m/z＝287[M+H]+。M 5-(3-氯苯基)-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体39)

[0113] 制备方法同中间体27，用中间体25代替中间体13，得黄色固体。Yield:43％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(enol form/amine form)δ11.59and 11.47(s,50/50,1H),9.59and9.56(s,50/50,1H),7.82-7.74(m,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.36(m,2H),
6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.04and 5.95(s,50/50,1H)；ESI-MS:m/z＝287[M+H]+。

[0114] N 5-(2-呋喃基)-2-(4-羟基苯基)-3-吡唑啉酮(中间体40)

[0115] 制备方法同中间体27，用中间体26代替中间体13，得浅黄色固体。

[0116] Yield:75％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(s,1H),9.57(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝3.2Hz,2H),6.56-6.53(m,
1H),5.78(s,1H)；ESI-MS:m/z＝243[M+H]+。

[0117] 实施例4 2-苯基-3-吡唑啉酮-氯代烷的制备

[0118] A 4,5-二甲基-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体41)

[0119] 将中间体27(400mg,1.96mmol)，1,3-溴氯丙烷(0.23mL,2.35mmol)和K2CO3(324mg,2.35mmol)溶于30mL乙腈中，回流反应2h。反应结束后，抽滤，滤液旋干，经柱层析分离(石油醚：EtOAc＝1:2)，得白色固体300g。Yield:55％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝
9.0Hz,2H),6.75(d,J＝9.0Hz,2H),4.08(t,J＝6.0Hz,2H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,
3H),2.08-2.03(m,2H),2.01(s,3H)；ESI-MS:m/z＝281[M+H]+。

[0120] B 5-甲基-4-苯基-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体42)

[0121] 制备方法同中间体41，用中间体28代替中间体27，得浅黄色固体。Yield:63％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝9.0Hz,2H),7.48-7.43(m,4H),7.34(t,J＝7.0Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.44(t,J＝6.0Hz,2H),2.36(s,3H),1.94-
1.89(m,2H)；ESI-MS:m/z＝343[M+H]+。

[0122] C 5-甲基-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体43)

[0123] 制备方法同中间体41，用中间体29代替中间体27，得白色固体。Yield:42％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.73(d,J＝9.0Hz,2H),5.54(s,1H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.29(s,3H),2.23-2.21(m,2H)；ESI-MS:m/z＝267[M+H]+。

[0124] D 5-丙基-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体44)

[0125] 制备方法同中间体41，用中间体30代替中间体27，得黄色固体。Yield:51％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),5.52(s,1H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,3H),2.23-2.17(m,2H),1.70-1.65(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝295[M+H]+。

[0126] E 5-环己基-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体45)

[0127] 制备方法同中间体41，用中间体31代替中间体27，得黄色固体。Yield:55％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),5.52(s,1H),4.22(t,J＝6.0Hz,2H),3.64(t,J＝6.0Hz,2H),2.66-2.58(m,1H),2.23-2.17(m,2H),1.99-1.72(m,6H),140-1.32(m,4H)；ESI-MS:m/z＝335[M+H]+。

[0128] F 5-苯基-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间46)

[0129] 制备方法同中间体41，用中间体32代替中间体27，得黄色固体。Yield:58％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.66(s,1H),7.83(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.30(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(s,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.26-2.19(m,2H)；ESI-MS:m/z＝329[M+H]+。

[0130] G 5-(4-甲基苯基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体47)[0131] 制备方法同中间体41，用中间体33代替中间体27，得白色固体。Yield:71％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.99(s,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),
2.87(s,3H),2.29-2.23(m,2H)；ESI-MS:m/z＝347[M+H]+。

[0132] H 5-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体48)[0133] 制备方法同中间体41，用中间体34代替中间体27，得黄色固体。Yield:67％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),5.95(s,1H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.67(t,J＝
6.0Hz,2H),2.27-2.21(m,2H)；ESI-MS:m/z＝359[M+H]+。

[0134] I 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体49)[0135] 制备方法同中间体41，用中间体35代替中间体27，得白色固体。Yield:76％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.中间体27(m,3H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.97(s,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),
3.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.29-2.23(m,2H)；ESI-MS:m/z＝389[M+H]+。

[0136] J 5-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体50)[0137] 制备方法同中间体41，用中间体36代替中间体27，得黄色固体。Yield:61％,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.00(s,1H),4.34(t,J＝6.0Hz,2H),3.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.中间体13-2.25(m,2H)；ESI-MS:m/z＝413[M+H]+。

[0138] K 5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体51)

[0139] 制备方法同中间体41，用中间体37代替中间体27，得米黄色固体。Yield:53％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80-7.77(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.11-7.06(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),5.97(s,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.28-2.24(m,2H)；ESI-MS:m/z＝347[M+H]+。

[0140] L 5-(4-氯苯基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体52)

[0141] 制备方法同中间体41，用中间体38代替中间体27，得黄色固体。Yield:38％；1H NMR(400MHz,CDCl3):(enol form/amine form)δ7.84and 7.77(d,50/50,J＝8.0Hz,2H),7.51-7.47(m,2H),7.42-7.34(m,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.03and 5.99(s,50/50,1H),
4.32(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.29-2.23(m,2H)；ESI-MS:m/z＝363[M+H]+。

[0142] M 5-(3-氯苯基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体53)

[0143] 制备方法同中间体41，用中间体39代替中间体27，得黄色固体。Yield:33％；1H NMR(400MHz,CDCl3):(enol form/amine form)δ7.83-7.78(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6.85-6.81(m,2H),6.03and 6.01(s,50/50,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.29-2.23(m,2H)；ESI-MS:m/z＝363[M+H]+。

[0144] N 5-(2-呋喃基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(中间体54)

[0145] 制备方法同中间体41，用中间体40代替中间体27，得浅黄色固体。Yield:56％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.42(m,3H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝3.2Hz,1H),6.49-6.45(m,1H),5.97(s,1H),4.32(t,J＝6.0Hz,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.28-2.22(m,2H)。

[0146] 实施例5：苯基吡唑啉酮目标产物I系列的合成

[0147] A 4,5-二甲基-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(I-1)[0148] 将中间体41(80mg,0.28mmol)溶于3mL乙腈中，加入吡咯烷(70μL,0.84mmol)和TEA(195μL,0.28mmol)，升温至回流反应24h。反应结束后，冷却，抽滤除去TEA盐酸盐，减压蒸除溶剂。柱层析分离得淡黄色固体66mg，Yield:75％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45(d,J＝9.0Hz,2H),6.65(d,J＝9.0Hz,2H),3.94(t,J＝6.5Hz,2H),2.55-2.52(m,6H),2.22(s,3H),
1.98(s,3H),1.90-1.84(m,2H),1.83-1.79(m,2H)；ESI-MS:m/z＝316[M+H]+。

[0149] B 4,5-二甲基-2-(4-(3-(2R-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(I-2)[0150] 制备方法同化合物I-1，以中间体41为原料，用(R)-2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，制得I-2,收率76％，ESI-MS:m/z＝330[M+H]+。

[0151] C 4,5-二甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(I-3)[0152] 制备方法同化合物I-1，以中间体41为原料，用哌啶替换吡咯烷，制得I-3,收率82％，ESI-MS:m/z＝330[M+H]+。

[0153] 实施例6苯基吡唑啉酮目标产物II系列的合成

[0154] A 4-甲基-5-苯基-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(II-1)[0155] 操作步骤如I-1，用中间体42代替中间体41，得黄色油状液体。Yield:69％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.49-7.47(m,2H),7.45-7.41(m,4H),7.32(t,J＝7.0Hz,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,2H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.49-2.45(m,4H),2.42-2.39(m,2H),2.37(s,3H),1.78-1.73(m,6H)；ESI-MS:m/z＝378[M+H]+。

[0156] B 4-甲基-5-苯基-2-(4-(3-(2R-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(II-2)

[0157] 制备方法同化合物I-1，以中间体42为原料，用(R)-2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，制得II-2,收率70％，ESI-MS:m/z＝392[M+H]+。

[0158] C 4-甲基-5-苯基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(II-3)[0159] 制备方法同化合物I-1，以中间体42为原料，用哌啶替换吡咯烷，制得II-3,收率+81％，ESI-MS:m/z＝392[M+H]。

[0160] 实施例7苯基吡唑啉酮目标产物III系列的合成

[0161] A 5-甲基-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(III-1)[0162] 制备方法同化合物I-1，用中间体43代替中间体41，得浅黄色固体。Yield:64％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32(d,J＝9.0Hz,2H),6.65(d,J＝9.0Hz,2H),5.44(s,1H),4.07(t,J＝6.0Hz,2H),2.64-2.60(m,2H),2.中间体41-2.56(m,4H),2.25(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.82-1.79(m,4H)；ESI-MS:m/z＝302[M+H]+。

[0163] B 5-甲基-2-(4-(3-(2R-甲基-吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(III-2)[0164] 制备方法同化合物I-1，用中间体43为原料，用(R)-2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，制得III-2,收率79％，ESI-MS:m/z＝316[M+H]+。

[0165] C 5-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(III-3)

[0166] 制备方法同化合物I-1，以中间体43为原料，用哌啶替换吡咯烷，制得III-3,收率70％，ESI-MS:m/z＝316[M+H]+。

[0167] D 5-甲基-2-(4-(3-(4-羟基-哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(III-4)[0168] 制备方法同化合物I-1，以中间体43为原料，用4-羟基哌啶替换吡咯烷，制得III-4,收率74％，ESI-MS:m/z＝332[M+H]+。

[0169] 实施例8苯基吡唑啉酮目标产物IV系列的合成

[0170] A 5-丙基-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(IV-1)

[0171] 制备方法同化合物I-1，用中间体44代替中间体41，得浅黄色固体，Yield:62％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.36(d,J＝9.0Hz,2H),6.68(d,J＝9.0Hz,2H),5.48(s,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),2.67-2.64(m,2H),2.62-2.57(m,6H),2.07-2.01(m,2H),1.85-1.82(m,4H),+1.73-1.65(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝330[M+H]。

[0172] B 5-丙基-2-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(IV-2)[0173] 制备方法同化合物I-1，用中间体44为原料，用(R)-2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，制得IV-2,收率82％，ESI-MS:m/z＝344[M+H]+。

[0174] C 5-丙基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(IV-3)

[0175] 制备方法同化合物I-1，用中间体44为原料，用哌啶替换吡咯烷，制得IV-3,收率85％，ESI-MS:m/z＝344[M+H]+。

[0176] 实施例9苯基吡唑啉酮目标产物V系列的合成

[0177] A 5-环己基-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(V-1)[0178] 制备方法同化合物I-1，用中间体45代替中间体41，得黄色油状液体。Yield:67％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),5.46(s,1H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.84-2.57(m,7H),2.01-1.96(m,4H),1.83-1.78(m,6H),1.73-1.69(m,2H),1.42-1.36(m,2H)；ESI-MS:m/z＝370[M+H]+。

[0179] B 5-环己基-2-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(V-2)[0180] 制备方法同化合物I-1，用中间体45为原料，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，制得V-2,收率79％，ESI-MS:m/z＝384[M+H]+。

[0181] C 5-环己基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(V-3)

[0182] 制备方法同化合物I-1，用中间体45为原料，用哌啶替换吡咯烷，制得V-3,收率+75％，ESI-MS:m/z＝384[M+H]。

[0183] 实施例10苯基吡唑啉酮目标产物VI系列的合成

[0184] A 5-苯基-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VI-1)

[0185] 制备方法同化合物I-1，用中间体46代替中间体41，得淡黄色固体。Yield:70％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝7.0Hz,2H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),7.43(t,J＝7.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.0Hz,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),6.00(s,1H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),
2.72-2.69(m,2H),2.69-2.63(m,4H),2.14-2.08(m,2H),1.88-1.86(m,4H)；ESI-MS:m/z＝
364[M+H]+。

[0186] B 5-苯基-2-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VI-2)[0187] 制备方法同化合物I-1，用中间体46为原料，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，制得VI-2,收率79％，ESI-MS:m/z＝378[M+H]+。

[0188] C 5-苯基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VI-3)

[0189] 制备方法同化合物I-1，用中间体46为原料，用哌啶替换吡咯烷，制得VI-3,收率75％，ESI-MS:m/z＝378[M+H]+。

[0190] D 5-苯基-2-(4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VI-4)[0191] 制备方法同化合物VI-1，以中间体46为原料，用4-羟基哌啶替换吡咯烷，制得VI-4,收率74％，ESI-MS:m/z＝394[M+H]+。

[0192] 实施例11苯基吡唑啉酮目标产物VII系列的合成

[0193] A 5-(4-甲基苯基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VII-1)[0194] 制备方法同化合物I-1，用中间体47代替中间体41，得黄色固体。Yield:64％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),5.93(s,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.64(m,2H),2.63-
2.56(m,4H),2.37(s,3H),2.10-2.02(m,2H),1.86-1.80(m,4H)；ESI-MS:m/z＝378[M+H]+。

[0195] B 5-(4-甲基苯基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VII-2)[0196] 制备方法同化合物I-1，用中间体47为原料，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，制得+VII-2,收率79％，ESI-MS:m/z＝392[M+H]。

[0197] C 5-(4-甲基苯基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VII-3)[0198] 制备方法同化合物I-1，用中间体47为原料，用哌啶替换吡咯烷，制得VII-3,收率75％，ESI-MS:m/z＝392[M+H]+。

[0199] 实施例12苯基吡唑啉酮目标产物VIII系列的合成

[0200] A 5-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VIII-1)

[0201] 制备方法同化合物I-1，用中间体48代替中间体41，得黄色固体。Yield:63％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),5.90(s,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,3H),2.68-2.64+
(m,2H),2.63-2.56(m,4H),2.10-2.01(m,2H),1.86-1.80(m,4H)；ESI-MS:m/z＝394[M+H]。

[0202] B 5-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VIII-2)

[0203] 制备方法同化合物I-1，用中间体48为原料，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，制得+VIII-2,收率73％，ESI-MS:m/z＝408[M+H]。

[0204] C 5-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(VIII-3)[0205] 制备方法同化合物I-1，用中间体48为原料，用哌啶替换吡咯烷，制得VIII-3,收率76％，ESI-MS:m/z＝408[M+H]+。

[0206] 实施例13苯基吡唑啉酮目标产物IX系列的合成

[0207] A 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(IX-1)

[0208] 制备方法同化合物I-1，用中间体49代替中间体41，得白色固体。Yield:84％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.46(m,3H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),5.92(s,1H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),
2.68-2.64(m,2H),2.63-2.56(m,4H),2.10-2.03(m,2H),1.86-1.80(m,4H)；ESI-MS:m/z＝
424[M+H]+。

[0209] B 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(IX-2)

[0210] 制备方法同化合物I-1，用中间体49代替中间体41，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，得IX-2，Yield:82％；ESI-MS:m/z＝438[M+H]+。

[0211] C 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(IX-3)

[0212] 制备方法同化合物I-1，用中间体49代替中间体41，用哌啶替换吡咯烷，得IX-3,Yield:78％；ESI-MS:m/z＝438[M+H]+。

[0213] 实施例14苯基吡唑啉酮目标产物X系列的合成

[0214] A 5-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(X-1)

[0215] 制备方法同化合物I，用中间体50代替中间体41，得米白色固体。Yield:54％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),5.94(s,1H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.83(s,3H),2.69-2.65(m,2H),2.63-2.56(m,4H),2.09-2.02(m,2H),1.86-1.80(m,4H)；ESI-MS:m/z＝448[M+H]+。

[0216] B 5-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(X-2)

[0217] 制备方法同化合物I-1，用中间体50代替中间体41，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，得X-2，Yield:63％；ESI-MS:m/z＝462[M+H]+。

[0218] C 5-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(X-3)

[0219] 制备方法同化合物I-1，用中间体50代替中间体41，用哌啶替换吡咯烷，得X-3,Yield:58％；ESI-MS:m/z＝462[M+H]+。

[0220] 实施例15苯基吡唑啉酮目标产物XI系列的合成

[0221] A 5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XI-1)[0222] 制备方法同化合物I-1，用中间体51代替中间体41，得白色固体。Yield:62％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.38(s,1H),4.24(t,J＝6.0Hz,2H),2.52-2.49(m,2H),2.44-2.39(m,4H),1.95-1.88(m,2H),1.70-1.64(m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ
156.44,155.18,148.47,130.58,127.38,127.3,124.11,116.02,115.84,115.78,84.44,
70.95,54.08,52.42,28.33,23.57；ESI-MS:m/z＝382[M+H]+。

[0223] B 5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XI-2)

[0224] 制备方法同化合物I-1，用中间体51代替中间体41，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，得XI-2，Yield:75％；ESI-MS:m/z＝396[M+H]+。

[0225] C 5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XI-3)[0226] 制备方法同化合物I-1，用中间体51代替中间体41，用哌啶替换吡咯烷，得XI-3,Yield:65％；ESI-MS:m/z＝396[M+H]+。

[0227] 实施例16苯基吡唑啉酮目标产物XII系列的合成

[0228] A 5-(4-氯苯基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XII-1)[0229] 制备方法同化合物I-1，用中间体52代替中间体41，得米白色固体。Yield:63％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):(enol form/amine form)δ9.56(br,s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.43-7.30(m,2H),6.89-6.84(m,2H),6.42and 6.37(50/50,s,1H),
4.25-4.21(m,2H),2.53-2.51(m,2H),2.45-2.41(m,4H),1.95-1.90(m,2H),1.69-1.66(m,
4H)；ESI-MS:m/z＝398[M+H]+。

[0230] B 5-(4-氯苯基)-2-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XII-2)

[0231] 制备方法同化合物I-1，用中间体52代替中间体41，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，+得XII-2，Yield:63％；ESI-MS:m/z＝412[M+H]。

[0232] C 5-(4-氯苯基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XII-3)[0233] 制备方法同化合物I-1，用中间体52代替中间体41，用哌啶替换吡咯烷，得XII-3,Yield:75％；ESI-MS:m/z＝412[M+H]+。

[0234] 实施例17苯基吡唑啉酮目标产物VIII系列的合成

[0235] A 5-(3-氯苯基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XIII-1)[0236] 制备方法同化合物I-1，用中间体53代替中间体41，得白色固体。Yield:75％,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(enol form/amine form)δ7.83-7.69(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,1H),6.75-6.72(m,2H),5.97and 5.95(40/60,s,1H),
4.22-4.15(m,2H),2.69-2.65(m,2H),2.65-2.58(m,4H),2.09-2.05(m,2H),1.86-1.81(m,
4H)；ESI-MS:m/z＝398[M+H]+。

[0237] B 5-(3-氯苯基)-2-(4-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XIII-2)

[0238] 制备方法同化合物I-1，用中间体53代替中间体41，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，+得XIII-2，Yield:71％；ESI-MS:m/z＝412[M+H]。

[0239] C 5-(3-氯苯基)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XIII-2)[0240] 制备方法同化合物I-1，用中间体53代替中间体41，用哌啶替换吡咯烷，得XIII-2，Yield:75％；ESI-MS:m/z＝412[M+H]+。

[0241] 实施例18苯基吡唑啉酮目标产物VIV系列的合成

[0242] A 5-(2-呋喃基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XIV-1)[0243] 制备方法同化合物I-1，用中间体54代替中间体41，得白色固体。Yield:84％,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.42(m,3H),6.75(d,J＝3.2Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.47-6.45(m,1H),5.92(s,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),2.66-2.66(m,2H),2.61-2.57(m,
4H),2.09-2.02(m,2H),1.86-1.80(m,4H)；ESI-MS:m/z＝358[M+H]+。

[0244] B 5-(2-呋喃基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XIV-2)[0245] 制备方法同化合物I-1，用中间体54代替中间体41，用2-甲基吡咯烷替换吡咯烷，得XIV-2，Yield:81％；ESI-MS:m/z＝372[M+H]+。

[0246] C 5-(2-呋喃基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-吡唑啉酮(XIV-3)[0247] 制备方法同化合物I-1，用中间体54代替中间体41，用哌啶替换吡咯烷，得XIV-3,Yield:75％；ESI-MS:m/z＝372[M+H]+。

[0248] 实施例19：苯基吡唑啉酮类化合物的抗氧化活性

[0249] 本部分以依达拉奉为阳性对照，用ABTS自由基清除能力测定法测定所合成化合物的抗氧化活性，本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。

[0250] 结果见表2。

[0251] 表2苯基吡唑啉酮类化合物的抗氧化活性

[0252]

[0253]

[0254] 由表中的抗氧化活性可知，所选吡唑啉酮类化合物呈现出较强的抗氧化活性，绝大部分化合物的抗氧化活性比阳性对照Edaravone更佳。

[0255] 实施例20：苯基吡唑啉酮类化合物的组胺H3受体拮抗活性

[0256] 本部分以Clobenpropit为阳性对照，分别采用LANCE Ultra TR-FRET法测定所合成目标化合物的组胺H3受体拮抗活性，本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。结果见表3。

[0257] 表3吡唑啉酮类化合物的组胺H3受体拮抗活性

[0258]

[0259]

[0260] 由表中的受体拮抗活性可知，所测试的吡唑啉酮类化合物呈现出较强的组胺H3抑制活性，而依达拉奉没有H3受体拮抗活性。

[0261] 实施例21药物在SD大鼠体内透过血脑屏障研究

[0262] 以大鼠为实验动物，静脉注射给药(1mg/kg)后，分别在30，60min处死动物，经处理后测定血浆及脑组织中的药物浓度，并计算药物在脑中和血浆中的比值(表4)。

[0263] 表4

[0264]

[0265] 从以上数据可以发现，三个苯基吡唑啉酮衍生物I-1、II-1、III-1显示出优良的血脑屏障透过能力，其在脑内的暴露量和脑血比均高于依达拉奉。因此，可以预期该类药物将具备良好的治疗中枢系统疾病的前景。