一种盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，包括采用(+)﹣反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶为起始原料，经卤代试剂苄位卤代得到化合物II，化合物II经消除反应得到化合物III，最后化合物III经过催化氢化还原反应得到(±)﹣反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶。通过本发明的方法，可以将不能直接利用的副产物(+)﹣反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶转化为(±)﹣反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶，该产物可以直接作为合成盐酸帕罗西汀过程中的中间体使用，变废为宝，提高了企业受益，降低了企业的投入成本。

权利要求

1.一种盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，其特征在于，包括采用(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶为起始原料，经卤代试剂苄位卤代得到化合物II，化合物II经消除反应得到化合物III，最后化合物III经过催化氢化还原反应得到(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶；

所述苄位卤代反应时，需要加入引发剂，所述引发剂选自BPO、偶氮二异丁腈；或者所述苄位卤代反应时由光照引发；

所述化合物II结构如下：

所述化合物III结构如下：

2.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自NBS，液溴，NCS，碘，NIS。

3.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述苄位卤代的反应溶剂选自乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂与(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的摩尔比为(1.5～4)：1；所述引发剂与(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的摩尔比为(0.01～0.06)：1。

5.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述消除反应的反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、DMF、1,2-二氯乙烷，DMSO，甲苯中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述消除反应中需要加入缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，氢氧化钠，叔丁醇钾中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂与化合物II的摩尔比为(1.0～3.5):1。

8.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应溶剂选自甲苯、环己烷、乙腈、DMF、1,4-二氧六环，丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述还原反应的催化剂选自雷尼镍、钯碳、铂碳；反应压力为0.5MPa～3.5MPa。

说明书

一种盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸帕罗西汀关键中间体即(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶通过化学方法转化为(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的合成方法。。

背景技术

[0002] 盐酸帕罗西汀是由葛兰素史克公司研发的治疗各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症的药物，最早于1992年上市。目前在合成盐酸帕罗西汀过程中有一个关键的中间体即(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶消旋体，但是合成盐酸帕罗西汀只需要(－)反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶，因为只有这个空间构型才有药效，如果(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶不能加以利用就造成很大的浪费，且造成环境污染。

发明内容

[0003] 为了节约成本提高经济效益，本发明提供一种将(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶通过化学合成的方法有效的转化为(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的方法。

[0004] 本发明提供了一种合成(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的方法：采用(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶为起始原料，经卤代试剂苄位卤代、消除反应、催化氢化还原反应得到(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶，具体反应过程如下：

[0005]

[0006] 上述制备方法中，第一步卤代反应中：

[0007] 作为优选，卤代反应的溶剂优选为乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种；进一步优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。卤代反应中的卤代试剂优选NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，液溴，NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，碘，NIS(N-碘代丁二酰亚胺)等。进一步优选NBS，NCS，NIS，液溴；卤代反应中还可以加入引发剂，所述引发剂优选BPO(过氧化二苯甲酰)、偶氮二异丁腈、光照引发等，进一步优选BPO。

[0008] 作为优选，所述卤代试剂与化合物Ⅰ摩尔比优选为1.5～4：1，进一步优选为1.5～2.5：1。所述引发剂(比如BPO)与化合物Ⅰ摩尔比优选为0.01～0.06：1，进一步优选0.02～
0.04:1。所述反应溶剂与化合物Ⅰ体积比优选6～35：1，进一步优选10～20：1。

[0009] 作为优选，反应温度优选5～75℃，进一步优选20～60℃。反应时间优选2～10h，进一步优选5～8h。

[0010] 上述制备方法中，第二步消除反应中：

[0011] 作为优选，消除反应的溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、DMF、1,2-二氯乙烷，DMSO，甲苯中的一种或多种；进一步优选1,2-二氯乙烷，氯仿，甲苯。

[0012] 作为优选，所述消除反应中加入缚酸剂，所述缚酸剂为碱，所述碱选自有机碱或者无机碱；作为进一步优选，碱优选三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，氢氧化钠，叔丁醇钾等。进一步优选N,N-二异丙基乙胺，DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。

[0013] 作为优选，所述缚酸剂(比如N,N-二异丙基乙胺)与化合物Ⅱ摩尔比优选为1.0～3.5:1，进一步优选1.5～2.5：1。消除反应的反应溶剂与化合物Ⅱ体积比优选8～40:1进一步优选10～25：1。消除反应的反应温度优选﹣5～95℃，进一步优选60～75℃。反应时间优选
3～15h，进一步优选7～12h。

[0014] 上述制备方法中，第三步还原反应中：

[0015] 作为优选，所述还原反应的反应溶剂优选甲苯、环己烷、乙腈、DMF、1,4-二氧六环，丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或多种；进一步优选乙醇，甲醇，异丙醇；还原加氢催化剂优选雷尼镍、钯碳、铂碳，进一步优选钯碳。高压釜压力范围优选0.5MPa～3.5MPa，进一步优选0.8MPa～2.50MPa，溶剂乙醇与化合物Ⅲ体积比优选10～50:1，进一步优选15～30:1，反应温度优选﹣5～75℃，进一步优选15～55℃。反应时间优选5～18h，进一步优选8～12h。所述加氢催化剂加入量为化合物II质量的1％～5％。

[0016] 本发明反应过程中，可采用薄层色谱和HPLC进行中控，反应结束后，加水淬灭反应，过滤，优选乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，浓缩后通过重结晶或者柱层析对目标产物进行提纯分离，最终得到目标产品。

[0017] 与现有技术相比，本发明的有益效果体现：

[0018] 通过本发明的方法，可以将不能直接利用的副产物(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶转化为(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶，该产物可以直接作为合成盐酸帕罗西汀过程中的中间体使用，变废为宝，提高了企业受益，降低了企业的投入成本。

具体实施方式

[0019] 以下结合实例对本发明做进一步阐述：

[0020] 实施例1

[0021] 向250ml三口烧瓶中加入(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶(15.00g，0.0672mol)和BPO(0.488g，0.0020mol)，加入80ml二氯甲烷溶解化合物Ⅰ，室温下滴加NBS(17.94g，0.1008mol)二氯甲烷溶液(浓度为0.5mol/L)，滴加完成后继续搅拌6小时，HPLC中控显示反应结束，然后滴加30ml水淬灭反应，分液，二氯甲烷(40ml×3次)萃取水层三次，合并有机层，有机层水洗三次(30ml×3次)，无水硫酸钠干燥，异丙醇打浆得到化合物Ⅱ(16.84g，0.05575mol)，摩尔收率82.96％。

[0022] 250ml三口烧瓶中加入化合物Ⅱ(X＝Br，15.00g，0.0496mol)和90ml1,2-二氯乙烷，升温，60℃条件下滴加60ml N,N-二异丙基乙胺(12.83g，0.0992mol)1,2-二氯乙烷溶液(浓度为0.7mol/L)，加完后保温反应8小时，HPLC检测反应结束，加40ml水淬灭反应，二氯甲烷(45ml×3次)萃取水层三次，合并有机层，饱和食盐水洗三次(30ml×3次)，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物Ⅲ(9.35g，0.0423mol)，摩尔收率85.28％。

[0023] 250ml高压釜中加入化合物Ⅲ(8.00g，0.0362mol)和40ml乙醇，加入0.10g钯碳，充氢气至压力2.5MPa，常温下反应18h，HPLC中控检测反应结束，加30ml水淬灭反应，先浓缩干乙醇，然后加乙酸乙酯(30ml×3次)萃取水层三次，合并有机层，有机层饱和食盐水洗三次(30ml×3次)，无水硫酸钠干燥，甲醇打浆得到产品(7.47g，0.03345mol)，纯度98％，摩尔收率92.53％。

[0024] 实施例2

[0025] 向250ml三口烧瓶中加入(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶(15.00g，0.0672mol)和偶氮二异丁腈(0.328g，0.0020mol)，加入80ml四氢呋喃溶解化合物Ⅰ，室温下滴加NCS(17.95g，0.1344mol)四氢呋喃溶液(浓度为0.7mol/L)，滴加完成后继续搅拌6小时，HPLC中控显示反应结束，然后滴加30ml水淬灭反应，浓缩干四氢呋喃，分液，二氯甲烷(40ml×3次)萃取水层三次，合并有机层，有机层水洗三次(30ml×3次)，无水硫酸钠干燥，异丙醇打浆得到化合物Ⅱ(13.07g，0.0507mol)，摩尔收率75.50％。

[0026] 250ml三口烧瓶中加入化合物Ⅱ(X＝Cl，12.78g，0.0496mol)和90ml甲苯，升温，60℃条件下滴加60ml 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(18.88g，0.124mol)甲苯溶液(浓度为0.9mol/L)，加完后保温反应8小时，HPLC检测反应结束，加40ml水淬灭反应，乙酸乙酯(45ml×3次)萃取水层三次，合并有机层，有机层饱和食盐水洗三次(30ml×3次)，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物Ⅲ(9.68g，0.04375mol)，摩尔收率88.21％。

[0027] 250ml高压釜中加入化合物Ⅲ(8.00g，0.0362mol)和40ml异丙醇，加入0.10g铂碳，充氢气至压力2.5MPa，常温下反应18h，HPLC中控检测反应结束，加30ml水淬灭反应，先浓缩干异丙醇，然后加乙酸乙酯(30ml×3次)萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗三次(30ml×3次)，无水硫酸钠干燥，乙醇打浆得到产品(7.61g，0.0341mol)，纯度97％，摩尔收率
94.20％。

[0028] 实施例3

[0029] 向250ml三口烧瓶中加入(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶(15.00g，0.0672mol)和BPO(0.488g，0.0020mol)，加入80ml DMF溶解化合物Ⅰ，室温下滴加NIS(27.22g，0.121mol)DMF溶液(浓度为0.8mol/L)，滴加完成后继续搅拌6小时，HPLC中控显示反应结束，然后滴加30ml水淬灭反应，分液，乙酸乙酯(40ml×3次)萃取水层三次，合并有机层，有机层水洗三次(30ml×3次)，无水硫酸钠干燥，MTBE打浆得到化合物Ⅱ(18.61g，0.05329mol)，摩尔收率79.30％。

[0030] 250ml三口烧瓶中加入化合物Ⅱ(X＝I，17.32g，0.0496mol)和90ml氯仿，升温，60℃条件下滴加60ml N,N-二异丙基乙胺(16.03g，0.124mol)氯仿溶液(浓度为1mol/L)，加完后保温反应10小时，HPLC检测反应结束，加40ml水淬灭反应，乙酸乙酯(45ml×3次)萃取水层三次，合并有机层，饱和食盐水洗三次(30ml×3次)，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物Ⅲ(8.823g，0.0399mol)，摩尔收率80.44％。

[0031] 250ml高压釜中加入化合物Ⅲ(8.00g，0.0362mol)和40mL甲醇，加入0.30g钯碳，充氢气至压力2.0MPa，常温下反应18h，HPLC中控检测反应结束，加30ml水淬灭反应，先浓缩干甲醇，然后加乙酸乙酯(30ml×3次)萃取水层三次，合并有机层，饱和食盐水洗三次(30ml×3次)，无水硫酸钠干燥，甲醇打浆得到产品(7.56g，0.03386mol)，纯度98％，摩尔收率
93.53％。

[0032] 实施例1～3制备得到的产品的核磁(C核磁，H核磁)与现有的报道一致。