一种封闭注射泵促混微流控反应装置及方法

摘要

本发明公开了一种封闭注射泵促混微流控反应装置及方法，属于微流控芯片技术和有机合成领域。该装置包括微流控反应芯片，所述的微流控反应芯片中设有微通道，且微通道的两端分别设有通道入口和通道出口；所述通道出口处设有用于对通道出口进行封闭的闭锁装置，所述的通道入口通过管道与注射泵的出气口相连；所述微通道中包含顺次连接的第一管段、第二管段和第三管段，且第二管段的内管壁上具有用于对流经该管段的液体产生扰流的扰动部。本发明结构简单，操作方便，可在密闭条件下实现芯片通道内流体的加温加压反应的同时实现混合，达到常规有机反应中磁力搅拌器的搅拌效果。

权利要求

1.一种封闭注射泵促混微流控反应装置的混合反应方法，其特征在于，所述封闭注射泵促混微流控反应装置包括微流控反应芯片（1），所述的微流控反应芯片（1）中设有微通道，且微通道的两端分别设有通道入口和通道出口；所述通道出口处设有用于对通道出口进行封闭的闭锁装置（3），所述的通道入口通过管道与注射泵的出气口相连；所述微通道中包含顺次连接的第一管段、第二管段和第三管段，且第二管段的内管壁上具有用于对流经该管段的液体产生扰流的扰动部；

所述混合反应方法的步骤如下：首先，通过所述通道入口，往微芯片中注入反应惰性气体，使气体充满整个微通道；接着将需要参与反应的液体试剂全部注入微流控反应芯片（1）中的微通道内，再注入一定量反应惰性气体使液体试剂被推至所述第二管段中，使得第一管段、第二管段和第三管段内分别为惰性气体、反应试剂液体和惰性气体；然后通过所述闭锁装置封闭微通道的通道出口，保持微通道中除与注射泵的出气口相连的通道入口外，其余均保持密闭；然后控制所述的注射泵对微通道往复施加正压和负压，使第一管段和第三管段中气体压差方向间歇性变化，在压力差推动下第二管段中的液体试剂往复流动，不断通过所述的扰动部使液体试剂扰动混合。

2.如权利要求1所述的混合反应方法，其特征在于，所述的闭锁装置为阀门。

3.如权利要求2所述的混合反应方法，其特征在于，所述的阀门采用化学惰性材料制成。

4.如权利要求1所述的混合反应方法，其特征在于，所述的闭锁装置设置于与通道出口相连的出口管道上。

5.如权利要求1所述的混合反应方法，其特征在于，所述的微流控反应芯片（1）上，至少在微通道的第二管段位置设有温控装置（4）。

6.如权利要求5所述的混合反应方法，其特征在于，所述的温控装置为加热器。

7.如权利要求1所述的混合反应方法，其特征在于，所述的通道入口有多个，所有通道入口均通过支路通道汇流至微通道的前端。

8.如权利要求1所述的混合反应方法，其特征在于，所述的第二管段的内壁呈波纹状，表面均布有凸起和凹陷，用于对流经该管段的液体产生扰流。

9.如权利要求1所述的混合反应方法，其特征在于，所述的微流控反应芯片采用耐腐蚀材质。

10.如权利要求9所述的混合反应方法，其特征在于，所述的微流控反应芯片材质为石英、硅酸盐玻璃、硼酸盐玻璃。

说明书

一种封闭注射泵促混微流控反应装置及方法

技术领域

[0001] 本发明属于微流控芯片领域，具体涉及一种封闭注射泵促混微流控反应装置及方法。

背景技术

[0002] 微流控技术起源于一种调节微流体通道中流体的技术，这项技术在生物化学工程中有着广泛的应用。微流控技术的出现，促进了有机化学、材料科学和生物医学等相关领域的发展，开辟了得到理想产品的新途径，同时在分子水平上为深入研究机理提供了可能性。在微流控芯片中进行化学反应，提高了反应的可控性、安全性以及选择性，使用的试剂量小、反应快速、占地面积小。其中，主要的两大优势是：(ⅰ)能在短的时间/空间尺度内进行混合和传热/传质；(ⅱ)可以精确控制到nm和pL水平。这些优点主要来源于热和质量的传递与尺寸有关。流体体积小使得雷诺数低，流体越来越受粘度而不是惯性的影响。此外，通道内表面积与体积的比例大，确保了整个反应器的热均匀性以及装置和所含流体之间的热传递很快。

[0003] 解决微流控加温加压反应系统的在线混合问题，常见的基于聚二甲基硅氧烷(PDMS)材料的微流控芯片系统采用主动的微泵阀实现在线混合，但是集成微泵阀的PDMS芯片材料是高分子弹性材料，所以基本上在强酸强碱、有机溶剂等常见有机反应体系中受到很大限制。

[0004] 合成过程通常包括多步反应，而这些多步反应可以通过微反应器快速连续地完成，从而简化了整个反应并提高了合成效率。在微流控芯片中进行多步合成，需要按正确的顺序引入试剂，协调好每个反应，尤其需要尽可能缩短在合成期间流体的停留/混合时间。同时，在合成过程中经常涉及加热反应。在常规反应器中，可以通过恒温磁力加热搅拌器和搅拌磁子的配合使用，实现反应液的加热搅拌功能。而在微流控芯片中，由于通道尺寸太小，若是在反应芯片内预置一微型磁珠，会出现死体积和热惯性较大等问题，从而影响合成反应速度和产率。另外，在微流控芯片中于密闭条件下对流体进行加热搅拌操作，也存在一系列问题。比如，芯片中的气体受热会膨胀，液体试剂在膨胀气体作用下在微通道内易呈现无序沸腾的状态，而难以使其处于加热的部位，因此需要在密闭条件下进行反应，而密闭随之带来通道内的压力增加，故需要选择耐高压材质的芯片。因此，亟需一种新的微流控技术以突破这个瓶颈状态，实现密闭芯片通道内流体的快速混合及高效合成反应。

发明内容

[0005] 针对现有技术存在的问题，本发明提供一种封闭注射泵促混微流控反应装置及方法，基于注射泵驱动促混原理，结构简单，操作方便，目的是实现芯片通道内流体的加温、加压反应的同时实现混合，达到常规有机反应中磁力搅拌器的搅拌效果。同时，实现芯片通道内多种流体的快速混合及高效合成反应，以用于多步合成反应。

[0006] 本发明所采用的具体技术方案如下：

[0007] 封闭注射泵促混微流控反应装置，其包括微流控反应芯片，所述的微流控反应芯片中设有微通道，且微通道的两端分别设有通道入口和通道出口；所述通道出口处设有用于对通道出口进行封闭的闭锁装置，所述的通道入口通过管道与注射泵的出气口相连；所述微通道中包含顺次连接的第一管段、第二管段和第三管段，且第二管段的内管壁上具有用于对流经该管段的液体产生扰流的扰动部。

[0008] 本发明中，微通道是指用于实现微流控反应的细小通道，其尺寸一般为100-2000μm。由于在微通道中，无法安装搅拌转子等设备，因此第二管段中的液体试剂的推动主要是由其两端的第一管段和第三管段中的压力差所带来的。两个管段中初始的气体压力相同，注射泵通过抽气和鼓气的不断切换，控制第一管段中的气压不断变化，从而使第二管段中的液体试剂被推动着来回往复。

[0009] 基于该技术方案，还可以进一步提供如下优选方案，且各优选方案中的技术特征在没有冲突情况下均可相互组合。

[0010] 作为优选，所述的闭锁装置为阀门，以便方便地实现出口开闭。

[0011] 进一步的，所述的阀门采用耐酸碱和有机溶剂的化学惰性材料制成，如聚四氟乙烯、聚醚醚酮等材料等。

[0012] 作为优选，所述的闭锁装置设置于与通道出口相连的出口管道上。此种方式下，能够方便地对微通道的密闭状态进行控制，无需增设复杂的结构。

[0013] 作为优选，所述的微流控反应芯片上，至少在微通道的第二管段位置设有温控装置。此处的温控装置可以改变管内液体试剂的反应温度，用于适应不同温度下的反应需求。温控装置优选设置于微流控反应芯片的底部，以便对芯片上方对应位置进行加热。

[0014] 进一步的，所述的温控装置为加热器，其成本较低、维护方便。

[0015] 作为优选，所述的通道入口有多个，所有通道入口均通过支路通道汇流至微通道的前端。使用过程中，可以通过不同的通道入口注入不同试剂或者气体，可实现芯片通道内多种流体的快速混合及高效合成反应。但需要注意的是，若具有多个入口，每个入口均需要能够保持密闭，可以通过连接注射泵实现，也可以采用设置阀门等闭锁装置实现。

[0016] 作为优选，所述的第二管段的内壁呈波纹状，表面均布有凸起和凹陷，用于对流经该管段的液体产生扰流。该波纹状的管段能够较好地实现对流体的连续扰动，且加工工艺简单，且通道不易堵塞，通道尺寸易调整，死体积小。但该管段的波纹状管壁可以覆盖整个第二管段，也可以间隔设置多段，不做限定。

[0017] 作为优选，所述的微流控反应芯片采用耐腐蚀材质，优选为石英、硅酸盐玻璃、硼酸盐玻璃，以避免芯片与试剂产生反应。

[0018] 本发明的另一目的在于提供一种利用上述任一方案所述微流控反应装置的混合反应方法，其步骤如下：首先，通过所述通道入口，往微芯片中注入反应惰性气体，使气体充满整个微通道；接着将需要参与反应的液体试剂全部注入微流控反应芯片中的微通道内，再注入一定量反应惰性气体使液体试剂被推至所述第二管段中，使得第一管段、第二管段和第三管段内分别为惰性气体、反应试剂液体和惰性气体；然后通过所述闭锁装置封闭微通道的通道出口，保持微通道中除与注射泵的出气口相连的通道入口外，其余均保持密闭；然后控制所述的注射泵对微通道往复施加正压和负压，使第一管段和第三管段中气体压差方向间歇性变化，在压力差推动下第二管段中的液体试剂往复流动，不断通过所述的扰动部使液体试剂扰动混合。

[0019] 本发明中，气体压差方向是指第一管段和第三管段的气压压力差的方向，例如第一管道气压较高，第三管段气压较低，则气压压差方向为第一管段朝向第三管段。不断地改变该气体压差方向，即可以使第二管段中的液体试剂不断来回被推动，达到常规有机反应中磁力搅拌器的搅拌效果。另外，注入部分气体使液体试剂被推至第二管段时，液体试剂尽量全部位于第二管段中，且液体段两侧依然具有部分具有扰动部的第二管段空余，以在后续来回往复过程中达到最佳扰动效果。但事实上，本发明并不限定所有的液体试剂必须完全位于第二管段中，因为当两侧压差足够大时，即使液体试剂部分位于第二管段外，其也能够在被推动行进过程中经过第二管段的扰动部，然后实现混合。

[0020] 和现有技术相比，本发明的有益效果为：

[0021] 1、本发明结构简单，操作方便，可在密闭条件下实现芯片通道内流体的加温加压反应的同时实现混合，达到常规有机反应中磁力搅拌器的搅拌效果。

[0022] 2、本发明基于注射泵驱动促混原理，可用于多步合成反应。

[0023] 3、微通道的流体入口可以是多个，可实现芯片通道内多种流体的快速混合及高效合成反应。

附图说明

[0024] 图1为本发明的一种封闭注射泵促混微流控反应装置的结构示意图；

[0025] 图2是本发明的一种封闭注射泵促混微流控反应装置的侧视图；

[0026] 图3为微通道的第一个使用状态示意图(仅示出部分组件，其余简化省略)；

[0027] 图4为微通道的第二个使用状态示意图(仅示出部分组件，其余简化省略)；

[0028] 图5为微通道的第三个使用状态示意图(仅示出部分组件，其余简化省略)；

[0029] 图中：微流控反应芯片1、注射泵外筒2、闭锁装置3、温控装置4、柱塞推杆5、密封腔6、第一管段7、第二管段8和第三管段9。

具体实施方式

[0030] 下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。在本发明的描述中，需要说明的是，术语‘左’、‘中’、‘右’等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

[0031] 本发明的核心是提供了一种封闭注射泵促混微流控反应装置及方法，基于注射泵驱动促混原理，结构简单，操作方便，可实现芯片通道内流体的加温加压反应的同时实现混合，达到常规有机反应中磁力搅拌器的搅拌效果。

[0032] 此种封闭注射泵促混微流控反应装置，其主体部件为微流控反应芯片1，微流控反应芯片中设有微通道，且微通道的两端分别设有通道入口和通道出口。，该微通道作为主要的反应区域。通道入口和通道出口均可通过接口与管道相连，用于输入、输出试剂或液体。本发明对微通道的结构做了特殊的优化设计，其包含顺次连接的第一管段、第二管段和第三管段，第二管段位于另外两个管段之间，且第二管段的内管壁上具有用于对流经该管段的液体产生扰流的扰动部。第二管段主要起到对液体试剂进行搅拌的作用，用于搅拌的主要部件是设置在该管段中的扰动部，扰动部的形式不限，只要该结构能够使液体流经时产生扰动即可，例如凸起、凹陷、隔板等均可。第二管段中液体试剂的推动力主要来自两侧气体段的压力差，而为了实现该压力差的控制，本发明在通道出口处设有用于对通道进行封闭的闭锁装置，而在通道入口通过管道与注射泵的出气口相连。注射泵可以是针筒状的注射器，也可以其他类似的能够实现鼓气和抽气功能的设备。且注射泵与通道入口相连的腔体必须是密闭的。由此，当通道出口被闭锁装置关闭时，微通道内部就形成了相对密闭的环境，其唯一的出口位于与通道入口相连的注射泵处，通过调节注射泵的气压，即可改变微通道内部的气压。另外，通道入口可以有一个或者多个，当有多个时，需要将所有通道入口均能够实现密闭，可将入口连接注射泵或者在入口处设置闭锁装置来实现；各通道入口可通过支路通道汇流后连接微通道的前端，不同的试剂或者气体可以从不同的通道入口注入。
当只有一个通道入口时，也可以通过阀切换的方式将不同的试剂从该通道入口注入。闭锁装置可以采用任何能够使通道保持密闭的装置，其可以设置在通道入口和通道出口位置，也可以设置在与通道入口和通道出口相连的管道上。

[0033] 该装置中，芯片上必要时可设置温控装置，温控装置可以采用加热设备、降温设备等实现，其设置位置也不限，只要能够精确调节第二管段中的温度即可。

[0034] 如图1和2所示，为一较佳实施例中封闭注射泵促混微流控反应装置结构示意图。微流控反应芯片1可采用石英、硅酸盐玻璃、硼酸盐玻璃等耐腐蚀材质制成。微流控反应芯片1中设有微通道，且微通道的两端分别设有一个通道入口和一个通道出口。通道出口处设有用于对通道进行封闭的阀门3，阀门3设置于与通道出口相连的出口管道上。阀门采用耐溶剂性及高温稳定性优异的聚醚醚酮PEEK材料制成。通道入口通过管道连接注射泵的出气口，注射泵由注射泵外筒2和柱塞推杆5组成，柱塞推杆5插入注射泵外筒2内，形成一个具有出气口的密封腔6。通过调节柱塞推杆5，即可改变其鼓气和抽气状态。芯片的微通道中包含顺次连接的第一管段、第二管段和第三管段，且第二管段的内管壁呈波纹状，其表面均布有连续凸起和凹陷，液体试剂流经该管段时，会出现紊流，使得不同的试剂能够得到完全混合、搅动。芯片底部设有一个略大于芯片底面积的平板状加热器4，用于对微通道中的气体或液体试剂进行加热。整个微流控反应芯片1实际上被划分为三个区域，即：左气体膨胀收缩区、右气体膨胀收缩区和中部液体混合反应区，左气体膨胀收缩区和右气体膨胀收缩区的气压由注射泵控制，中部液体混合反应区的温度由加热器4控制。

[0035] 该装置采用热泵驱动原理实现微流控反应过程中的溶液搅拌和加压反应。其具体工作过程如下：先通过通道入口，往微芯片中注入反应惰性气体，使气体充满整个微通道；接着利用注射泵将需要参与反应的流体通过通道入口，注入微流控反应芯片。当把参与反应的流体全部注入芯片后，再利用注射泵通过通道入口向芯片注入一些反应惰性气体，当注射泵内气体不足时，可以先将其出气口与管道脱离，吸入一定的气体后再重新接上。当流体在气体的冲击下，到达微流控反应通道中部的第二管段中，停止注入气体，关闭阀门3，确保蛇形微通道具有良好的密封性，使得第一管段、第二管段和第三管段内分别为惰性气体、反应试剂液体和惰性气体。此时管内液体状态参见图3所示，待反应的液体段在蛇形微通道中部液体混合反应区中，左、右两端的气体膨胀收缩区均为气体。拉动柱塞推杆5从微通道内抽气，由此在第二管段的液体段两侧形成压力差。参见图4，当第一管段7所在的左气体膨胀收缩区的气压低于第三管段9所在的右气体膨胀收缩区的气压时，第二管段8中的液体段右侧的气压较大，被推动向左侧移动。在移动过程中，由于蛇形微通道中部的管道壁两侧设计有促进流体混合的波纹状扰动结构，不同的试剂能够被完全混合。然后，改变液体段两侧的气体压力差方向，即推动柱塞推杆5向微通道内鼓气，保持第一管段7所在的左气体膨胀收缩区的气压高于第三管段9所在的右气体膨胀收缩区的气压，第二管段8中的液体段的压差方向也随之发生改变，液体段被重新向右推动，如图5所示。随着不断的调整气压差方向，气体在两端的气体膨胀收缩区来回膨胀、收缩，位于蛇形微通道中部混合反应区的流体就能在两段气体之间往复流动。利用加热器4，对中部混合反应区的流体进行加热，即可调节反应温度，在密闭条件下实现芯片通道内流体的加温加压反应的同时实现混合，达到常规有机反应中磁力搅拌器的搅拌效果。

[0036] 上述实施例中，芯片底部设置了加热器，但在其他实施例中，当反应不需要加热时，加热器4也可以省略。另外，在其他实施例中，芯片中微通道的通道入口也可以是多个，以实现多种流体的快速混合及高效合成反应，可用于多步合成反应。

[0037] 为了使本领域技术人员更好地理解本发明的实质，下面基于18F-FDG中的氟化反应和水解反应对本发明的芯片的使用方法进行说明。

[0038] 应用例1

[0039] 本应用例将图1和2所示的封闭注射泵促混微流控反应装置，可配合自动合成装置，用于高效在线自动化合成18F-FDG中的氟化反应。微流控反应芯片的尺寸为100mm×40mm×2mm，通道入口和通道出口处均设有石英材质一体化螺纹接口，尺寸英制1/4-28，接口与管道拆卸式连接。蛇形微通道的厚度为1mm，宽度为1.8mm，通道有效长度为850mm，通道有效容积为1530μL。通道入口设有3个。

[0040] 高效在线自动化合成18F-FDG中氟化反应的具体操作过程如下：先利用注射泵将含有18F-的洗脱液(事先经过富集，并用K2.2.2/K2CO3溶液进行洗脱所得到)用注射泵通过其中一个通道入口注入微流控反应芯片。对洗脱液进行干燥除水。之后，利用注射泵往通道内注入惰性气体，然后再用注射泵将溶有三氟甘露糖的无水乙腈前体液通过同样的通道入口注入微流控反应芯片。当把需要参与反应的流体全部注入芯片后，利用注射泵通过另一个通道入口向芯片注入惰性气体，如氦气。当反应液在惰性气体的冲击下，到达微流控反应通道的中部液体混合反应区时，停止注入气体，关闭与芯片出口相连的阀门3，确保蛇形微通道具有良好的密封性。此时，反应液位于蛇形微通道中部混合反应区，左、右两端的气体膨胀收缩区均为气体。不断控制注射泵对微通道往复施加正压和负压，使第一管段7和第三管段9中气体压差方向间歇性变化，在压力差推动下第二管段8中的液体试剂来回膨胀、收缩，位于蛇形微通道中部混合反应区的流体就能在两段气体之间往复流动。将底部的加热器4温度升至110℃，对中部混合反应区的反应液进行加热。同时，配合蛇形微通道中部两侧可促进流体混合的微结构，即可在密闭条件下实现芯片通道内反应液的加温加压反应的同时实现混合。约20min之后，反应完全，得到氟代的18F-FDG前体，实现高效在线自动化合成18F-FDG中的氟化反应。

[0041] 应用例2用于高效在线自动化合成18F-FDG中的水解反应

[0042] 利用与应用例1相同的微流控反应装置，可以作为高效在线自动化合成18F-FDG中水解反应的反应芯片。具体的操作过程如下：先利用注射泵将氟代的18F-FDG前体(事先经氟化反应得到)用注射泵通过其中一个通道入口注入微流控反应芯片。去除反应液中的乙腈。之后，利用注射泵将3M HCl通过同样的通道入口注入微流控反应芯片。当把需要参与反应的流体全部注入芯片后，利用注射泵通过另一个通道入口向芯片注入空气。当反应液在空气的冲击下，到达微流控反应通道的中部液体混合反应区时，停止注入空气，关闭与芯片出口相连的阀门3，确保蛇形微通道具有良好的密封性。此时，反应液位于蛇形微通道中部混合反应区，左、右两端的气体膨胀收缩区均为气体。不断控制注射泵对微通道往复施加正压和负压，使第一管段7和第三管段9中气体压差方向间歇性变化，在压力差推动下第二管段8中的液体试剂来回膨胀、收缩，位于蛇形微通道中部混合反应区的反应液就能在两段气体之间往复流动。将中间的加热器温度升至100℃，对中部混合反应区的反应液进行加热。同时，配合蛇形微通道中部两侧可促进流体混合的微结构，即可在密闭条件下实现芯片通道内反应液的加温加压反应的同时实现混合。约5min之后，反应完全，得到18F-FDG，实现高效
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在线自动化合成 F-FDG中的水解反应。

[0043] 上述为本发明中的基于热驱动的微流控反应系统的两个具体实例，当然，还可以利用该系统在密闭条件下实现芯片通道内流体的加温加压反应的同时实现混合，可用于多步合成反应。

[0044] 以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。