一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法。本发明技术制备的分散片，阿莫西林克拉维酸钾的稳定性提高，溶出效果较好，有关物质较低。本发明方法有效缩短了工艺流程，减少了生产周期以及药物在空气中暴露时间，保证药品的稳定性，进一步提高了产品的质量。

权利要求

1.一种阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于，以重量比计算，所述的分散片包括：阿莫西林：    20份

海藻糖：      2-10份

克拉维酸钾：  3份

β-环糊精：   1.5-4.5份填充剂：      1.5-17份崩解剂：      10-50份

润滑剂：      0.1-1份

所述的填充剂选自山梨醇和乳糖混合物或山梨醇和微晶纤维素的混合物；所述的崩解剂为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠混合物；所述的润滑剂选自山梨醇或硬脂酸镁；

所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片制备方法为：(a)将适量的阿莫西林和海藻糖溶于柠檬酸钠缓冲液中，旋转蒸发，得到海藻糖和阿莫西林的混合物，加入适量的粘合剂制粒，干燥；

(b)将克拉维酸钾粉碎过筛，混悬在β-环糊精的无水乙醇中，干燥除去乙醇，得到β-环糊精包裹的克拉维酸钾；

(c)将制粒后的阿莫西林与β-环糊精包裹的克拉维酸钾混合均匀，再加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合，压片。

2.如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于，以重量比计算，所述的分散片包括：阿莫西林：    20份

海藻糖：      5份

克拉维酸钾：  3份

β-环糊精：   3份

填充剂：     5份

崩解剂：     23份

润滑剂：     0.5份。

3.如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于，所述的山梨醇和微晶纤维素重量用量比为1:1-8。

4.如权利要求3所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于，所述的山梨醇和微晶纤维素重量用量比为1:4。

5.如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于，所述的山梨醇：乳糖重量用量比为1:1-8。

6.如权利要求5所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于，所述的山梨醇：乳糖重量用量比为1:4。

7.如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于，所述的粘合剂为淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚维酮K30中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于，所述的柠檬酸钠缓冲液的pH值为3-6。

9.如权利要求8所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于，所述的柠檬酸钠缓冲液的pH值为4.5。

说明书

一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法背景技术

[0002] 阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，分子式为C16H19N3O5S，分子量365.4042。是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，克拉维酸钾，分子式为C8H8KNO5，分子量为237.25，化学名称为(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-3.2.0-庚烷-2-羧酸钾。按无水物计算，含克拉维酸(C8H9NO5)81.0～85.6％。阿莫西林与克拉维酸钾的比例有2:1、4:1、5:1、7:1、10:1、14:1和16:1等，其比例以阿莫西林和克拉维酸计。

[0003] 阿莫西林克拉维酸钾分散片适用于敏感菌引起的腹膜炎、皮肤及软组织感染、中耳炎、骨髓炎、膀胱炎、盆腔炎等各种感染。本品的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β-内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。本品对耐甲氧西林葡萄球菌及肠杆菌属等产染色体介导Ⅰ型酶的肠杆菌科细菌和假单胞菌属无作用。关于阿莫西林克拉维酸钾的相关专利国内有不少报道，例如：

[0004] CN200810212280.7公开了一种阿莫西林/克拉维酸钾8∶1片及其制备方法。该阿莫西林/克拉维酸钾8∶1片剂，是以质量可控性、混合均匀度好的阿莫西林/克拉维酸钾(8∶1)中间混和原料为主药来源，该制备方法工艺较为简单。

[0005] CN200910074500.9公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，阿莫西林120～135份，克拉维酸钾40～45份，微晶纤维素27～32份，交联羧甲基纤维素钠1～3份，微粉硅胶1～3份，硬脂酸镁2～4份；将阿莫西林制粒后，按照4∶1的质量比，与克拉维酸钾混合，构成主料；将辅料微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠(ADS)与微晶纤维素按照等量递加法混匀，再与主料等量递加投入混合机内混合36～70分钟；将混后粉进行压片。该制备方法将阿莫西林颗粒与克拉维酸钾混合后，再用等量递加法加入所有辅料进行混合，混合时间较长，加料要求较为严格，不易控制工艺的稳定性

[0006] CN101897701B公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备工艺，将阿莫西林制粒后，按照4：1的质量比，与克拉维酸钾混合，构成主料；将辅料微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠与微晶纤维素按照等量递加法混匀，再与主料等量递加投入混合机内混合；将混后粉进行压片。将阿莫西林原粉制粒后，再与克拉维酸钾混合均匀，由此改善了主料自身的流动性，有效避免了直接压片所产生的顶裂、粘冲等现象。然而，该技术并未提出采用何种制粒方式，以及如何提高克拉维酸钾的稳定性。

[0007] CN100391456C公开了一种β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维酸钾的组合物及制备工艺。将环糊精与水混合，使成悬浮体，加入阿莫西林，充分研磨，冷却，过滤，固体物水洗后干燥制备固体包合物。但是阿莫西林为β-内酰胺结构，容易水解，采用环糊精包合技术，以水为介质，阿莫西林的稳定性难以保障。

[0008] CN101502511A公开了一种阿莫西林/克拉维酸钾8:1片及其制备工艺，选用了阿莫西林与克拉维酸钾的8:1混粉，采用干法制粒工艺。同样，该技术未提及如何解决克拉维酸钾的稳定性问题。

发明内容

[0009] 为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种阿莫西林克拉维酸钾分散片，解决了现有技术中溶出慢、稳定性差、制备工艺复杂的问题。

[0010] 具体而言：本发明是这样实现的。

[0011] 一种阿莫西林克拉维酸钾分散片，以重量比计算：

[0012]

[0013] 进一步地，对阿莫西林和克拉维酸钾的成分限定，以重量比计算，优选的比例为：

[0014]

[0015]

[0016] 更进一步优选地，对上述辅料成分进行优选，各成分比例如下，以重量比计算：

[0017]

[0018] 所述的海藻糖：阿莫西林＝0.05-0.5:1，优选为海藻糖：阿莫西林＝0.25:1。

[0019] 所述的克拉维酸钾：β-环糊精＝0.5-1.5:1，优选为克拉维酸钾：β-环糊精＝1:1。

[0020] 所述的填充剂为乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、微晶纤维素、山梨醇中的一中或多种。优选为山梨醇和乳糖或山梨醇和微晶纤维素的混物。山梨醇：乳糖重量用量比为1:1-8，优选为1:4；山梨醇和微晶纤维素重量用量比为1:1-8，优选为1:4。

[0021] 所述的崩解剂为交联聚维酮、预交化淀粉、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或多种，优选为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的混合物。

[0022] 所述的填充剂优选为微晶纤维素和山梨醇，崩解剂优选为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠，润滑剂优选为山梨醇或硬脂酸镁。

[0023] 所述的润滑剂为硬脂酸镁、山梨醇、硬脂酸钙、滑石粉中的一种或多种。

[0024] 本发明提供了阿莫西林克拉维酸钾的制备方法包括，具体步骤为：

[0025] 将适量的阿莫西林和海藻糖溶于柠檬酸钠缓冲液中，旋转蒸发，得到海藻糖和阿莫西林的混合物，加入粘合剂制粒，干燥；将克拉维酸钾粉碎过筛，混悬在β-环糊精的无水乙醇中，干燥除去乙醇，得到β-环糊精包裹的克拉维酸钾，再加入填充剂、崩解剂、润滑剂压片。

[0026] 所述的柠檬酸缓冲液的pH值为3-6，优选的pH值为4.5。

[0027] 所述的粘合剂为淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚维酮K30中的一种或多种。优选为聚维酮K30。

[0028] 本发明的阿莫西林克拉维酸钾分散片与现有技术相比，主要的优势在于：

[0029] 首先将阿莫西林和海藻糖溶于缓冲液中，通过蒸发制粒后，再与克拉维酸钾混合均匀，使得阿莫西林克拉维酸钾的稳定性提高，有关物质含量降低。然后通过筛选出交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，进一步增强了辅料的可分散性以及吸湿性。此后再与主料等量递加投入混合机内混合，使物料整体具有了良好的流动性、可压性以及抗吸湿性，由此有效避免了直接压片所产生的顶裂、粘冲等现象，所制产品其外表光洁美观，含量及溶出度稳定。

[0030] 本发明方法有效缩短了工艺流程，减少了生产周期以及药物在空气中暴露时间，保证药品的稳定性，进一步提高了产品的质量。

[0031] 本发明所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片具有崩解快速稳定性好，口感好，处方简单，处方混合粉流动性好、压片过程不粘冲等优点，将广泛的应用于阿莫西林克拉维酸钾分散片的制剂领域中。具体实施例

[0032] 实施例1：

[0033] 1000分散片的处方：

[0034] 阿莫西林：200g，海藻糖：50g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：30g，微晶纤维素：40g，山梨醇：10g，交联聚维酮：115g，羧甲基淀粉钠：115g，硬脂酸镁：5g。

[0035] (a)将适量的阿莫西林和海藻糖溶于pH值为4.5的柠檬酸钠缓冲液中，旋转蒸发，得到海藻糖和阿莫西林的混合物，加入适量的聚维酮K30制粒，干燥；

[0036] (b)将克拉维酸钾粉碎过筛，混悬在β-环糊精的无水乙醇中，干燥除去乙醇，得到β-环糊精包裹的克拉维酸钾；

[0037] (c)将制粒后的阿莫西林与β-环糊精包裹的克拉维酸钾混合均匀，再加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合，压片。

[0038] 实施例2：

[0039] 阿莫西林：200g，海藻糖：10g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：15g，微晶纤维素：12g，山梨醇：3g，交联聚维酮：50g，羧甲基淀粉钠：50g，硬脂酸镁：1g。

[0040] 柠檬酸钠钠缓冲液的pH值为3，其他制备方法同实施例1。

[0041] 实施例3：

[0042] 1000分散片的处方：

[0043] 阿莫西林：200g，海藻糖：100g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：45g，微晶纤维素：120g，山梨醇：30g，交联聚维酮：250g，羧甲基淀粉钠：250g，硬脂酸镁：10g。

[0044] 柠檬酸钠钠缓冲液的pH值为6，制备方法同实施例1。

[0045] 实施例4

[0046] 1000分散片的处方：

[0047] 阿莫西林：200g，海藻糖：50g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：30g，乳糖：40g，山梨醇：10g，交联聚维酮：115g，羧甲基淀粉钠：115g，硬脂酸镁：5g。

[0048] 制备方法同实施例1。

[0049] 实施例5

[0050] 1000分散片的处方：

[0051] 阿莫西林：200g，海藻糖：50g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：30g，微晶纤维素：40g，山梨醇：15g，交联聚维酮：115g，羧甲基淀粉钠：115g。

[0052] 制备方法同实施例1。

[0053] 对比实施例1

[0054] 1000分散片的处方：

[0055] 阿莫西林：200g，海藻糖：5g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：30g，乳糖：40g[0056] 山梨醇：10g，交联聚维酮：115g，羧甲基淀粉钠：115g，硬脂酸镁：5g。

[0057] 制备方法同实施例1。

[0058] 对比实施例2

[0059] 1000分散片的处方：

[0060] 阿莫西林：200g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：30g，微晶纤维素：40g，山梨醇：8g，交联聚维酮：115g，羧甲基淀粉钠：115g，硬脂酸镁：10g。

[0061] 制备方法同实施例1。

[0062] 对比实施例3：

[0063] 1000分散片的处方：

[0064] 阿莫西林：200g，海藻糖：50g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：30g，微晶纤维素：50g，交联聚维酮：115g，羧甲基淀粉钠：115g，硬脂酸镁：5g。

[0065] 制备方法同实施例1。

[0066] 对比实施例4：

[0067] 1000分散片的处方：

[0068] 阿莫西林：200g，海藻糖：50g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：30g，微晶纤维素：40g，乳糖：10g，交联聚维酮：115g，羧甲基淀粉钠：115g，硬脂酸镁：5g。

[0069] 制备方法同实施例1。

[0070] 对比实施例5：

[0071] 1000分散片的处方：

[0072] 阿莫西林：200g，海藻糖：50g，克拉维酸钾：30g，β-环糊精：30g，微晶纤维素：40g，山梨醇：10g，交联聚维酮：115g，羧甲基淀粉钠：115g，硬脂酸镁：5g。

[0073] 制备工艺：(1)将阿莫西林、克拉维酸钾、海藻糖、β-环糊精，微晶纤维素混合；

[0074] (2)将步骤(1)得到的混合均匀的颗粒抽入干法制粒机中，制粒；

[0075] (3)向步骤(2)得到的颗粒中加入崩解剂和润滑剂总混后压片。

[0076] 对比实施例6：

[0077] 1000分散片的处方：

[0078] 阿莫西林：200g，海藻糖：50g，克拉维酸钾：30g，微晶纤维素：40g，山梨醇：10g[0079] 交联聚维酮：130g，羧甲基淀粉钠：130g，硬脂酸镁：5g。

[0080] 制备方法同实施例1。

[0081] 对比实施例7：一种阿莫西林克拉维酸钾分散片

[0082] 阿莫西林三水合物24.99kg，克拉维酸钾3.57kg，微晶纤维素42kg，交联聚维酮1.6kg，硅藻土0.16g，蓝莓香精0.16kg，三氯蔗糖0.1kg。

[0083] 制备工艺：

[0084] 按处方称取各种活性成分和辅料，分别过100目筛，其中微晶纤维素60℃干燥2小时，各种辅料按照等量递增法加至阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的混合粉中，在混合机中混合均匀后，出料，用椭圆形异形冲模进行压片，即得阿莫西林克拉维酸钾(7:1)分散片。

[0085] 测试实验

[0086] (1)外观、崩解时限、粘冲性、水分以及片重差异的考察

[0087] 表1实施例组的测试结果

[0088]

[0089]

[0090] 经过加速试验6个月，从新测定上述的结果

[0091] 表2加速试验之后实施例各组的测定结果

[0092]  外观 崩解时限(s)/25℃ 水分
实施例1 片面光洁，呈白色 35 4.5
实施例2 片面光洁，呈白色 36 4.9
实施例3 片面光洁，呈白色 57 4.7
实施例4 片面光洁，呈白色 46 4.7
实施例5 片面光洁，呈白色 35 4.6
对比实施例1 片面光洁，呈白色 97 6.3
对比实施例2 片面光洁，呈白色 68 5.5
对比实施例3 片面光洁，呈白色 66 6.1
对比实施例4 片面光洁，呈白色 67 6.2
对比实施例5 片面有麻点、裂片，呈淡黄色 65 6.7
对比实施例6 片面有麻点、裂片，呈淡黄色 66 4.5
对比实施例7 片面光洁，呈白色 89 8.8

[0093] 由表1和2可以看出：实施例1-4的各项指标均优于对比实施例组，片面光洁，呈白色，崩解时限在50s以内。实施例1和实施例4的指标优于实施例2和3。

[0094] 对比实施例1中的所述的比例不是本发明的保护范围，崩解时限延长，达不到所述的技术效果。

[0095] 对比实施例2中不含有海藻糖，达不到本发明的技术效果。

[0096] 对比实施例3和对比实施例4不含有山梨醇，水分含量较大，且出现粘冲现象。

[0097] 对比实施例5制备方法改变，采用直接压片的过程，分散片外观较差。

[0098] 对比实施例6去掉环糊精，外观也达不到所述的技术效果

[0099] 对比实施例7一种阿莫西林克拉维酸钾分散片，制备方法和辅料的选择均不同于本发明，技术效果较差。

[0100] (2)溶出度、含量、有关物质的考察

[0101] 表2阿莫西林克拉维酸钾分散片溶出度实验结果

[0102]

[0103] 加速试验之后对溶出度、含量、有关物质进行考察。具体结果如表4

[0104] 表4加速试验之后阿莫西林克拉维酸钾分散片溶出度实验结果

[0105]

[0106]

[0107] 由表3和表4可以看出，实施例组在2min的溶出为90％左右，5min左右基本完全溶出，其他对比实施例是达不到。

[0108] (3)口感程度的测试

[0109] 测试方法：20名志愿者，男女各半，年龄25-30岁之间。取1片待测试处方的分散片，每片含阿莫西林(以无水物计)200mg,克拉维酸钾(以克拉维酸计)28.5mg，置入盛有170ml水的水杯中，水温为25℃左右，待分散片完全分散后摇晃水杯，使溶质分散均匀后进行品尝，各处方的测试结果见表3：

[0110] 表5处方的口感测试

[0111] 处方序号 不好 一般 好 特点实施例1 0 0 20 微香，甜没有土腥味
实施例2 0 2 18 微香，甜没有土腥味
实施例3 0 3 17 微香，甜没有土腥味
实施例4 0 1 19 微香，甜没有土腥味
对比实施例1 3 9 8 微香，甜没有土腥味
对比实施例2 5 10 5 微香，土腥味
对比实施例3 8 12 0 味苦，土腥味
对比实施例4 3 15 2 微香，甜没有土腥味
对比实施例5 8 10 2 味苦，土腥味
对比实施例6 13 7 0 微香，甜没有土腥味
对比实施例7 2 18 0 微香，基本没有土腥味

[0112] 表6加速试验之后处方的口感测试

[0113]

[0114]

[0115] 由表5和表6可以看出，本发明的口感较好，推断出患者的耐受程度较高，适合临床进一步推广应用。