一种乙酰甲喹的制备方法

摘要

本发明提供一种乙酰甲喹的制备方法，包括以下步骤：以邻硝基苯胺、次氯酸钠和乙酰丙酮为原料，以NaOH/凹凸棒复合物为催化剂，以羧甲基纤维素钠为增溶剂和均质剂，反应得到乙酰甲喹。本发明提供的乙酰甲喹的制备方法，实现了一步制备乙酰甲喹的目的，省去了苯并呋咱的中间处理步骤，工艺简单，生产效率高，制得的乙酰甲喹产品的纯度可达到99％以上，总收率可达到84.5％以上，相当于步收率在90％以上，具有广阔的应用前景。

权利要求

1.一种乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以邻硝基苯胺、次氯酸钠和乙酰丙酮为原料，以NaOH/凹凸棒复合物为催化剂，以羧甲基纤维素钠为增溶剂和均质剂，反应得到乙酰甲喹。

2.如权利要求1所述的乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、将NaOH/凹凸棒复合物和羧甲基纤维素钠加入邻硝基苯胺的醇溶液中，混合均匀，得分散液，向所述分散液中滴加次氯酸钠，25～35℃保温反应2～2.5h，得苯并呋咱；

步骤二、向所述苯并呋咱中直接加入乙酰丙酮，搅拌溶解，25～40℃保温反应2～20h，得乙酰甲喹。

3.如权利要求1或2所述的乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，所述NaOH/凹凸棒复合物中NaOH和凹凸棒的质量比为1:1.2～1.6。

4.如权利要求1或2所述的乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，所述NaOH/凹凸棒复合物的制备方法包括如下步骤：将凹凸棒粉与氢氧化钠按照质量比为1:1.2～1.6于15～30℃搅拌0.5～1h，得NaOH/凹凸棒复合物。

5.如权利要求1或2所述的乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，所述邻硝基苯胺和所述乙酰丙酮的摩尔比为1:1～2。

6.如权利要求5所述的乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，所述邻硝基苯胺和所述乙酰丙酮的摩尔比为1:1.42。

7.如权利要求1或2所述的乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，所述NaOH/凹凸棒复合物的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.3～0.5倍；和/或所述次氯酸钠的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.7～0.8倍；和/或所述羧甲基纤维素钠的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.15～0.25倍。

8.如权利要求7所述的乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，所述NaOH/凹凸棒复合物的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.45倍；和/或所述次氯酸钠的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.75倍；和/或所述羧甲基纤维素钠的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.2倍。

9.如权利要求2所述的乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，步骤一中，反应温度为30℃；

和/或

所述次氯酸钠的滴加时间为2.5～3.5h。

10.如权利要求2所述的乙酰甲喹的制备方法，其特征在于，步骤二中，反应时间为8h；

和/或

反应温度为35℃。

说明书

一种乙酰甲喹的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药化工生产技术领域，尤其涉及一种乙酰甲喹的制备方法。

背景技术

[0002] 乙酰甲喹(痢菌净)，化学名称：3-甲基-2-乙酰基喹恶啉-1，4-二氧化物，具有抗菌和促进动物生长的作用，对革兰氏阴性菌作用强于阳性菌，对密螺旋体作用较强，对仔猪黄痢、白痢、犊牛腹泻，副伤寒、禽巴氏杆菌、雏鸡白痢、鸡大肠杆菌均有效，是目前国内推广应用的高效禽畜抗菌药物。

[0003] 现阶段关于乙酰甲喹的合成工艺主要是：以邻硝基苯胺和乙酰丙酮为原料，采用两步法的合成路线，第一步，在碱性条件下，次氯酸钠和邻硝基苯胺进行成环反应，得到苯并呋咱，经离心、水洗、干燥等处理后得苯并呋咱固体；第二步，将苯并呋咱固体和乙酰丙酮溶于甲醇或乙醇中，分多次加催化剂纯碱，得乙酰甲喹。此工艺中合成苯并呋咱以后需经分离、储存、干燥、转运、投料等步骤，中间过程会造成苯并呋咱的浪费，且需要额外的人力、物力和财力，增加了生产成本；且该工艺所用催化剂纯碱难溶于甲醇或乙醇，溶后活性又太强，难以控制，易产生副反应，存在工艺步骤多，反应时间长、产品收率和纯度较低的缺陷。

发明内容

[0004] 针对现有制备乙酰甲喹的工艺存在步骤多，反应时间长，产品收率和纯度较低的问题，本发明提供一种乙酰甲喹的制备方法。

[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

[0006] 一种乙酰甲喹的制备方法，包括以下步骤：

[0007] 以邻硝基苯胺、次氯酸钠和乙酰丙酮为原料，以NaOH/凹凸棒复合物为催化剂，以羧甲基纤维素钠为增溶剂和均质剂，反应得到乙酰甲喹，反应方程式如下。

[0008]

[0009] 相对于现有技术，本发明提供的乙酰甲喹的制备方法，通过加入羧甲基纤维素钠作为均质剂和增溶剂，使得邻硝基苯胺和次氯酸钠生成的苯并呋咱不需要经过分离即可在催化剂的作用下直接与乙酰丙酮反应，得到乙酰甲喹产品，省去了苯并呋咱的分离、储存、干燥、转运、投料、溶解等步骤，减少了反应时间，提高了生产效率，同时，还减少了中间过程中苯并呋咱的损失，降低了生产成本；本发明选择NaOH/凹凸棒复合物作为催化剂，可使NaOH具有缓释作用，控制了催化剂的活性，延长催化剂的作用时间，减少了副反应的发生，提高了乙酰甲喹产品的纯度。本发明提供的乙酰甲喹的制备方法，制得的乙酰甲喹纯度可达99％以上，总收率达84.5％以上，简化了生产工艺，提高了生产效率，适合大规模工业生产。

[0010] 优选的，乙酰甲喹的制备方法包括以下步骤：

[0011] 步骤一、将NaOH/凹凸棒复合物和羧甲基纤维素钠加入邻硝基苯胺的醇溶液中，混合均匀，得分散液，向所述分散液中滴加次氯酸钠，25～35℃保温反应2～2.5h，得苯并呋咱；

[0012] 步骤二、向所述苯并呋咱中直接加入乙酰丙酮，搅拌溶解，25～40℃保温反应2～20h，得乙酰甲喹。

[0013] 该工艺具有原料易得、成本低、操作简便，避免使用会造成环境污染的有机胺催化剂，反应条件温和，反应时间短，有效提高了乙酰甲喹的收率和纯度。简化了生产工艺，极大地提高了生产效率，具有广阔的应用前景。

[0014] 优选的，所述NaOH/凹凸棒复合物中NaOH和凹凸棒的质量比为1:1.2～1.6。

[0015] 更有选的，所述NaOH/凹凸棒复合物中NaOH和凹凸棒的质量比为1:1.5。

[0016] 优选的NaOH和凹凸棒的质量比可使NaOH/凹凸棒复合物具有最佳的催化活性。

[0017] 优选的，所述NaOH/凹凸棒复合物的制备方法包括如下步骤：

[0018] 将凹凸棒粉与氢氧化钠按照质量比为1:1.2～1.6于15～30℃搅拌0.5～1h，得NaOH/凹凸棒。

[0019] 优选的，所述邻硝基苯胺和所述乙酰丙酮的摩尔比为1:1～2。

[0020] 优选的，所述邻硝基苯胺和所述乙酰丙酮的摩尔比为1:1.32～1.70。

[0021] 更优选的，所述邻硝基苯胺和所述乙酰丙酮的摩尔比为1:1.42。

[0022] 优选的原料比例，可以提高邻硝基苯胺的利用率，从而提高乙酰甲喹产品的收率。

[0023] 优选的，所述NaOH/凹凸棒复合物的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.3～0.5倍。

[0024] 更优选的，所述NaOH/凹凸棒复合物的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.45倍。

[0025] 优选的催化剂的用量，可使乙酰甲喹产品的具有较高的收率，NaOH/凹凸棒的用量过多，会影响最终产品的纯化分离。

[0026] 所述NaOH/凹凸棒的制备方法如下：将凹凸棒粉与氢氧化钠按照4:6(W/W)室温搅拌，混合0.5h，得NaOH/凹凸棒催化剂。

[0027] 优选的，所述次氯酸钠的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.7～0.8倍。

[0028] 更有选的，所述次氯酸钠的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.75倍。

[0029] 优选的次氯酸钠和邻硝基苯胺的质量比可提高产品的收率。

[0030] 优选的，所述羧甲基纤维素钠的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.15～0.25倍。

[0031] 更有选的，所述羧甲基纤维素钠的用量为所述邻硝基苯胺质量的0.2倍。

[0032] 优选的羧甲基纤维素钠的用量可以增加NaOH/凹凸棒复合物催化剂的溶解度，且使反应体系处于均相状态，实现了一步反应制备乙酰甲喹产品的目的。

[0033] 优选的，步骤一中，邻硝基苯胺的醇溶液中所述邻硝基苯胺和所述醇溶剂的质量比为1:5～10。

[0034] 优选的，所述醇溶剂为甲醇或乙醇。

[0035] 优选的邻硝基苯胺和醇溶剂的质量比可以使邻硝基苯胺充分溶解。

[0036] 优选的，步骤一中，反应温度为30℃。

[0037] 优选的反应温度可以提高反应速度，且减少副反应的发生。

[0038] 优选的，步骤一中，所述次氯酸钠的滴加时间为2.5～3.5h。

[0039] 优选的次氯酸钠的滴加时间可以减少副反应的发生，提高产品的纯度。

[0040] 优选的，步骤二中，反应时间为8h。

[0041] 优选的，步骤二中，反应温度为35℃。

[0042] 优选的反应温度和反应时间，可以使反应更充分，提高产品的纯度和收率。

附图说明

[0043] 图1为实施例1制备的乙酰甲喹的核磁共振氢谱图(1HNMR)；

[0044] 图2为实施例1中制备的乙酰甲喹的红外光谱图(IR)。

具体实施方式

[0045] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

[0046] 实施例1

[0047] 一种乙酰甲喹的制备方法：

[0048] 在安装有电磁搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL三口烧瓶中依次加入甲醇920ml和邻硝基苯胺91.08g(0.66mol)，向其中加入NaOH/凹凸棒复合物40.99g，再加羧甲基纤维素钠18.22g，搅拌加热30℃升温使之完全溶解。然后，缓慢滴加次氯酸钠68.31g(含有效氯5％)，控制温度30℃，3h滴加完毕。保温30℃，2h使反应完全。

[0049] 加入乙酰丙酮97ml(0.9372mol)，搅拌使之溶解，在温度35℃保温反应8h，室温下放置12h，洗出大量固体，过滤，用乙醇进行重结晶2次，得黄色针状结晶，120℃干燥2h，得到乙酰甲喹，总收率为84.5％。熔点152～154℃，纯度99.6％。

[0050] 本实施例中凹凸棒为甘肃靖远县昊地工贸有限责任公司生产，NaOH/凹凸棒复合物的制备方法如下：

[0051] 将凹凸棒粉与氢氧化钠按照1:1.5(W/W)在20℃搅拌混合0.5h，得NaOH/凹凸棒。

[0052] 将实施例1制备的乙酰甲喹通过IR、1HNMR确证其结构正确。

[0053] 实施例2

[0054] 一种乙酰甲喹的制备方法：

[0055] 在安装有电磁搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL三口烧瓶中依次加入甲醇575ml和邻硝基苯胺91.08g(0.66mol)，向其中加入NaOH/凹凸棒复合物45.54g，再加羧甲基纤维素钠22.77g，搅拌加热25℃升温使之完全溶解。然后，缓慢滴加次氯酸钠72.86g(含有效氯5％)，控制温度25℃，3h滴加完毕。保温25℃，2.5h使反应完全。

[0056] 加入乙酰丙酮68ml(0.66mol)，搅拌使之溶解，在温度25℃保温反应20h，室温下放置12h，洗出大量固体，过滤，用乙醇进行重结晶2次，得黄色针状结晶，120℃干燥2h，得到乙酰甲喹，总收率为78.9％。熔点152～154℃，纯度99.4％。

[0057] 本实施例中凹凸棒为甘肃靖远县昊地工贸有限责任公司生产，NaOH/凹凸棒复合物的制备方法如下：

[0058] 将凹凸棒粉与氢氧化钠按照1:1.2(W/W)在15℃搅拌混合1h，得NaOH/凹凸棒。

[0059] 实施例3

[0060] 一种乙酰甲喹的制备方法：

[0061] 在安装有电磁搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL三口烧瓶中依次加入甲醇1150ml和邻硝基苯胺91.08g(0.66mol)，向其中加入NaOH/凹凸棒复合物27.32g，再加羧甲基纤维素钠13.66g，搅拌加热35℃升温使之完全溶解。然后，缓慢滴加次氯酸钠63.76g(含有效氯5％)，控制温度35℃，3h滴加完毕。保温35℃，2h使反应完全。

[0062] 加入乙酰丙酮116ml(1.122mol)，搅拌使之溶解，在温度40℃保温2h，室温下放置12h，洗出大量固体，过滤，用乙醇进行重结晶2次，得黄色针状结晶，120℃干燥2h，得到乙酰甲喹，总收率为71.8％。熔点152～154℃，纯度99.1％。

[0063] 本实施例中凹凸棒为甘肃靖远县昊地工贸有限责任公司生产，NaOH/凹凸棒复合物的制备方法如下：

[0064] 将凹凸棒粉与氢氧化钠按照1:1.6(W/W)在30℃搅拌混合0.5h，NaOH/凹凸棒。

[0065] 综上所述，本发明提供的乙酰甲喹的制备方法，以邻硝基苯胺、次氯酸钠和乙酰丙酮为原料，以NaOH/凹凸棒复合物为催化剂，以羧甲基纤维素钠为增溶剂和均质剂，反应得到乙酰甲喹，实现了一步制备乙酰甲喹的目的，省去了苯并呋咱的中间处理步骤，工艺简单，生产效率高，制得的乙酰甲喹产品的纯度可达到99％以上，总收率可达到84.5％以上，相当于步收率在90％以上，具有广阔的应用前景。

[0066] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。