同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物及其制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物及其制备方法和应用，其特征在于，其化学结构式为：本发明可用于制备治疗癌症和高血压的药物，同时具有化疗和光疗的作用，有良好的生物活性；具有共轭体系结构，分子更稳定；制备方法简单，成本低。

权利要求

1.同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物，其特征在于，其化学结构式为：

2.如权利要求1所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、将4-苯基-3-氨基硫脲与9-蒽甲醛混合后加热回流，使4-苯基-3-氨基硫脲的氨基与9-蒽甲醛的羰基反应形成C＝N键，得到9-蒽甲醛缩-N4-苯基氨基硫脲；

步骤二、将二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体与9-蒽甲醛缩-N4-苯基氨基硫脲混合，将9-蒽甲醛缩-N4-苯基氨基硫脲作为配体，用N原子、S原子和金属Ir配位得到具有化疗-光疗协同抗肿瘤作用的铱配合物。

3.如权利要求2所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法，其特征在于，步骤一具体包括：在5mL的无水乙醇中依次加入0.05mmol的9-蒽甲醛和0.05mmol的

4-苯基-3-氨基硫脲得到溶液I，在溶液I中加入0.15～0.25mL冰醋酸并加热回流3～6h后冷却过滤，得到9-蒽甲醛缩-N4-苯基氨基硫脲。

4.如权利要求2所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法，其特征在于，步骤二具体包括：在3mL乙醇中依次加入61.8mg的二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体和28.3mg的9-蒽甲醛缩-N4-苯基氨基硫脲并在室温条件下反应3～5h得到溶液II，将溶液II进行旋蒸以除去溶剂，得到粗产品，将粗产品进行重结晶后得到具有化疗-光疗协同抗肿瘤作用的铱配合物。

5.如权利要求1所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物作为制备抗肿瘤的药物的应用。

6.如权利要求5所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的应用，其特征在于，所述铱配合物和辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。

说明书

同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物及其制备方法和

应用

技术领域

[0001] 本发明涉及医学技术领域，具体是一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 癌症是危害人类健康的最主要疾病之一，至今仍缺乏有效治疗手段。目前临床上使用的抗肿瘤药物多为核苷类药物，存在着抗肿瘤谱的相似性,具有很强的毒副作用。另一方面,某些肿瘤细胞株对临床应用的药物容易产生抗药性，肿瘤细胞株也容易发生变异，因此研制能克服抗药性或具有广谱活性的抗肿瘤药物受到关注。金属配合物的抗肿瘤谱及其抗肿瘤作用机制与核苷类药物有所不同而引起了科研工作者的兴趣。目前运用于临床化疗或辅助的数十种抗肿瘤药物，仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。因此，制备新的金属配合物抗肿瘤药物，为肿瘤疾病的治疗可以提供更多更好的选择，特别是具有化疗和光疗协同作用的新型抗肿瘤配合物，已成为目前的研究热点。

发明内容

[0003] 本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。

[0004] 本发明还有一个目的是提供一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物，其可用于制备治疗癌症和高血压的药物，同时具有化疗和光疗的作用，本发明具有良好的生物活性；具有共轭体系结构，分子更稳定；制备方法简单，成本低。

[0005] 本发明还有一个目的是提供一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法，以4-苯基-3-氨基硫脲与9-蒽甲醛为原料，经过加热回流，并利用N原子、S原子和金属Ir配位得到具有化疗-光疗协同抗肿瘤作用的铱配合物。

[0006] 本发明还有一个目的是提供一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的应用，其用于制备抗肿瘤的药物。

[0007] 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物，其化学结构式为：

[0008]

[0009] 本发明还提供一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法，包括以下步骤：

[0010] 步骤一、将4-苯基-3-氨基硫脲与9-蒽甲醛混合后加热回流，使4-苯基-3-氨基硫脲的氨基与9-蒽甲醛的羰基反应形成C＝N键，得到9-蒽甲醛缩-N4-苯基氨基硫脲；

[0011] 步骤二、将二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体与9-蒽甲醛缩-N4-苯基氨基硫脲混合，将9-蒽甲醛缩-N4-苯基氨基硫脲作为配体，用N原子、S原子和金属Ir配位得到具有化疗-光疗协同抗肿瘤作用的铱配合物。

[0012] 优选的是，所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法，包括以下步骤：

[0013] 步骤一、在5mL的无水乙醇中依次加入0.05mmol的9-蒽甲醛和0.05mmol的4-苯基-3-氨基硫脲得到溶液I，在溶液I中加入0.15～0.25mL冰醋酸并加热回流3～6h后冷却过滤，
4
得到9-蒽甲醛缩-N-苯基氨基硫脲。

[0014] 优选的是，所述的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的制备方法，包括以下步骤：

[0015] 步骤二、在3mL乙醇中依次加入61.8mg的二氯(五甲基环戊二烯基)合铱二聚体和4
28.3mg的9-蒽甲醛缩-N-苯基氨基硫脲并在室温条件下反应3～5h得到溶液II，将溶液II进行旋蒸以除去溶剂，得到粗产品，将粗产品进行重结晶后得到具有化疗-光疗协同抗肿瘤作用的铱配合物。

[0016] 一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物作为制备抗肿瘤的药物的应用。

[0017] 一种同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物的应用，所述铱配合物和辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。

[0018] 本发明至少包括以下有益效果：

[0019] 本发明的配合物可用于制备治疗癌症和高血压的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。

[0020] 本发明制备方法简单，具有成本低的优势，减少原料损耗，符合绿色化学的要求。

[0021] 本发明的配合物含有蒽环，得到的配合物具有良好的生物活性；有大共轭体系，分子更稳定。

[0022] 本发明的配合物同时具有化疗和光疗的作用，对于癌症细胞的治疗更有针对性，毒副作用小。

[0023] 本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。

具体实施方式

[0024] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

[0025] <对比实验1>

[0026] 采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定：在组分为10％的胎牛血清，1％的双抗(青霉素-链霉素抗体)的RPMI-1640培养液中，分别培养PC3(人前列腺癌细胞)、SKOV3(人卵巢癌细胞)和肾上皮细胞，培养条件为37℃、5％CO2及饱和湿度，平均1～2天换一次培养液，待细胞长满培养盒后用0.25％胰蛋白酶消化并对每种培养液中的细胞进行传代。

[0027] 取每种培养液中处于对数期的传代细胞，并用组分为10％胚胎牛血清和1％双抗的培养液配制成浓度为2×104/mL单细胞悬液。

[0028] 将每种单细胞悬液用两块已灭菌的96孔细胞培养板接种，每孔200μL，在37℃、5％CO2及饱和湿度的条件下培养24h，将每种单细胞悬液分为7个组并分别加入7个浓度梯度的同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物，每个浓度梯度均设无光照组和光照组。

[0029] 将培养板置于37℃、5％CO2及饱和湿度的条件下培养4h后，将培养液移除，加入新的培养液并将其中一板置于400nm的波长下照射30min，而另一板不光照，将这两板置于培养箱中培养24h后，在每孔中加入10μL CCK-8溶液继续培养3h，再将96孔板置于摇床上低速震荡5～10min，最后用酶标仪(光源的波长为450nm)检测各孔OD值。

[0030] 统计梯度实验结果，计算IC50值，结果如表1所示。

[0031] 表1铱配合物对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50)

[0032]细胞株 PC3 SKOV3 肾上皮细胞
无光照 14.6±0.6 12.1±0.7 ＞200
光照 5.7±0.6 2.3±0.3 ＞200

[0033] 从实施例1的结果可以看出，同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物经体外抗肿瘤实验表明，同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物不仅具有强的抗肿瘤化疗活性，而且具有强的光疗活性。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。

[0034] <对比实验2>

[0035] 将底物马尿酸-组氨酸-亮氨酸溶解于0.1mol/L含0.2mol/L NaCl的硼酸盐缓冲液(pH＝8.3)中,配制成浓度为5.0mmol/L。取100μL上述马尿酸-组氨酸-亮氨酸溶液与100μL铱配合物浓度为0.1g/L的水溶液混合，再加入150μL 0.1U/mL血管紧张素转化酶溶液(溶于0.1mol/L含0.2mol/L NaCl底物的硼酸盐缓冲液中，于37℃反应60min。加入250μL浓度为
1.0mol/L HCl终止反应，然后加入乙酸乙酯1.5mL进行萃取，强烈振荡1min，在3000r/min下离心5min。取酯层0.5mL，加入1.0mL乙酸酐和2.0mL 0.5％的二氨基联苯胺显色剂，40℃显色30min，在459nm处测定其吸光值。

[0036] 根据以下公式计算抑制率：

[0037] ACE抑制率＝[(A-S)/(A-C)]×100％

[0038] 其中A为以水代替抑制剂所测定的吸光值，S为添加抑制剂所测定的吸光值，C为加乙酸乙酯、乙酸酐和显色剂的参比吸光值。

[0039] 表2铱配合物的血管紧张素转化酶(ACE)抑制率(％)

[0040] 抑制剂 ACE抑制率(％)铱配合物 65.3

[0041] 从计算结果可知，同时具有化疗和光疗抗肿瘤作用的铱配合物具有很好的ACE抑制作用。

[0042] 尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。