一种骨化三醇软胶囊

摘要

本发明涉及一种骨化三醇软胶囊，属于药物制剂领域。本发明提供了一种骨化三醇软胶囊，由内容物和囊壳组成，所述内容物包括骨化三醇，抗氧化剂和溶剂，所述囊壳包括凝胶剂，增塑剂，防腐剂，着色剂和水。经筛选出的抗氧化剂配方为丁基茴香醚，二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯，增塑剂配方为甘油和硬脂酸。在此配方下，骨化三醇能够稳定存在，有关物质控制在合理范围内，因此贡献了一种新的质量稳定的骨化三醇软胶囊。

权利要求

1.一种骨化三醇软胶囊，其特征在于，由内容物和囊壳组成，所述内容物包括骨化三醇，抗氧化剂和溶剂，所述囊壳包括凝胶剂，增塑剂，防腐剂，着色剂和水，所述抗氧化剂包括丁基茴香醚，二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯。

2.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述溶剂包括大豆油，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇醚。

3.根据权利要求2所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述抗氧化剂按重量份数包括丁基茴香醚0.5-1份，二丁基羟基甲苯0.3-0.6份和没食子酸丙酯0.1-0.8份。

4.根据权利要求2所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述溶剂按重量份数包括大豆油50-100份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30-60份和聚乙二醇醚40-80份。

5.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述凝胶剂包括阿拉伯胶，明胶，卡拉胶，黄原胶，结冷胶和魔芋胶中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述增塑剂包括甘油，山梨醇，聚乙二醇200，聚乙二醇400和硬脂酸中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述增塑剂包括甘油和硬脂酸。

8.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，苯乙醇和三氯叔丁醇中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述着色剂选自胭脂红色素，亮黑色素，柠檬黄和氧化铁红中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述内容物按重量份包括骨化三醇0.1-0.5份，抗氧化剂1-3份和溶剂150-300份。

11.根据权利要求1所述的骨化三醇软胶囊，其特征在于，所述囊壳按重量份数包括凝胶剂500-1000份，增塑剂100-500份，防腐剂0.1-0.5份，着色剂0.5-2份和水500-1000份。

说明书

一种骨化三醇软胶囊

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种骨化三醇软胶囊。

背景技术

[0002] 骨化三醇(Calcitriol，1)，化学名称为9，10-开环胆甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1α，3β，25-三醇。骨化三醇是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，能促进肠道对钙的吸收，并调节骨质的钙化。骨化三醇最早由瑞士罗氏公司生产，1978年上市，商品名为“Rocaltrol”，用于治疗绝经后骨质疏松、慢性肾功能低下、术后甲状腺功能低下、特发性甲状旁腺功能低下、假性甲状腺功能低下、维生素D依赖性佝偻病、低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。骨化三醇在日本、新西兰、澳大利亚、意大利、英国临床用于骨质疏松已达数十年。由于骨化三醇是内源性物质，疗效确切、安全稳定，因此是骨质疏松症的首选药物。

[0003] 骨化三醇生理活性很高，单次服用剂量极小，一般治疗剂量仅0.25μg/日-1.0μg/日，与其他口服固体剂型相比，将骨化三醇溶于适当的脂溶性基质制备成软胶囊，能够保证装量均匀准确，剂量误差小，患者每次的服用量稳定，从而确保疗效、防止毒副反应。

[0004] 软胶囊剂型也称软胶丸剂，是溶液、混悬液、乳液或半固体(膏状等)的混合物密封于球形或者椭圆形的软质囊皮的胶囊剂，其形状有圆形，椭圆形，鱼形，管形等。软胶囊的优点在于，其所包埋的内容物与空气等外界因素完全隔绝，避免内容物中的有效成分被外界因素所破坏；对易挥发、易被氧化的成分可以有效保持，单一胶囊粒的各有效成分含量或者净含量均能维持稳定，保证内容物的药用和保健的价值，能够有效地掩盖部分功能性药物或食品的异味，降低消费者在感官上的排斥，属于可食用的天然制品，原料均能从食源性材料进行制备或提取。

[0005] 软胶囊是继片剂，针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液，其比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快，生物利用度高，比口服液携带方便，且能掩盖一些药物的不良气味。由于软胶囊剂具有其它剂型所不具备的含量精确，工艺科学，使用方便，生物利用度高，起效快，疗效高等优点而越来越受到市场和患者的青睐。

[0006] 骨化三醇稳定性弱，对光和空气十分敏感，采用软胶囊剂型，虽然以胶皮密封包裹，一定程度上能够隔离空气，减缓有效物质的氧化，但仍然难以避免药物在贮存过程中氧化失活。为进一步提高骨化三醇软胶囊的稳定性，研究人员不断对骨化三醇软胶囊的配方进行优化筛选。尽管如此，现在仍然缺乏质量稳定的骨化三醇软胶囊。

发明内容

[0007] 本发明的目的就是提供一种质量稳定的骨化三醇软胶囊。

[0008] 为解决该技术问题，本申请提供的技术方案是一种骨化三醇软胶囊，由内容物和囊壳组成，所述内容物包括骨化三醇，抗氧化剂和溶剂。

[0009] 所述囊壳包括凝胶剂，增塑剂，防腐剂，着色剂和水。

[0010] 所述抗氧化剂包括丁基茴香醚，二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯。

[0011] 优选的，所述抗氧化剂按重量份数包括丁基茴香醚0.5-1份，二丁基羟基甲苯0.3-0.6份和没食子酸丙酯0.1-0.8份。

[0012] 所述溶剂包括大豆油，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇醚。

[0013] 优选的，所述溶剂按重量份数包括大豆油50-100份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30-60份和聚乙二醇醚40-80份。

[0014] 所述凝胶剂包括阿拉伯胶，明胶，卡拉胶，黄原胶，结冷胶和魔芋胶中的一种或多种。

[0015] 所述增塑剂包括甘油，山梨醇，聚乙二醇200，聚乙二醇400和硬脂酸中的一种或多种。

[0016] 优选的，所述增塑剂包括甘油和硬脂酸。

[0017] 所述防腐剂包括尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，苯乙醇和三氯叔丁醇中的一种或多种。

[0018] 所述着色剂包括胭脂红色素，亮黑色素，柠檬黄和氧化铁红中的一种或多种。

[0019] 所述内容物按重量份包括骨化三醇0.1-0.5份，抗氧化剂1-3份和溶剂150-300份。

[0020] 所述囊壳按重量份数包括凝胶剂500-1000份，增塑剂100-500份，防腐剂0.1-0.5份，着色剂0.5-2份和水500-1000份。

[0021] 本发明的有益效果：

[0022] 本发明设计了全新的骨化三醇软胶囊配方，对抗氧化剂和增塑剂进行了考察，经筛选出的抗氧化剂配方为丁基茴香醚，二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯，增塑剂配方为甘油和硬脂酸。在此配方下，骨化三醇能够稳定存在，有关物质控制在合理范围内，因此贡献了一种新的质量稳定的骨化三醇软胶囊。

具体实施方式

[0023] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例或份数按重量计。

[0024] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

[0025] 实施例1抗氧化剂对骨化三醇软胶囊稳定性的影响研究

[0026] 选择大豆油，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇醚作为溶剂，根据表1的配方制备骨化三醇软胶囊的内容物，与含明胶0.1g/粒、甘油0.05g/粒、聚乙二醇200 0.05g/粒、尼泊金甲酯0.0001g/粒、尼泊金乙酯0.0001g/粒和柠檬黄0.0002g/粒的囊壳制备软胶囊，进行加速试验，1个月后用HPLC方法进行检测，结果如表1所示。

[0027] 表1抗氧化剂对骨化三醇软胶囊稳定性的影响研究实验结果(一)

[0028]

[0029]

[0030] 根据以上结果可知，丁基茴香醚，特丁基对苯二酚，二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯作为抗氧化剂时，骨化三醇软胶囊的稳定性较好，因此，对这四种抗氧化剂的联合应用作进一步的优化筛选。结果如表2所示。

[0031] 表2抗氧化剂对骨化三醇软胶囊稳定性的影响研究实验结果(二)

[0032]

[0033]

[0034] 根据以上结果可知，选择丁基茴香醚，二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯作为抗氧化剂，骨化三醇软胶囊剂的稳定性最好。

[0035] 实施例2增塑剂对骨化三醇软胶囊稳定性的影响研究

[0036] 选择大豆油，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇醚作为溶剂，丁基茴香醚，二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯作为抗氧化剂，根据表1的配方制备骨化三醇软胶囊的内容物，与含明胶0.1g/粒、抗氧化剂0.1g/粒、尼泊金甲酯0.0001g/粒、尼泊金乙酯0.0001g/粒和柠檬黄0.0002g/粒的囊壳制备软胶囊，进行加速试验，1个月后用HPLC方法进行检测，结果如表3所示。

[0037] 表3增塑剂对骨化三醇软胶囊稳定性的影响研究实验结果

[0038]

[0039]

[0040] 根据以上结果可知，选择甘油和硬脂酸作为增塑剂，骨化三醇软胶囊剂的稳定性最好。

[0041] 实施例3制备骨化三醇软胶囊剂

[0042] 选择大豆油，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇醚作为溶剂，丁基茴香醚，二丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯作为抗氧化剂，甘油和硬脂酸作为增塑剂，根据表4的配方制备骨化三醇软胶囊。

[0043] 表4骨化三醇软胶囊剂配方

[0044]

[0045]

[0046] 实施例4骨化三醇软胶囊影响因素试验

[0047] 取制备例1的骨化三醇软胶囊置于高温(40℃)、光照(4500±500Lx)、低温(-18℃)条件下，分别于第5、10天取样，对稳定性试验各考察指标进行检测，结果见表5。

[0048] 表5骨化三醇软胶囊影响因素试验结果

[0049]

[0050]

[0051] 根据以上结果可知，本申请的骨化三醇软胶囊剂影响因素试验结果符合要求。

[0052] 实施例5骨化三醇软胶囊加速试验

[0053] 取制备例1-3的骨化三醇软胶囊置于40℃、RH75％条件下，分别于第0、1、2、3月取样，对稳定性试验各项考察指标进行检测。结果见表6。

[0054] 表6骨化三醇软胶囊加速试验结果

[0055]

[0056] 根据以上结果可知，本申请的骨化三醇软胶囊剂加速试验结果符合要求。

[0057] 实施例6骨化三醇软胶囊室温长期留样试验

[0058] 取制备例1-3的骨化三醇软胶囊置于室温条件下，分别于第0、3个月取样，对稳定性试验各项考察指标进行检测。结果见表7。

[0059] 表7骨化三醇软胶囊室温长期留样试验结果

[0060]

[0061]

[0062] 根据以上结果可知，本申请的骨化三醇软胶囊剂室温长期留样试验结果符合要求。

[0063] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。