一种用于输尿管支架的药物涂层组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明提供了一种用于输尿管支架的药物涂层组合物及其制备方法和用途；所述药物涂层组合物按重量份计包括如下组分：雷帕霉素0.3～1.3份，葛根素0.02～0.09份，福莫特罗0.01～0.05份，抗感染药物0.2～1.5份，天然产物2～6份，亲水聚合物1～2份，添加剂1.3～4.5份，溶剂20～90份；本发明所提供的药物涂层组合物，通过雷帕霉素、葛根素与抗感染药物三种成分的合理搭配，不仅具有良好的扩张输尿管的作用，而且还具有抑菌抗炎、治疗输尿管损伤的效果，同时通过亲水聚合物与添加剂的调节，使得组合物具有长效缓释的效果，达到更加持久的疗效，也为研究开发新药提供了新的策略，具有良好的应用前景。

权利要求

1.一种治疗输尿管狭窄和损伤的药物涂层组合物，其特征在于，所述药物涂层组合物按重量份计包括如下组分：所述添加剂包括山梨糖醇、失水山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合；

所述抗感染药物包括糖皮质激素、磺胺嘧啶、利福平、氯已定、三氯生或盐酸米诺环素中的任意一种；

所述天然产物包括冬葵子、淡竹叶、白茅根、车前子、鸡内金、海金沙或石斛中的任意一种或至少两种的组合；

所述亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮和/或聚氧乙烯亲水聚合物。

2.根据权利要求1所述的治疗输尿管狭窄和损伤的药物涂层组合物，其特征在于，所述天然产物为冬葵子、淡竹叶、白茅根和车前子的组合。

3.根据权利要求1所述的治疗输尿管狭窄和损伤的药物涂层组合物，其特征在于，所述添加剂与亲水聚合物的质量比为(0.05～3):1。

4.根据权利要求1所述的治疗输尿管狭窄和损伤的药物涂层组合物，其特征在于，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的治疗输尿管狭窄和损伤的药物涂层组合物的制备方法，其特征在于，将雷帕霉素、葛根素、福莫特罗、抗感染药物、天然产物按配比溶于溶剂中，而后将配比量的亲水聚合物、添加剂加入到溶剂中，混合搅拌形成均匀的混合溶液得到所述药物涂层组合物。

6.根据权利要求5所述的治疗输尿管狭窄和损伤的药物涂层组合物的制备方法，其特征在于，所述混合的温度为40～60℃。

7.一种输尿管支架，其特征在于，所述输尿管支架包括支架本体、支架本体表面由内向外依次设置的由权利要求1-4中任一项所述的治疗输尿管狭窄和损伤的药物涂层组合物形成的药物涂层和缓释层。

8.根据权利要求7所述的输尿管支架，其特征在于，所述支架本体为线性中空管状结构，所述支架本体的两端具有定位功能结构，所述药物涂层组合物附着于支架本体的外表面上。

9.根据权利要求7所述的输尿管支架，其特征在于，所述支架本体为单层结构或多层结构。

10.根据权利要求7所述的输尿管支架，其特征在于，所述支架本体在尾端设置有防返流装置。

11.根据权利要求7所述的输尿管支架，其特征在于，所述缓释层为表面包含若干个凸起且带有至少一个小孔的层。

12.根据权利要求7所述的输尿管支架，其特征在于，所述缓释层的制备原料为聚乳酸、聚乳酸共聚物或壳聚糖中的任意一种。

13.根据权利要求1-4中任一项所述的药物涂层组合物在制备治疗输尿管狭窄和损伤的药物中的用途。

说明书

一种用于输尿管支架的药物涂层组合物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明属于医疗器械领域，涉及一种用于输尿管支架的药物涂层组合物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 支架上的药物涂层是将药物直接或与聚合物基质混合后涂布于支架表面，使支架成为一个局部药物释放系统，这样一方面可以增加治疗药物的局部浓度及作用时间，另一方面又可以避免全身用药带来的毒副作用。

[0003] 据临床数据统计，输尿管结石术后输尿管狭窄是常见的远期并发症，无论是开放取石还是经腔镜取石、内镜碎石术，输尿管狭窄发生率在10％左右。随着腔内泌尿外科的开展，手术所致的输尿管损伤的发病率显著上升。手术过程所致的输尿管损伤，一般在术时不易被发现，直到术后出现症状狭窄才会被检查到。

[0004] 大多数输尿管狭窄是后天性的并且通常是医源性的。输尿管狭窄的最常见的病因是内窥镜(开放式)或腹腔镜外科手术期间出现损伤。

[0005] 输尿管支架是各种良性和恶性泌尿系统疾病治疗中最常用的工具。然而支架的使用经常伴随着一些并发症，如皮壳形成、感染、疼痛、尿液返流、支架移位或失效等等。这些并发症在很大程度上会影响患者的疾病治疗效果和生活质量。目前国内外应用的输尿管支架无药物治疗作用，对于输尿管损伤、狭窄不能起到有效的作用，并且随着输尿管支架植入时间的延长，导管周围往往会形成组织包覆、细菌生物膜等造成感染，引起其他并发症。

[0006] 而在支架表面涂有药物涂层，对于克服目前支架存在的缺陷具有积极的作用。

[0007] CN105031741A公开了一种含抗感染药物涂层，具缓释药物功能的医用导管及其制备方法。所述的含抗感染药物涂层，具缓释药物功能的医用导管，是在医用导管表面涂覆一层含有抗感染药物的微囊涂层所得。但是，该方法为浸入给药，会导致药物涂层不均匀，造成释放无法均匀控制。

[0008] 此外，目前有研究报道了阿霉素涂层输尿管支架的制备及药物释放行为的相关研究，其采用了溶液浸渍法制备了阿霉素涂层输尿管支架，并通过环氧乙烷灭菌方式进行灭菌。研究了阿霉素涂层支架在人工尿液中药物释放行为，探讨了载药量和环氧乙烷灭菌处理对阿霉素药物释放行为的影响。结果表明，载药量的增加会降低药物的释放速度，而环氧乙烷灭菌会使阿霉素释放速度加快。此方法同样存在药物释放无法均匀控制的缺陷，并且疗效较差。

[0009] 因此，如何开发一种新型的药物涂层，对于应用于输尿管支架中，治疗输尿管狭窄和损伤具有重要的意义。

发明内容

[0010] 针对先有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于输尿管支架的药物涂层组合物及其制备方法和用途。

[0011] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：

[0012] 第一方面，本发明提供了一种药物涂层组合物，所述药物涂层组合物按重量份计包括如下组分：

[0013]

[0014]

[0015] 本发明提供的药物涂层组合物，通过雷帕霉素、葛根素与抗感染药物三种成分的合理搭配，不仅具有良好的扩张输尿管的作用，而且还具有抑菌抗炎、治疗输尿管损伤的效果，同时通过亲水聚合物与添加剂的调节，使得组合物具有长效缓释的效果，达到更加持久的疗效。

[0016] 雷帕霉素的重量份为0.3～1.3份，例如可以是0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1.0份、1.1份、1.2份或1.3份等。

[0017] 葛根素的重量份为0.02～0.09份，例如可以是0.02份、0.03份、0.04份、0.05份、0.06份、0.07份、0.08份或0.09份等。

[0018] 葛根素是从中药葛根中分离的具有扩冠作用的异黄酮类衍生物。具有退热、镇静和使冠状动脉血流量增加的作用，对垂体后叶素引起的急性心肌出血有保护作用。临床上用于冠心病心绞痛、高血压。目前，体内和离体的试验均证明葛根素能对兔动脉平滑肌和气道平滑肌产生竞争性的β-受体拮抗作用。

[0019] 葛根素本身具有血管扩张的作用，但是目前还没有任何研究表明葛根素可以达到扩张输尿管的作用。

[0020] 而本发明意外地发现，葛根素能够促进提升雷帕霉素治疗和扩张输尿管的效果，相比于单独使用雷帕霉素，效果更为突出，并且不会产生过多的毒副作用。

[0021] 福莫特罗的重量份为0.01～0.05份，例如可以是0.01份、0.02份、0.03份、0.04份或0.05份等。

[0022] 福莫特罗具有强力而持续的支气管扩张作用，是一种长效的β2受体激动剂，分子结构中具有较长的侧链，因此具有较强的脂溶性和对β2受体较高的选择性。此种药物可与气道靶细胞膜上的β2受体结合，激活兴奋性G蛋白，活化腺苷酸环化酶，催化细胞内ATP转化为cAMP，细胞内的cAMP水平增加，进而激活cAMP依赖蛋白激酶(PKA)，通过细胞内游离钙浓度的下降，肌球蛋白轻链激酶(MCLK)失活和钾通道开放等途径，最终松弛平滑肌。但是此类药物不具有抗炎作用。

[0023] 在本发明中添加少量的福莫特罗，利用福莫特罗本身具有的支气管扩张作用，可促进雷帕霉素和葛根素的混配，进一步提升扩张输尿管的效果。

[0024] 抗感染药物的重量份为0.2～1.5份，例如可以是0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1.0份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份或1.5份等。

[0025] 在本发明中，由于与扩张输尿管相关的药物，几乎不具有抗炎抗菌作用，因此在组合物中添加了适量的抗感染药物，以达到抗菌消炎的作用。

[0026] 优选地，所述抗感染药物包括糖皮质激素、磺胺嘧啶、利福平、氯已定、三氯生或盐酸米诺环素中的任意一种。

[0027] 其中，糖皮质激素可以是地塞米松、糠酸莫米松、泼尼松、甲泼尼松、倍他米松或氢化可的松等等。一般优选使用地塞米松或糠酸莫米松。

[0028] 天然产物的重量份为2～6份，例如可以是2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份或6份等。

[0029] 优选地，所述天然产物包括冬葵子、淡竹叶、白茅根、车前子、鸡内金、海金沙或石斛中的任意一种或至少两种的组合。

[0030] 优选地，所述天然产物为冬葵子、淡竹叶、白茅根和车前子的组合。

[0031] 在本发明中，优选上述四种天然产物协同具有清热利尿、补脾益气，渗湿通淋的功效，在输尿管中能够会发挥良好的修复损伤作用。

[0032] 亲水聚合物的重量份为1～2份，例如可以是1份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份、1.5份、1.6份、1.7份、1.8份、1.9份或2份等。

[0033] 优选地，所述亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮和/或聚氧乙烯亲水聚合物。

[0034] 聚氧乙烯亲水聚合物可以是聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯等等。

[0035] 添加剂的重量份为1.3～4.5份，例如可以是1.3份、1.5份、1.8份、2份、2.3份、2.5份、2.8份、3份、3.4份、3.5份、3.8份、4份、4.2份、4.3份、4.4份或4.5份等。

[0036] 优选地，所述添加剂包括山梨糖醇、失水山梨醇或木糖醇中的任意一种或至少两种的组合。

[0037] 山梨糖醇有良好的保湿性能，可使食品保持一定的水分，防止干燥，还可防止糖，盐等析出结晶。失水山梨醇是以失水山梨醇脂肪酸酯的形式存在。木糖醇具有吸湿性，溶于水时可吸收大量热量。

[0038] 上述小分子可以迅速地扩散。它们可以容易地从递送载体例如支架表面释放自身，从而使药物的释放加速，并且它们可以在药物结合体腔的组织时扩散离开药物，改进或促进药物移动穿过水屏障以及脂质双层的极性头部基团而穿透组织。羟基作为亲水部分，因为它不可能与脂溶性药物如雷帕霉素反应。山梨糖醇和木糖醇具有在立体构型中都处于分子的同一侧上的三个邻近的羟基，将带来水溶性药物和亲水添加剂的改进的相容性，以及改进的药物的组织摄取和吸收。

[0039] 优选地，所述添加剂与亲水聚合物的质量比为(0.05～3):1，例如可以是0.05:1、0.06:1、0.08:1、0.1:1、0.3:1、0.4:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.5:1、1.6:1、1.9:1、2.3:1、2.5:
1、2.8:1或3:1等。

[0040] 在本发明中，添加剂和亲水聚合物会在达到输尿管中目标位置后，形成充胀状态，保证了输尿管的扩张状态，并且雷帕霉素、抗感染药物与天然产物能够顺利释放及吸收，具有积极的治疗作用。

[0041] 优选地，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。

[0042] 第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的药物涂层组合物的制备方法，将雷帕霉素、葛根素、福莫特罗、抗感染药物、天然产物按配比溶于溶剂中，而后将配比量的亲水聚合物、添加剂加入到溶剂中，混合搅拌形成均匀的混合溶液得到所述药物涂层组合物。

[0043] 优选地，所述混合的温度为40～60℃，例如可以是40℃、43℃、45℃、48℃、49℃、50℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃或60℃等。

[0044] 本发明提供的制备方法，简单易行。但是在混合时，应保持在上述温度范围内，否则亲水聚合物、添加剂与含有药物的水溶液无法达到最佳的溶解效果，会造成在使用时形成的涂层不均的后果，影响发挥疗效。

[0045] 第三方面，本发明提供了一种输尿管支架，所述输尿管支架包括支架本体、支架本体表面由内向外依次设置的由第一方面所述的药物涂层组合物形成的药物涂层和缓释层。

[0046] 优选地，所述支架本体为线性中空管状结构，所述支架本体的两端具有定位功能结构，所述药物涂层组合物附着于支架本体的外表面上。

[0047] 在本发明中，定位结构一般为环状的结构，设置于支架本体的两端。

[0048] 优选地，所述支架本体为单层结构或多层结构。

[0049] 在本发明中，支架本体为单层指的是单层材料制备而成的支架本体；而多层结构的支架本体则为制备过程中，采用相同材料，重叠形成多层结构。

[0050] 优选地，所述支架本体在尾端设置有防返流装置。

[0051] 优选地，所述缓释层为表面包含若干个凸起且带有至少一个小孔的层。

[0052] 优选地，所述缓释层的制备原料为聚乳酸、聚乳酸共聚物或壳聚糖中的任意一种。使用聚乳酸或者壳聚糖作为缓释层的制备原料，可达到生物可降解的效果。

[0053] 其中，聚乳酸共聚物可以是聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚物或聚乙二醇-聚乳酸共聚物等等。

[0054] 在本发明中，表面含有若干个凸起的含义为，在药物涂层表面粘接上由聚乳酸形成的缓释层，形成的层不是一个平整的层，而是高低起伏的状态，并且，每一个凸起上，可形成至少一个小孔，流体通过凸起时，会产生较大的作用力，进入小孔中，这样药物涂层可通过小孔与目标部位的流体形成接触，达到缓释给药的目的。而目现有的药物涂层支架，均是直接将药物涂层直接作用于相关部位，其药效较短，不利于缓释控释。

[0055] 在本发明中，缓释层中凸起的大小可以是均一的或者是不均一的。一般凸起的大小在0.02～2mm之间。

[0056] 在本发明中，输尿管支架可任选地设置有助推管等装置，便于实际的操作和后续使用。

[0057] 使药物涂层组合物附着于输尿管支架上的方法有多种，例如喷涂、浸涂、静电吸附等等。选择何种附着技术主要取决于组合物的粘度和表面张力，而一般优选为喷涂或者浸涂。并且应使得最终组合物在输尿管支架上形成的涂层均匀。形成的涂覆层的厚度一般是0.1～20μm不等。

[0058] 第四方面，本发明提供了一种如第一方面所述的药物涂层组合物在制备治疗输尿管狭窄和损伤的药物中的用途。

[0059] 目前，治疗输尿管狭窄和损伤的药物有很多，但是单独使用的效果并不能达到最佳效果，并且作用较为单一。而本发明提供的药物涂层组合物，不仅仅可以作为输尿管支架的药物涂层使用，还可以开发成药物使用。

[0060] 如将药物涂层组合物制备成为液体制剂或者将其烘干制备成为固体制剂，应用于临床治疗。相关制剂的制备方法可通过本领域技术人员常规的制剂工艺实现。

[0061] 相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

[0062] 本发明提供的药物涂层组合物，通过雷帕霉素、葛根素与抗感染药物三种成分的合理搭配，尤其是抗感染药物中糖皮质激素的合理搭配使用，不仅具有良好的扩张输尿管的作用，而且还具有抑菌抗炎、治疗输尿管损伤的效果，同时通过亲水聚合物与添加剂的调节，使得组合物具有长效缓释的效果，达到更加持久的疗效。

[0063] 本发明提供的药物涂层组合物，可拓展制备成为多种治疗相关疾病的药物，为研究开发新药提供了新的策略，具有良好的应用前景。

[0064] 本发明提供的输尿管支架，通过设置有特殊的缓释层，使得药物涂层既能够形成有效给药，又能够达到缓释效果，延长了作用时间，为实际应用以及控制相关症状提供的保障。

附图说明

[0065] 图1是本发明实施例5提供的输尿管支架示意图，1-支架本体，102-定位结构。

[0066] 图2是本发明实施例5提供的带有防返流袋的输尿管支架示意图，1-支架本体，101-防返流装置，102-定位结构。

[0067] 图3是本发明实施例5提供的输尿管支架表面局部层状图，1-支架本体，2-药物涂层，3-缓释层。

[0068] 图4是本发明对比例5提供的输尿管支架表面局部层状图，1-支架本体，2-药物涂层。

具体实施方式

[0069] 下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

[0070] 实施例1

[0071] 本实施例提供的药物涂层组合物按重量份计包括以下组分

[0072]

[0073] 将雷帕霉素、葛根素、福莫特罗、地塞米松、冬葵子、淡竹叶、白茅根和车前子(4种天然产物的质量比相同)按配比溶于水中，而后将配比量的聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇加入到水中，在50℃下混合搅拌形成均匀的混合溶液得到药物涂层组合物。

[0074] 实施例2

[0075] 本实施例提供的药物涂层组合物按重量份计包括以下组分

[0076]

[0077] 将雷帕霉素、葛根素、福莫特罗、三氯生、冬葵子、淡竹叶和海金沙(3种天然产物质量比相同)按配比溶于乙醇中，而后将配比量的聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇加入到乙醇中，在60℃下混合搅拌形成均匀的混合溶液得到药物涂层组合物。

[0078] 实施例3

[0079] 本实施例提供的药物涂层组合物按重量份计包括以下组分

[0080]

[0081]

[0082] 将雷帕霉素、葛根素、福莫特罗、利福平、石斛、淡竹叶和海金沙(3种天然产物质量比相同)按配比溶于异丙醇中，而后将配比量的聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、木糖醇加入到异丙醇中，在40℃下混合搅拌形成均匀的混合溶液得到药物涂层组合物。

[0083] 实施例4

[0084] 本实施例提供的药物涂层组合物按重量份计包括以下组分

[0085]

[0086] 将雷帕霉素、葛根素、福莫特罗、糠酸莫米松、冬葵子、淡竹叶、白茅根和车前子(4种天然产物的质量比相同)按配比溶于水中，而后将配比量的聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇加入到水中，在50℃下混合搅拌形成均匀的混合溶液得到药物涂层组合物。

[0087] 对比例1

[0088] 本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例不包括聚乙烯吡咯烷酮、地塞米松。

[0089] 对比例2

[0090] 本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例不包括山梨糖醇。

[0091] 对比例3

[0092] 本对比例与实施例1的区别仅在于，本对比例不包括葛根素。

[0093] 对比例4

[0094] 本对比例与实施例4的区别仅在于，本对比例不包括糠酸莫米松。

[0095] 将实施例1-4与对比例1-4制备的药物涂层组合物进行性能测试。测试方法为：分别将上述几种药物涂层组合物均匀喷涂于相同标准的输尿管支架上，灭菌，进行动物实验。

[0096] 将喷涂8种不同药物涂层组合物的输尿管支架插入狗的输尿管中，其中8只狗均具有约20％～50％面积的输尿管损伤，同时进行测试，1个月后再测量输尿管损伤的修复率(损伤修复率是指将相比于原来输尿管的损伤面积，相对修复的实际面积占比；实际动物实验中，模型狗的输尿管损伤面积不易控制，一般采用物理方法造成输尿管损伤，并且只要是具有一定比例的损伤面积，药物能够起到治疗作用从而观察到修复效果即可作为模型，因此一般选择20％～50％面积的模型狗用来实验，测定修复率较为合理)。具体得到的结果如下表1所示：

[0097] 表1

[0098]

[0099]

[0100] 通过实施例1-4与对比例1-4的对比可知，本发明提供的药物涂层组合物，应用于输尿管支架上时，能够有效治疗输尿管损伤。而如果组合物中缺少了地塞米松(糖皮质激素)、糠酸莫米松(糖皮质激素)、葛根素、聚乙烯吡咯烷酮或者山梨糖醇时，疗效较差，尤其是缺少了糖皮质激素或者葛根素时，修复效果大幅下降。说明了本发明通过雷帕霉素、葛根素和糖皮质激素三者，协同发挥了疗效，缺少其中任意一种均会造成修复、治疗的效果下降。本发明提供的药物涂层组合物大大促进了输尿管损伤的修复和治疗。

[0101] 实施例5

[0102] 本实施例提供一种输尿管支架

[0103] 输尿管支架本体1为线性中空管状结构，支架本体1的两端弯曲成环状，形成定位结构102，具体如图1所示，上述制备的药物涂层组合物形成的药物涂层附着于支架本体1的外表面上；

[0104] 此外，输尿管支架本体1也可以额外设置有防返流装置101，设置的位置为输尿管的尾端。

[0105] 其中图3为输尿管支架表层的局部放大图，由支架内表面向外依次是支架本体1、药物涂层2和缓释层3，缓释层3凸出的部分设置有若干小孔。

[0106] 对比例5

[0107] 本对比例提供一种常规结构的输尿管支架

[0108] 输尿管支架本体1为线性中空管状结构，支架的两端弯曲成环状，药物涂层2附着于支架本体1的外表面上，本对比例提供的输尿管支架整体结构与实施例5中基本一致，唯一的区别是不包括缓释层3，具体的输尿管支架表层的局部放大图如图4所示。

[0109] 将实施例5与对比例5提供的输尿管支架进行动物实验，采用动物狗作为模型对比可知，对比例5的输尿管支架完全不具有缓释效果，而本发明提供的输尿管支架，具有良好的缓释效果。

[0110] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的用于输尿管支架的药物涂层组合物及其制备方法和用途，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。