包含邻苯二甲酰基的酯化纤维素醚

摘要

提供一种酯化纤维素醚，其中酯基为邻苯二甲酰基，邻苯二甲酰基取代度为0.02到0.18，邻苯二甲酰基的中和度不大于0.75，并且所述酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

权利要求

1.一种羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，其中

邻苯二甲酰基取代度为0.02到0.18，邻苯二甲酰基的中和度不大于0.75，其中中和度＝[-C(O)–C6H4–COOˉ]/[-C(O)–C6H4–COOˉ+-C(O)–C6H4–COOH]，并且所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

2.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，其中邻苯二甲酰基取代度为0.05到0.17。

3.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，其中邻苯二甲酰基的中和度不大于0.6。

4.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，其中至少85重量％的所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在2℃下可溶于2.5重量份所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和97.5重量份水的混合物中。

5.一种液体组合物，其包含溶解在水性液体中的根据权利要求1到4中任一项所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

6.根据权利要求5所述的液体组合物，其温度为15℃或更低。

7.一种液体组合物，其包含至少一种根据权利要求1到4中任一项所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和有机稀释剂。

8.一种给剂型包覆包衣的方法，其包含使根据权利要求5到7中任一项所述的液体组合物与所述剂型接触的步骤。

9.一种制造胶囊壳的方法，其包含使根据权利要求5到7中任一项所述的液体组合物与浸渍针接触的步骤。

10.一种包衣剂型，其中所述包衣包含至少一种根据权利要求1到4中任一项所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

11.一种聚合物胶囊壳，其包含至少一种根据权利要求1到4中任一项所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

12.一种胶囊，其包含根据权利要求11所述的胶囊壳，并且进一步包含药品或营养或食品补充剂或其组合。

13.一种固体分散体，其为至少一种活性成分在至少一种根据权利要求1到4中任一项所述的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中。

说明书

包含邻苯二甲酰基的酯化纤维素醚

技术领域

[0001] 本发明涉及包含邻苯二甲酰基的新型酯化纤维素醚并将其用于生产胶囊壳或固体药品分散体或用于给剂型包覆包衣。

背景技术

[0002] 各种酯化纤维素醚可用于药学领域，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose phthalate，HPMCP)。国际专利申请WO 2014/137777公开在水性NaOH或丙酮中的低粘度酯化纤维素醚，如HPMCP。国际专利申请WO 2006/082518公开邻苯二甲酰基取代度为0.68的HPMCP。

[0003] 美国专利第3,629,237号公开纤维素醚的邻苯二甲酸，如羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPCP)、羟丁基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HBMCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丁基纤维素邻苯二甲酸酯(HBCP)和羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPECP)。所述美国专利公开这些纤维素醚的邻苯二甲酸可溶于有机溶剂并可用作肠溶包衣。用HPMCP组合物包衣的片剂不溶于人造胃液，但在人造肠液中在约3分钟内分解。

[0004] H.Kokubo等人公开《开发纤维素衍生物作为在pH 3.5-4.5和更高pH下可溶的新型肠溶包衣剂(Development of Cellulose Derivatives as Novel Enteric Coating Agents Soluble at pH 3.5-4.5and Higher)》，在《化学药学学报(Chem.Pharm.Bull.)》45(8)1350-1353(1997)，第45卷，第8号中。选择羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为基础聚合物，以开发用于酸保护的新型肠溶包衣剂，其可在pH约4下溶解。用不同取代度的邻苯二甲酸改性HPMC。肠溶聚合物是在胃的酸性环境中耐溶解的那些。用此类聚合物包衣的剂型保护药品免于在酸性环境中失活或降解，或防止药品对胃的刺激。如在H.Kokubo等人的文章中所公开的，具有以其未离解形式的羧基的肠溶包衣聚合物在水中的溶解度非常低。中和度定义去质子化羧基与去质子化和质子化羧基之和的比率；即，中和度越低，以羧基未离解形式存在的羧基越多。当通过滴定升高pH时，羧基的中和度增加并且聚合物的水溶性增加。HPMCP级HP-50在其中和度小于0.8时不溶于纯净水。

[0005] HPMCP可商购自信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd)，作为HPMCP级HP-50、HP-55和HP-55S。其标称邻苯二甲酰含量为24％和31％，其分别对应于0.40和0.66的邻苯二甲酰基取代度，重均分子量Mw为78,000、84000和132,000，并且Mw/Mn的比率分别为3.3、4.1和4.0。HPMCP级HP-50和HPMCP级HP-55也可商购自三星精密化学株式会社(Samsung Fine Chemicals Co.)；其以AnyCoat-P商标出售。技术手册公开AnyCoat-P HP-50和HP-55不溶于水并且应该溶解在有机溶剂中以制备肠溶包衣。

[0006] 欧洲专利申请EP 2 832 372公开用于包含HPMCP级HP-50的肠溶硬胶囊的组合物，其含有22.3重量％甲氧基、8.5重量％羟基丙氧基和25.21重量％邻苯二甲酰基。生产肠溶硬胶囊需要存在水溶性二价碱和碱性物质。然而，过量的中和剂可逐渐与硬化胶囊分离，也称为盐分离。

[0007] 国际专利申请WO 2005/074395论述由于使用有机溶剂来溶解HPMCP，因此使用HPMCP可引起环境问题。WO 2005/074395指出，对开发新型环境友好型产品的需求日益增加，并且已经开发出PHMCP的水分散体以满足所述需要。根据常规方法，HPMCP完全溶解在有机溶剂中，并且然后在水中扩散。然后，从溶液中除去有机溶剂，以获得HPMCP的水分散体。然而，由于使用有机溶剂如高生产成本和HPMCP中可能残留的有机溶剂的量，这种方法仍然存在缺点。WO 2005/074395提出生产HPMCP纳米颗粒组合物的水分散体。进行中和-乳化以生产分散体。不幸的是，在40-60℃下生产分散体需用2-4小时。

[0008] 因此，期望找到新类型的酯化纤维素醚，其不需要使用大量有机溶剂来溶解或耗时的工艺来生产酯化纤维素醚的水分散体。

[0009] 令人惊讶的是，已经发现的包含邻苯二甲酰基的新型酯化纤维素醚可以溶解在水中，即使其包含非中和的邻苯二甲酰基也如此。这些酯化纤维素醚的优选实施例显示出在胃的酸性环境中的耐溶解性。

发明内容

[0010] 本发明的一个方面是酯化纤维素醚，其中酯基为邻苯二甲酰基，邻苯二甲酰基取代度为0.02到0.18，邻苯二甲酰基的中和度不大于0.75，并且酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

[0011] 本发明的另一方面是液体组合物，其包含至少一种溶解在水性稀释剂中的上述酯化纤维素醚。

[0012] 本发明的又一方面是液体组合物，其包含至少一种上述酯化纤维素醚和有机稀释剂。

[0013] 本发明的又一方面是给剂型包覆包衣的方法，其包含使上述液体组合物与剂型接触的步骤。

[0014] 本发明的又一方面是制造胶囊壳的方法，其包含使上述液体组合物与浸渍针接触的步骤。

[0015] 本发明的又一方面是包衣剂型，其中包衣包含至少一种上述酯化纤维素醚。

[0016] 本发明的又一方面是聚合物胶囊壳，其包含至少一种上述酯化纤维素醚。

[0017] 本发明的又一方面是胶囊，其包含上述胶囊壳，并且进一步包含药品或营养或食品补充剂或其组合。

[0018] 本发明的又一方面是至少一种活性成分在至少一种上述酯化纤维素醚中的固体分散体。

具体实施方式

[0019] 令人惊讶的是，已经发现本发明的酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。在2℃或以下温度下获得仅有小部分沉积物或在优选实施例中甚至没有沉积物的澄清或混浊溶液。当制备的溶液的温度增加到15℃或甚至增加到20℃时，不发生沉淀。此外，本发明的酯化纤维素醚的优选实施例的水溶液在略微升高的温度下形成凝胶。这使得本发明的酯化纤维素醚在各种应用中非常有用，例如，用于生产胶囊或用于给剂型包覆包衣。以下将更详细地描述本发明的酯化纤维素醚的优点。

[0020] 酯化纤维素醚具有纤维素主链，其具有在本发明的上下文中称作脱水葡萄糖单元的β-1,4糖苷结合的D-吡喃型葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选地为酯化烷基纤维素、酯化羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素，更优选地酯化羟烷基甲基纤维素。这表示在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基由烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基为优选的。通常地，一种或两种羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种类羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基为优选的。以上定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素和丙基纤维素；酯化羟烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；和酯化羟烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；和具有两个或多个羟烷基的那些，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。

[0021] 脱水葡萄糖单元的羟基由羟基烷氧基取代的取代度通过羟基烷氧基的摩尔取代MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)为酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应理解，在羟基烷基化反应期间，结合到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可以进一步通过烷基化剂例如甲基化剂和/或羟基烷基化剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的相同碳原子位置的多个随后羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每个侧链作为整体形成对纤维素主链的羟基烷氧基取代基。

[0022] 因此，在MS(羟基烷氧基)上下文中提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上概述的侧链，其中两个或多个羟基烷氧基单元通过醚键彼此共价结合。在此定义内，羟基烷氧基取代基的端羟基是否被进一步烷基化例如甲基化是不重要的；测定MS(羟基烷氧基)包括烷基化和非烷基化羟基烷氧基取代基。本发明的酯化纤维素醚的羟基烷氧基摩尔取代一般在0.05到1.00、优选地0.08到0.70、更优选地0.15到0.60、最优选地0.15到0.40、且特别地0.20到0.40范围内。

[0023] 每个脱水葡萄糖单元的由烷氧基如甲氧基取代的羟基的平均数称作烷氧基取代度DS(烷氧基)。在以上给出的DS定义中，术语“由烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接结合到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，还包括结合到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚的DS(烷氧基)一般在1.0到2.5、优选地1.2到2.2、更优选地1.6到2.05、且最优选地1.7到2.05范围内。

[0024] 最优选地，酯化纤维素醚是DS(甲氧基)在以上所指示的DS(烷氧基)范围内的且MS(羟基丙氧基)在以上所指示的MS(羟基烷氧基)范围内的酯化羟丙基甲基纤维素。

[0025] 本发明的酯化纤维素醚包含邻苯二甲酰基作为酯基。酯化纤维素醚的具体实例是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。

[0026] 本发明的酯化纤维素醚的一个基本特征是其邻苯二甲酰基取代度。邻苯二甲酰基取代度为至少0.02，优选地至少0.03，更优选地至少0.04，且最优选地至少0.05。邻苯二甲酰基取代度不大于0.18。在本发明的一些实施例中，邻苯二甲酰基取代度至多0.17或至多0.16。已经发现邻苯二甲酰基取代度为0.02到0.15的本发明的酯化纤维素醚在升高的温度下形成凝胶，如实例部分所述，取决于其在水中的浓度。

[0027] 根据《羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(Hypromellose phthalate)》，《美国药典与国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》，NF 33，第6701-6702页测定邻苯二甲酰基的含量。

[0028] 以与《羟丙甲纤维素(Hypromellose)》，《美国药典与国家处方集》，USP 35，第3467-3469页所述相同的方式测定酯化纤维素醚中醚基的含量。

[0029] 根据下式，将通过以上分析获得的醚基和酯基的含量转化为单独取代基的DS和MS值。所述公式可以类似方式用于测定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。

[0030]

[0031]

[0032]

[0033] M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da  M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da

[0034] M(邻苯二甲酰)＝M(COC6H4COOH)＝149.13Da

[0035] M(AGU)＝162.14Da  M(OH)＝17.008Da  M(H)＝1.008Da

[0036] 按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元包括所有取代基的的总重量计的平均重量百分比。以甲氧基(即-OCH3)的质量计，报告甲氧基的含量。以羟基烷氧基(即-O-亚烷基-OH)如羟基丙氧基(即-O-CH2CH(CH3)-OH)的质量计，报告羟基烷氧基的含量。以邻苯二甲酰基(即-C(O)-C6H4-COOH)的质量计，报告邻苯二甲酰基的含量。

[0037] 本发明的酯化纤维素醚的重均分子量Mw一般至多500,000道尔顿，优选地至多200,000道尔顿，更优选地至多150,000道尔顿，且最优选地至多100,000道尔顿或至多50,
000道尔顿。一般来说，其重量平均分子量Mw为至少10,000道尔顿，优选地至少15,000道尔顿，更优选地至少20,000道尔顿，且最优选地至少25,000道尔顿。

[0038] 本发明的酯化纤维素醚的多分散性Mw/Mn，即重均分子量Mw与数均分子量Mn之比一般为至少1.2，通常地至少1.3。此外，本发明的酯化纤维素醚的多分散性一般至多2.6，优选地至多2.3，更优选地至多1.9，且最优选地至多1.6。

[0039] 根据《药学与生物医学分析杂志(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis)》56(2011)743，使用40体积份乙腈与60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲剂的混合物作为流动相测量Mw和Mn。将流动相调节到pH 8.0。

[0040] 在本发明的酯化纤维素醚中，邻苯二甲酰基的中和度不大于0.75，一般不大于0.6，优选地不大于0.5，更优选地不大于0.3，最优选地不大于0.1，且特别地不大于0.05或甚至不大于0.01。中和度甚至可以基本上为零或仅略高于零，例如至多10-3或甚至仅至多
10-4。如本文所用，术语“中和度”定义去质子化羧基与去质子化和质子化羧基之和的比率，即中和度＝

[0041] [-C(O)–C6H4–COO-]/[-C(O)–C6H4–COO-+-C(O)–C6H4–COOH]。

[0042] 可以通过如由H.Kokubo等人在“开发纤维素衍生物作为在pH 3.5-4.5和更高pH下可溶的新型肠溶包衣剂”《化学药学学报》45(8)1350-1353(1997)，第45卷，第8号，第1350页中所述的滴定评估中和度。在中和的邻苯二甲酰基中，抗衡阳离子优选地为铵阳离子，如NH4+，或碱金属离子，如钠离子或钾离子，更优选地钠离子。

[0043] 本发明的酯化纤维素醚的另一种基本性质为其水溶性。令人惊讶的是，本发明的酯化纤维素醚在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％，即其可以在2℃下按至少2.0重量％水溶液、优选地至少3.0重量％水溶液、更优选地至少5.0重量％水溶液、且甚至最优选地至少10.0重量％水溶液溶解。一般来说，本发明的酯化纤维素醚在2℃温度下可以按至多20重量％水溶液、或在最优选实施例中甚至按至多30重量％水溶液溶解。如本文所用，术语“在2℃下，x重量％水溶液”意指在2℃下，x g酯化纤维素醚可溶于(100-x)g水中。

[0044] 当如实例部分所述测定水溶性时，本发明的酯化纤维素醚在2℃下的溶解性优选地为至少85重量％、通常地至少90重量％、更通常地至少95重量％、且在许多情况下至少99重量％的酯化纤维素醚可溶于2.5重量份酯化纤维素醚和97.5重量份水的混合物中。通常地，在2℃下在5或10重量份酯化纤维素醚和95或90重量份水的混合物中，或甚至在2℃下在20重量份酯化纤维素醚和80重量份水的混合物中，也观察到了这种溶解度。

[0045] 更广泛地讲，令人惊讶的是，已经发现在2℃温度下，本发明的酯化纤维素醚，尽管其邻苯二甲酰基的中和度低，仍可溶于水性液体中，甚至当酯化纤维素醚与不会使酯化纤维素醚的中和度增加到大于0.75或以上所列出的优选范围的水性液体共混时，例如当酯化纤维素醚仅与水、如去离子水或蒸馏水共混时也如此。在2℃下获得没有沉积物的澄清或浑浊溶液。

[0046] 此外，已经发现，酯基取代度为0.02到0.15的本发明的酯化纤维素醚的水溶液在升高的温度下，通常在50到90℃下，更通常在60到80℃下形成凝胶。这使得本发明的酯化纤维素醚的这一实施例在各种应用中非常有用，例如用于生产胶囊和用于给剂型包覆包衣。即使当用作生产酯化纤维素醚的起始物质的纤维素醚的水溶液不形成凝胶时，也观察到这些酯化纤维素醚、如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)的水溶液在升高的温度下形成凝胶。例如，本发明的实例说明本发明的HPMCP形成凝胶，即使用作用于制备HPMCP的起始物质的相应羟丙基甲基纤维素在很大程度上没有形成凝胶。以酯化纤维素醚和水性液体的总重量计，本发明的酯化纤维素醚的凝胶化通常在2到30重量％、更通常在5到20重量％浓度下发生。凝胶化是可逆的，即在冷却到20℃时，凝胶转变成液体水溶液。

[0047] 能够溶解本发明的酯化纤维素醚的水性液体可另外包含少量有机液体稀释剂；然而，以水性液体的总重量计，水性液体一般应包含至少80、优选地至少85重量％、更优选地至少90、且特别地至少95重量％的水。如本文所用，术语“有机液体稀释剂”意指有机溶剂、或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂为具有一个或多个杂原子的极性有机溶剂，杂原子如氧、氮或卤素，如氯。更优选的有机液体稀释剂为醇，例如多官能醇，如丙三醇，或优选地单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤代烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。更优选地，有机液体稀释剂具有1到6个、最优选地1到4个碳原子。水性液体可包含碱性化合物，但在所得到的酯化纤维素醚和水性液体的共混物中，酯化纤维素醚的邻苯二甲酰基的中和度不应大于0.75或如上进一步所述的优选上限。优选地，水性液体不包含大量碱性化合物。更优选地，水性稀释剂不含碱性化合物。甚至更优选地，以水性液体的总重量计，水性液体包含80到100％、优选地85到100％、更优选地90到100％且最优选地95到100％的水，和0到20％、优选地0到15％、更优选地0到10％、且最优选地0到5％的有机液体稀释剂。最优选地，水性液体由水例如去离子水或蒸馏水组成。

[0048] 按在20℃下，酯化纤维素醚在0.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液测量，本发明的酯化纤维素醚的粘度一般至多200mPa·s，优选地至多100mPa·s，更优选地至多50mPa·s，且最优选地至多5.0mPa.s。按在20℃下，酯化纤维素醚在0.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液测量，粘度一般为至少1.2mPa.s，更通常地至少1.8mPa.s，甚至更通常地至少2.4mPa.s，且最通常地至少2.8mPa.s。

[0049] 在实例中描述本发明的酯化纤维素醚的生产细节。以下描述生产工艺的一些方面。可以通过酯化纤维素醚如以上进一步描述的烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素生产本发明的酯化纤维素醚。纤维素醚优选地具有如上进一步所述的DS(烷氧基)和/或MS(羟基烷氧基)。根据ASTM D2363-79(2006年重新批准)，按在20℃下，2重量％水溶液测量，用作酯化起始物质的纤维素醚的粘度一般为1.2到200mPa·s，优选地1.8到100mPa·s，更优选地2.4到50mPa·s且特别地2.8到5.0mPa·s。可以通过使较高粘度纤维素醚受试于部分解聚工艺获得此类粘度的纤维素醚。部分解聚工艺在本领域中众所周知并描述于例如欧洲专利申请EP 1,141,029、EP 210,917、EP 1,423,433和美国专利第4,316,
982号中。替代地，可以在生产纤维素醚期间实现部分解聚，例如通过存在氧或氧化剂。

[0050] 纤维素醚与邻苯二甲酸酐反应。邻苯二甲酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般为至少0.02:1，优选地至少0.05:1，更优选地至少0.1:1，且甚至更优选地至少0.12:1。在本发明的一些实施例中，邻苯二甲酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比为0.15:1或更大，或甚至0.20:1或更大。邻苯二甲酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般不大于0.45:1，通常不大于0.44:1，且更通常不大于0.43:1。可以通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算经取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量，由用作起始物质的纤维素醚的重量测定在工艺中利用的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数。

[0051] 纤维素醚的酯化在作为反应稀释剂的脂肪族羧酸如乙酸、丙酸或丁酸中进行。反应稀释剂可以包含在室温下是液体并且不与纤维素醚反应的少量其它溶剂或稀释剂，如芳香族或脂肪族溶剂如苯、甲苯、1,4-二恶烷或四氢呋喃，或卤化C1-C3衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但以反应稀释剂的总重量计，脂肪族羧酸的量一般应大于50％、优选地至少75％、且更优选地至少90％。最优选地，反应稀释剂由脂肪族羧酸、更优选地乙酸组成。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般为9.5:1到11:1，优选地10.0:1到10.5:
1。

[0052] 酯化反应在存在酯化催化剂下进行，优选地在存在碱金属羧酸盐如乙酸钠或乙酸钾下进行。摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般为[2.0/1.0]到[3.0/1.0]，且优选地[2.3/1.0]到[2.6/1.0]。

[0053] 酯化的反应温度一般为75℃到95℃，优选地80℃到90℃。酯化反应通常在2.5到4小时内完成。在完成酯化反应之后，可以以已知的方式从反应混合物中沉淀酯化纤维素醚，例如如美国专利第4,226,981号、国际专利申请WO 2005/115330、欧洲专利申请EP 0 219 426或国际专利申请WO2013/148154中所述。通常将沉淀的酯化纤维素醚在70到100℃温度下用水性液体洗涤。以上进一步描述合适的水性液体。

[0054] 本发明的另一方面是包含溶解在水性液体中的一种或多种上述本发明的酯化纤维素醚的水性组合物。水性液体是以上进一步描述的水性液体。可以通过将水性组合物冷却到-2℃到低于10℃、优选地0℃到低于8℃、更优选地0.5℃到低于5℃、且最优选地0.5℃到3℃温度而将本发明的酯化纤维素醚引入水溶液中。以水性组合物的总重量计，水性组合物优选地包含至少5重量％、更优选地至少10重量％、且优选地至多30重量％、更优选地至多20重量％的本发明的酯化纤维素醚。

[0055] 包含溶解在水性液体中的一种或多种上述本发明的酯化纤维素醚的水性组合物可用于制造胶囊，其包含使液体组合物与浸渍针接触的步骤。通常，使温度低于20℃、更通常地低于15℃或在一些实施例中低于10℃的水性组合物与浸渍针接触，所述浸渍针的温度高于水性组合物的温度且其温度为至少21℃、更通常地至少25℃、且至多95℃、优选地至多80℃。

[0056] 包含溶解在水性液体中的一种或多种上述酯化纤维素醚的水性组合物也可用于给剂型包覆包衣，剂型如片剂、颗粒剂、球剂、囊片剂、锭剂、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型。

[0057] 本发明的另一方面是包含有机稀释剂和一种或多种上述本发明的酯化纤维素醚的液体组合物。有机稀释剂可单独存在于液体组合物中或与水混合。以上进一步描述优选的有机稀释剂。以液体组合物的总重量计，液体组合物优选地包含至少5重量％、更优选地至少10重量％、且优选地至多30重量％、更优选地至多20重量％的本发明的酯化纤维素醚。

[0058] 包含如上所述的水性液体或有机稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的本发明的组合物也可用作活性成分的赋形剂体系，并且特别可用作制备活性成分如肥料、除草剂或杀虫剂或生物活性成分如维生素、草药和矿物质补充剂或药品的赋形剂体系的中间体。因此，本发明的组合物优选地包含一种或多种活性成分，最优选地一种或多种药品。术语“药品”为常规的，表示当对动物尤其是人用药时，具有有益的预防和/或治疗性质的化合物在本发明的另一方面，本发明的组合物用于生产包含如上所述至少一种活性成分如药品、至少一种酯化纤维素醚和任选地一种或多种佐剂的固体分散体。生产固体分散体的优选方法是通过喷雾干燥。喷雾干燥工艺和喷雾干燥设备一般描述于Perry的《化学工程师手册(Chemical Engineers'Handbook)》，第20-54到20-57页(第六版1984)中。替代地，可通过以下方法制备本发明的固体分散体：i)将a)至少一种以上定义的酯化纤维素醚、b)一种或多种活性成分与c)一种或多种任选的添加剂共混，和ii)使共混物受试于挤出。如本文所用，术语“挤出”包括称作注塑、熔融浇铸和压塑工艺。挤出、优选地熔融挤出包含活性成分如药品的组合物的技术是已知的，并且由Joerg Breitenbach，《熔融挤出：从工艺到药品输送技术(Melt extrusion:from process to drug delivery technology)》，《欧洲药学与生物药学杂志(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)》54(2002)107-117或在欧洲专利申请EP 0 872 233中描述。以酯化纤维素醚a)和活性成分b)的总重量计，本发明的固体分散体优选地包含20到99.9％、更优选地30到98％且最优选地60到
95％的如上所述的酯化纤维素醚a)，和优选地0.1到80％、更优选地2到70％且最优选地5到
40％的活性成分b)。以固体分散体的总重量计，酯化纤维素醚a)和活性成分b)的组合量为优选地至少70％，更优选地至少80％，且最优选地至少90％。残留量(如果有的话)由一种或多种如下所述的佐剂c)组成。一旦已经形成包含在至少一种酯化纤维素醚中的至少一种活性成分的固体分散体，可以使用几种加工操作如干燥、造粒和研磨以促进将分散体并入剂型中，如股线剂、球剂、颗粒剂、丸剂、片剂、囊片剂、微粒剂、胶囊填充物或注塑胶囊，或以粉末、膜、糊剂、乳剂、悬浮液或浆液的形式。

[0059] 水性组合物、包含有机稀释剂的液体组合物和本发明的固体分散体可进一步包含任选的佐剂，如着色剂、颜料、遮光剂、调味剂和口味改进剂、抗氧化剂和其任何组合。

[0060] 现将在以下实例中详细描述本发明的一些实施例。

[0061] 实例

[0062] 除非另外指明，否则所有份数和百分比都按重量计。在实例中，使用以下测试程序。

[0063] 醚基和酯基的含量

[0064] 以与《羟丙甲纤维素》，《美国药典与国家处方集》，USP 35，第3467-3469页所述相同的方式测定酯化纤维素醚中醚基的含量。

[0065] 根据《羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯》，《美国药典与国家处方集》，NF 33，第6701-6702页测定邻苯二甲酰基的含量。

[0066] 水溶性

[0067] 定量测定：将2.5重量份HPMCP(以其干重计)加入温度为2℃的97.5重量份去离子水中，接着在2℃下搅拌6小时并在2℃下储存16小时。将称量的所述混合物转移到称重的离心小瓶中；将混合物的转移重量记作M1(g)。HPMCP的转移重量[M2]计算为(混合物的转移重量(g)/100g×2.5g)。将混合物在2℃下以5000rpm(2823xg，来自赛默飞科技(Thermo Scientific)的Biofuge Stratos离心机)离心60分钟。离心后，从液相中取出等分试样并转移到干燥的称重小瓶中。将转移的等分试样的重量记作M3(g)。将等分试样在105℃下干燥12小时。干燥后称量HPMCP的残留克数，并记作M4(g)。

[0068] 下表2中的术语“2.5％下水溶性％”表示实际溶解在2.5重量份HPMCP和97.5重量份去离子水的混合物中的HPMCP的百分比。其计算为(M4/M2)×(M1/M3)×100，其对应于[0069] (液体等分试样中的HPMCP g/转移到离心小瓶中的HPMCP g)×(转移到离心小瓶中的混合物g/离心后的液体等分试样g)×100。在上式中，“×”代表乘法运算符。

[0070] 定性测定：通过将2.0g HPMCP(以其干重计)与98.0g水在0.5℃剧烈搅拌16小时下混合制备2重量％HPMCP和水的混合物。然后将HPMCP和水的混合物的温度在冰箱中增加到4℃。在4℃下可溶的HPMCP也可在2℃下溶解；2℃下的溶解度至少与4℃下的溶解度一样高。通过目视检查测定HPMCP的水溶解度。如下确定HPMCP在2℃2％下是否为水溶性的。“2％下水溶性-是”意指根据以上程序获得没有沉积物的溶液。“2％下水溶性-否”意指根据以上程序，当将2.0g HPMCP(以其干重计)与98.0g水混合时，至少很大部分HPMCP保持未溶解且形成沉积物。“2％下水溶性-部分地”意指根据以上程序，当将2.0g HPMCP(以其干重计)与
98.0g水混合时，仅小部分HPMCP保持未溶解且形成沉积物。

[0071] 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)的粘度

[0072] 如《羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯》，《美国药典与国家处方集》，NF.中所述制备HPMCP在0.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液。根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行乌布洛德粘度(Ubbelohde viscosity)测量。测量在20℃下进行。HPMCP在0.43重量％水性NaOH中的2.0重量％溶液在下表2中列为“在0.43％NaOH中的2.0％粘度”。

[0073] 通过将10.0g HPMCP与45.0g二氯甲烷和45.0g甲醇在室温剧烈搅拌下混合制备HPMCP在按重量1:1的二氯甲烷和甲醇的混合物中的10重量％溶液。将混合物在辊式混合器上滚转约24小时。使用可商购自德国贺利氏控股集团(Heraeus Holding GmbH)的Megafuge 1.0离心机将溶液以2000rpm离心3分钟。根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行乌布洛德粘度测量。测量在20℃下进行。

[0074] HPMCP在水中的溶液的凝胶化温度和凝胶强度

[0075] 通过将相应量的研磨、磨细和干燥的HPMCP(考虑HPMCP的水含量)加入室温下的水(温度20-25℃)中，同时用顶置式实验室搅拌器以750rpm用3翼(翼＝2cm)叶片搅拌器搅拌，生产HPMCP在水中的2重量％、5重量％或10重量％溶液。然后将溶液冷却到约1.5℃。达到1.5℃温度后，以500rpm搅拌溶液120分钟。在表征之前，将每种溶液储存在冰箱中。

[0076] 用具有杯和摆锤固定器(CC-25)的Haake RS600(赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific))流变仪进行HPMCP水溶液的流变学测量。历经5到85℃的温度范围以每分钟1℃的速率加热样品，其中恒定应变(变形)为2％，且恒定角频率为2Hz。选择测量收集率为4个数据点/分钟。由流变学测量获得的储能模量G'表示溶液的弹性性能，并且表示当储能模量G'高于损耗模量G"时高温区中的凝胶强度。

[0077] 首先对由振荡测量获得的储能模量G'的所得数据进行对数化和归一化到G'(最小)为零且G'(最大)为100。对这些储能模量数据的子集(5个数据点的增量)进行线性回归曲线拟合。对回归曲线的最陡斜率进行切线拟合。所述切线与x轴的交点报告为凝胶化温度。如何确定凝胶化温度的细节描述于国际专利申请WO2015/009796第18和19页的段落“确定包含甲基纤维素的水性组合物的凝胶化温度(Determination of the gelation temperature of aqueous compositions comprising methyl cellulose)”中。

[0078] 通过所述流变学测量根据在65℃下的储能模量G'也获得凝胶强度。

[0079] 生产实例1-5和比较实例A-E的HPMCP

[0080] 将700.0g乙酸装入反应器中并搅拌。然后加入230.0g乙酸钠(不含水)和230.0g HPMC(不含水)。根据ASTM D2363-79(2006年重新批准)，按在20℃下，2％水溶液测量，HPMC的甲氧基取代(DSM)为1.98、羟基丙氧基取代(MSHP)为0.25且粘度为3.0mPa.s。HPMC的重均分子量为约20,000道尔顿。HPMC可以Methocel E3LV Premium纤维素醚商购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。用氮气进行惰化。在搅拌下将混合物加热到85℃。达到85℃温度后，允许搅拌反应混合物10分钟。然后加入如下表1中所列出的邻苯二甲酸酐，并允许反应混合物反应3.5小时。酯化反应后，用318.46g温度为50℃的去离子水将混合物淬火。然后在搅拌下将2L去离子水(温度50℃)加入反应器中以沉淀HPMCP。将沉淀的HPMCP冷却到约50℃并从反应器中取出。通过使用以5000rpm运行60秒的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45施加高剪切混合，用1.7L热水(温度约95°)洗涤HPMCP两次。过滤后，用1.7L热水洗涤滤饼数次。通过真空过滤分离经洗涤的HPMCP，并在55℃下干燥过夜。

[0081] 表1

[0082]

[0083] 实例1-5和比较实例A-E的HPMCP的性质列于下表2中。在表2中，缩写具有以下含义：

[0084] DSM＝DS(甲氧基):甲氧基取代度；

[0085] MSHP＝MS(羟基丙氧基):羟基丙氧基的摩尔取代；

[0086] DSPh：邻苯二甲酰基取代度。

[0087] 下表2中的结果说明，实例1-5的酯化纤维素醚可溶于水，但比较实例A-E的酯化纤维素醚不溶于水或不充分溶于水。此外，实例1-5的酯化纤维素醚可溶于一些极性溶剂，例如二氯甲烷和甲醇的混合物。即使在10重量％溶液下，粘度也低，类似于比较实例A-E的低粘度。

[0088] 实例1的酯化纤维素醚不仅在2-4℃温度下，而且在21℃温度下可以2重量％浓度溶于水中。

[0089] 表2

[0090]

[0091] 1)澄清溶液 2)略微混浊 3)沉积物形成

[0092] 凝胶化

[0093] 本发明的HPMCP的一些水溶液在升高的温度下，通常在45到90℃下，更通常在50到80℃下形成凝胶。本发明的HPMCP的优选实施例甚至在低至2重量％浓度下形成凝胶。非常令人惊讶的是，酯化羟烷基烷基纤维素形成凝胶，尽管其总酯取代度非常低。用作制备HPMCP的起始物质的HPMC在2重量％浓度下不形成凝胶。Methocel E3 LV Premium纤维素醚在水中的2重量％溶液在加热到65℃后不形成凝胶，但仅形成絮凝物。

[0094] 进行流变学测量，以根据如上进一步所述的实例1、2或3的HPMCP的2重量％、5重量％和/或10重量％溶液在65℃下的储能模量G'测量凝胶化温度和凝胶强度。结果列于下表3中。

[0095] 表3

[0096]

[0097] *没有明显形成凝胶，只有絮凝

[0098] HPMCP的肠溶性

[0099] 由实例2的HPMCP制备胶囊

[0100] 根据实例2中的程序获得的水溶性HPMCP的15重量％水溶液通过将所述HPMCP在2℃温度下溶解在去离子水中来制备。然后将以HPMCP的重量计20重量％柠檬酸三乙酯(TEC)加入水溶液中。通过将室温(21℃)金属针浸入温度为18℃的水性HPMCP溶液中生产胶囊壳。然后将针从水性HPMCP溶液中取出并在模塑针上形成膜。在室温下干燥胶囊壳。胶囊壳的最终厚度为50-140μm。

[0101] 由实例3的HPMCP制备胶囊

[0102] 根据实例3中的程序获得的水溶性HPMCP的17重量％水溶液通过将所述HPMCP在4℃温度下溶解在去离子水中来制备。然后将以HPMCP的重量计20重量％柠檬酸三乙酯(TEC)加入水溶液中。通过将温度为30℃的金属针浸入温度为4℃的水溶液中生产胶囊壳。然后将针从水性HPMCP溶液中取出并在模塑针上形成膜。在室温下干燥胶囊壳。胶囊壳的最终厚度为约45-110μm。

[0103] 为了测试由实例2和3的HPMCP制备的胶囊壳在胃的酸性环境中的溶解度，使胶囊壳破碎成片并浸入0.1N HCl中。将胶囊片在37℃温度下放在0.1N HCl中2小时以模拟胃津。由实例2和3的HPMCP制备的胶囊片在这2小时期间不溶于0.1N HCl。

[0104] 为了测试胶囊壳在肠或结肠中的溶解度，从胶囊片中倒出0.1N HCl，并且然后将胶囊片浸入以下指定的缓冲溶液中。

[0105] 将一些胶囊片浸入温度为37℃且pH分别为4.0、4.5、5.0、5.5、6.0或6.8的McIlvaine的缓冲溶液(含有单磷酸二钠和柠檬酸)中2小时。由实例2和3的HPMCP制备的胶囊片不溶于pH为4.0的McIlvaine的缓冲溶液，但溶解在pH分别为4.5、5.0、5.5、6.0或6.8的McIlvaine的缓冲溶液中。

[0106] 将其它胶囊片浸入温度为37℃且pH分别为5.5、5.8、6.0、6.5或6.8的0.2M磷酸三钠的水性磷酸盐缓冲剂中2小时。将由实例2和3的胶囊制备的所有胶囊片溶解在磷酸盐缓冲剂中。