一种头孢替唑钠的制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢替唑钠的制备方法，属于医药合成及精制技术领域。本发明采用2‑巯基‑1,3,4‑噻二唑与7‑ACA反应制备中间体1，所制得的中间体1再与四氮唑酸酐(中间体2)酰化、成盐、精制制备得到头孢替唑钠。本发明制备方法操作简单，反应条件温和，收率及纯度较高，最大单杂及水分含量低，适合工业化生产。

权利要求

1.一种头孢替唑钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：(1)中间体1合成

将2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF3-碳酸二甲酯、碳酸二甲酯、一定量的酸加入反应器，再缓慢滴加7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至

5.5，析晶，离心，干燥得到中间体1；所述的7-ACA、2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF3-碳酸二甲酯摩尔比为1:1:2.5-3，所述的酸为醋酸或碳酸；

(2)中间体2合成

将四氮唑乙酸、催化剂及二氯甲烷加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯分批次加入，控制温度为-10～-5℃，搅拌反应1h，制得中间体2；所述的催化剂为4-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶；

(3)头孢替唑钠粗品合成

向盛有中间体2反应器中加入中间体1，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至

20-25℃，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品；

(4)头孢替唑钠的精制

将头孢替唑钠粗品溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按一定质量流速加入到溶剂A及溶剂B混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱，干燥30min以上，得到头孢替唑钠；所述的溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，溶剂B为二氯甲烷、氯仿、石油醚或正己烷；所述的质量流速为1.5g/min；真空干燥温度为30-40℃；

其中，所述中间体1、中间体2结构式为：

2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中四氮唑乙酸、特戊酰氯、催化剂摩尔比为1:1:1.5-2。

3.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，头孢替唑钠粗品与混合溶剂质量体积比为1:12-18g/ml。

4.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，溶剂A、溶剂B体积比为为2-4:1。

说明书

一种头孢替唑钠的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物技术领域，特别涉及一种头孢替唑钠的制备方法。

背景技术

[0002] 化学名称：(6R，7R)-3-〔〔(1，3，4-噻唑-2-基)硫〕甲基〕-7-〔(1H-四唑-1-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

[0003] 头孢替唑钠为具有抗菌活性的头孢菌素类衍生物，作用机制为抑制细菌细胞壁的合成而发挥其抗菌活性。对革兰阳性菌，尤其是球菌，包括产青霉素酶和不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉杆菌、炭疽杆菌皆比较敏感。对某些革兰阴性菌呈中度敏感，如大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌等。

[0004] 现有技术报道头孢替唑钠工艺，大多存在总产品收率及纯度低、有关物质、水分残留含量高的问题，寻求解决现有技术问题的工艺是非常有必要的。

发明内容

[0005] 本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的头孢替唑钠的制备方法，该制备方法收率及纯度较高，产品副产物少，具有环境友好的优点，适合工业化生产。

[0006] 一种头孢替唑钠的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：

[0007] (1)中间体1合成

[0008] 将2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF3-碳酸二甲酯、碳酸二甲酯加入反应器，再缓慢滴加7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至7，离心，干燥得到中间体1；

[0009] (2)中间体2合成

[0010] 将四氮唑乙酸、催化剂及二氯甲烷加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯分批次加入，控制温度为-10～-5℃，搅拌反应1h，制得中间体2；

[0011] (3)头孢替唑钠粗品合成

[0012] 向盛有中间体2反应器中加入中间体1，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品；

[0013] (4)头孢替唑钠的精制

[0014] 将头孢替唑钠粗品溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按一定质量流速加入到溶剂A及溶剂B混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱，干燥30min以上，得到头孢替唑钠；

[0015] 其中，所述中间体1、中间体2结构式为：

[0016]

[0017] 进一步优选地，步骤(1)7-ACA、2-巯基-1,3,4-噻二唑、BF3-碳酸二甲酯摩尔比为1:1:2.5-3，所述的酸为醋酸或碳酸，所述酸与2-巯基-1,3,4-噻二唑摩尔比为1:1。

[0018] 进一步优选地，步骤(2)所述的催化剂为4-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶，四氮唑乙酸、特戊酰氯、催化剂摩尔比为1:1:1.5-2。

[0019] 进一步优选地，步骤(4)溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，溶剂B为二氯甲烷、氯仿、石油醚或正己烷；头孢替唑钠粗品与混合溶剂质量体积比为1:12-18g/ml；溶剂A、溶剂B体积比为为2-4:1；所述的质量流速为1.5g/min；真空干燥温度为30-40℃。

[0020] 相比于现有技术，本发明的有益效果在于：

[0021] (1)中间体2不经过后处理，直接用于下一步反应，减少反应周期，降低生产成本。

[0022] (2)本发明工艺所制得产品收率及纯度提高，有关杂质低等，适合工业化生产。

具体实施方式

[0023] 下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

[0024] 实施例1

[0025] 中间体1的制备

[0026] 将2-巯基-1,3,4-噻二唑11.81g(0.1mol)、BF3-碳酸二甲酯(0.25mol，按BF3计算)、碳酸二甲酯180ml、碳酸0.1mol加入反应器，再缓慢滴加27.23g(0.1mol)7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至5.5，析晶1h，养晶2-2.5h，离心，干燥得到31.54g中间体1，收率95％，纯度99.4％。

[0027] 头孢替唑钠粗品的制备

[0028] 将四氮唑乙酸12.80g(0.1mol)、4-甲基吡啶0.15mol及二氯甲烷200ml加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯(0.1mol)分批次加入，搅拌反应1h，制得中间体2，纯度大于99.2％。

[0029] 向盛有中间体2反应器中加入中间体1(0.095mol)31.54g，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入0.1mol碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品39.38g，摩尔收率89％，纯度99.3％。

[0030] 头孢替唑钠的精制

[0031] 将头孢替唑钠粗品39.38g溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按1.5g/min流速加入到315ml甲醇及158ml二氯甲烷混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶2h，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱30-40℃，干燥30min以上，得到头孢替唑钠35.44g，收率90％，纯度99.97％，最大单杂0.08％，水分残留0.1％。

[0032] 实施例2

[0033] 中间体1的制备

[0034] 将2-巯基-1,3,4-噻二唑11.82g(0.1mol)、BF3-碳酸二甲酯(0.3mol，按BF3计算)、碳酸二甲酯180ml、醋酸0.1mol加入反应器，再缓慢滴加27.23g(0.1mol)7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至5.5，析晶1h，养晶2-2.5h，离心，干燥得到30.94g中间体1，收率93％，纯度99.2％。

[0035] 头孢替唑钠粗品的制备

[0036] 将四氮唑乙酸12.80g(0.1mol)、4-甲基吡啶0.20mol及二氯甲烷200ml加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯(0.1mol)分批次加入，搅拌反应1h，制得中间体2，纯度大于99.3％。

[0037] 向盛有中间体2反应器中加入中间体1(0.093mol)30.94g，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入0.1mol碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品39.37g，摩尔收率91％，纯度99.4％。

[0038] 头孢替唑钠的精制

[0039] 将头孢替唑钠粗品39.37g溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按1.5g/min流速加入到472ml乙醇及236ml正己烷混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶2h，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱30-40℃，干燥30min以上，得到头孢替唑钠34.65g，收率88％，纯度99.95％，最大单杂0.06％，水分残留0.15％。

[0040] 实施例3

[0041] 中间体1的制备

[0042] 将2-巯基-1,3,4-噻二唑11.82g(0.1mol)、BF3-碳酸二甲酯(0.25mol，按BF3计算)、碳酸二甲酯180ml、醋酸0.1mol加入反应器，再缓慢滴加27.23g(0.1mol)7-ACA，控制反应温度0-10℃搅拌2h，反应完全后，加入冷水，通过滴加氨水调pH至5.5，析晶1h，养晶2-2.5h，离心，干燥得到30.60g中间体1，收率92％，纯度99.2％。

[0043] 头孢替唑钠粗品的制备

[0044] 将四氮唑乙酸12.80g(0.1mol)、2,6-二甲基吡啶0.15mol及二氯甲烷200ml加入到反应器中，搅拌溶解，控制温度为-10～-5℃，再将特戊酰氯(0.1mol)分批次加入，搅拌反应1h，制得中间体2，纯度大于99.3％。

[0045] 向盛有中间体2反应器中加入中间体1(0.092mol)30.60g，控温-15～-10℃搅拌反应1h，然后将温度调至20-25℃，加入0.1mol碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，再加水水解、加二氯乙烷萃取、脱活性炭、析晶、离心干燥，所得固体产品为头孢替唑钠粗品39.77g，摩尔收率93％，纯度99.5％。

[0046] 头孢替唑钠的精制

[0047] 将头孢替唑钠粗品39.77g溶解于去离子水中，再将溶解的头孢替唑钠按1.5g/min流速加入到572ml异丙醇及143ml石油醚混合溶剂中，加热回流溶解配成饱和或过饱和溶液，降温至20～30℃加活性炭脱色，过滤，滤液降温至5℃～10℃析晶1小时，降温到0℃～5℃,养晶2h，过滤，用乙醇淋洗，得到白色固体，置于真空干燥箱30-40℃，干燥30min以上，得到头孢替唑钠33.80g，收率85％，纯度99.93％，最大单杂0.05％，水分残留0.18％。