一种替米沙坦肠溶片及其制备方法

摘要

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种替米沙坦肠溶片及其制备方法。所述替米沙坦肠溶片由片芯、隔离层和肠溶包衣构成，所述片芯包括以下原料及其重量份数：替米沙坦20～40份、聚精氨酸8～20份、甘露醇10～60份、微晶纤维素60～160份、聚维酮3～9份和硬脂酸镁0.5～3份。本发明采用聚精氨酸对替米沙坦进行碱化，可显著增加替米沙坦的溶解性，降低吸湿性，同时加入甘露醇可以得到流动性好的粉体，制得的片剂溶出度高，稳定性好；将常用的快速崩解的口服制剂制成肠溶片，可避免制剂在胃酸中崩解、替米沙坦析出的情况，显著提高替米沙坦的生物利用度，应用前景好。

权利要求

1.一种替米沙坦肠溶片，其特征在于，由片芯、隔离层和肠溶包衣构成，所述片芯包括以下原料及其重量份数：替米沙坦20～40份、聚精氨酸8～20份、甘露醇10～60份、微晶纤维素60～160份、聚维酮3～9份和硬脂酸镁0.5～3份，所述聚精氨酸的分子量为1000～2000D；

所述隔离层由速释包衣粉制成，所述肠溶包衣层由肠溶包衣粉制成。

2.如权利要求1所述的替米沙坦肠溶片，其特征在于，所述片芯包括以下原料及其重量份数：替米沙坦20～30份、聚精氨酸8～10份、甘露醇10～30份、微晶纤维素60～100份、聚维酮3～5份和硬脂酸镁0.5～2份。

3.如权利要求2所述的替米沙坦肠溶片，其特征在于，所述片芯包括以下原料及其重量份数：替米沙坦20份、聚精氨酸8份、甘露醇20份、微晶纤维素60份、聚维酮4份和硬脂酸镁1份。

4.如权利要求1-3任一所述的替米沙坦肠溶片，其特征在于，所述替米沙坦肠溶片的制备方法包括以下步骤：S1、制备片芯：取相应量替米沙坦、聚精氨酸和甘露醇溶解于重量体积比为1:(5～20)的纯化水中，于50～55℃搅拌5～15min，喷雾干燥得细粉，加入相应量的微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，置于压片机压片，得片芯；

S2、制备隔离层：取速释包衣粉在纯化水中均匀分散制成质量百分比为8～12％的混悬液，在35～45℃下喷涂于步骤S1所得片芯上，得隔离层片；

S3、制备包衣层：取肠溶包衣粉在80％异丙醇溶液中均匀分散成质量百分比为6～7％的混悬液，在35～45℃下喷涂于步骤S2所得隔离层片，即得。

5.如权利要求4所述的替米沙坦肠溶片，其特征在于，所述步骤S2中隔离层片的速释包衣增重1～2％。

6.如权利要求4所述的替米沙坦肠溶片，其特征在于，所述步骤S3中替米沙坦肠溶片的肠溶包衣增重4.5～7.0％。

7.如权利要求1～6任一所述的替米沙坦肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：I、制备片芯：取相应量替米沙坦、聚精氨酸和甘露醇溶解于重量体积比为1:(5～20)的纯化水中，于50～55℃搅拌5～15min，喷雾干燥得细粉，加入相应量的微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，置于压片机压片，得片芯；

II、制备隔离层：取速释包衣粉在纯化水中均匀分散制成质量百分比为8～12％的混悬液，在35～45℃下喷涂于步骤I所得片芯上，速释包衣增重1～2％，得隔离层片；

III、制备包衣层：取肠溶包衣粉在80％异丙醇溶液中均匀分散成质量百分比为6～7％的混悬液，在35～45℃下喷涂于步骤II所得隔离层片，肠溶包衣增重4.5～7.0％，即得。

8.如权利要求1～6任一所述的替米沙坦肠溶片在制备治疗高血压药物中的应用。

说明书

一种替米沙坦肠溶片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种替米沙坦肠溶片及其制备方法。

背景技术

[0002] 替米沙坦是一种特异性非肽类血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂，由Karl Thomae GmbH(卡尔托马公司)公司研发，并于1998获准在美国、欧盟上市，商品名Micardis(美卡素)。替米沙坦可以选择性、难以逆转地阻断血管紧张素II与许多组织(如血管平滑肌和肾上腺)中AT1受体的结合，因而阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌，从而使血压降低，但不影响心血管调节中的其他受体系统，应用前景好。

[0003] 但替米沙坦在BCS分类中属于II类，溶解度较小，在体内的溶出度较低，生物利用度低，影响药效。中国专利申请CN1548421公开了一种替米沙坦盐及其制备方法，该发明将替米沙坦与碱金属、碱土金属、医学上可接受的胺、氨基酸(例精氨酸或赖氨酸)中的一种反应成盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、胺盐，得到溶解性大、溶出度较高，易制备的化合物，可以替代原有的替米沙坦，具有较高的推广应用前景。但是，该发明中替米沙坦的碱金属盐吸湿性都较强，不利于替米沙坦片的长期存放。

[0004] 另外的，目前市售、研发的替米沙坦均为快速崩解的口服制剂，如中国专利申请CN107982232A公开了一种替米沙坦片及其制备方法，该发明先将替米沙坦与酸碱调节剂在溶剂存在的条件下混合碱化，而后向其中加入粘合剂后再加入其中一部分填充剂，干燥制粒，制得颗粒物，进一步地，向上述颗粒物中加入余下部分的填充剂和全部的润滑剂混合压片。该替米沙坦片中的有效成分混合均匀，且无明显成团现象，物料收率较高。但是，该替米沙坦片在口服后于胃中崩解，释放药物，而人体中胃酸酸性较大，碱化后的替米沙坦与胃酸反应之后再次析出溶解度很低的替米沙坦，极大影响了人体对替米沙坦的吸收。

[0005] 肠溶片是一种在胃液中不崩解，而在肠液中能够崩解和吸收的制剂，通常是在普通片剂外面包裹一层肠溶包衣来达到在肠液中溶解的目的。可将替米沙坦制成肠溶片，使药片在肠道中崩解，避免了胃酸对替米沙坦生物利用度的影响，提高药效。但是在实践中发现，将替米沙坦碱化制成肠溶片，其内容物易与肠溶包衣相互作用，容易造成包衣层裂痕、吸湿，稳定性差。

[0006] 因此，迫切需要开发一种溶出度高、吸湿性小、稳定性好的替米沙坦肠溶片及其制备方法。

发明内容

[0007] 本发明旨在提供一溶出度高、吸湿性小、稳定性好的替米沙坦肠溶片及其制备方法。

[0008] 为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

[0009] 一种替米沙坦肠溶片，由片芯、隔离层和肠溶包衣构成，所述片芯包括以下原料及其重量份数：替米沙坦20～40份、聚精氨酸8～20份、甘露醇10～60份、微晶纤维素60～160份、聚维酮3～9份和硬脂酸镁0.5～3份。

[0010] 进一步地，所述片芯包括以下原料及其重量份数：替米沙坦20～30份、聚精氨酸8～10份、甘露醇10～30份、微晶纤维素60～100份、聚维酮3～5份和硬脂酸镁0.5～2份。。

[0011] 更进一步地，所述片芯包括以下原料及其重量份数：替米沙坦20份、聚精氨酸8份、甘露醇20份、微晶纤维素60份、聚维酮4份和硬脂酸镁1份。

[0012] 进一步地，所述聚精氨酸的分子量为1000～2000D。

[0013] 进一步地，所述隔离层由速释包衣粉制成，所述肠溶包衣层由肠溶包衣粉制成。

[0014] 更进一步地，所述替米沙坦肠溶片的制备方法包括以下步骤：

[0015] S1、制备片芯：取相应量替米沙坦、聚精氨酸和甘露醇溶解于重量体积比为1:(5～20)的纯化水中，于50～55℃搅拌5～15min，喷雾干燥得细粉，加入相应量的微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，置于压片机压片，得片芯；

[0016] S2、制备隔离层：取速释包衣粉在纯化水中均匀分散制成质量百分比为8～12％的混悬液，在35～45℃下喷涂于步骤S1所得片芯上，得隔离层片；

[0017] S3、制备包衣层：取肠溶包衣粉在80％异丙醇溶液中均匀分散成质量百分比为6～7％的混悬液，在35～45℃下喷涂于步骤S2所得隔离层片，即得。

[0018] 进一步地，所述步骤S2中隔离层片的速释包衣增重1～2％。

[0019] 更进一步地，所述步骤S3中替米沙坦肠溶片的肠溶包衣增重4.5～7.0％。

[0020] 另外的，本发明还提供了一种所述的替米沙坦肠溶片的制备方法，包括以下步骤：

[0021] I、制备片芯：取相应量替米沙坦、聚精氨酸和甘露醇溶解于重量体积比为1:(5～20)的纯化水中，于50～55℃搅拌5～15min，喷雾干燥得细粉，加入相应量的微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，置于压片机压片，得片芯；

[0022] II、制备隔离层：取速释包衣粉在纯化水中均匀分散制成质量百分比为8～12％的混悬液，在35～45℃下喷涂于步骤I所得片芯上，速释包衣增重1～2％，得隔离层片；

[0023] III、制备包衣层：取肠溶包衣粉在80％异丙醇溶液中均匀分散成质量百分比为6～7％的混悬液，在35～45℃下喷涂于步骤II所得隔离层片，肠溶包衣增重4.5～7.0％，即得。

[0024] 另外的，本发明还提供了一种所述的替米沙坦肠溶片或所述制备方法在制备治疗高血压药物中的应用。

[0025] 申请人在实践中惊喜的发现，将替米沙坦用一定分子量的聚精氨酸碱化，可显著增加替米沙坦的溶解性，降低吸湿性，将其制成肠溶片之后可以显著提高溶出度和稳定性。这点实验例1可以证明，本发明实施例1～3制备的替米沙坦肠溶片在加速稳定性实验6个月后，外观基本保持不变，吸湿增重和酸溶出度均在1％以内，缓冲液溶出度则均在90％以上，溶出度高，生物利用度、稳定性良好。而对比例1～4(替换聚精氨酸)制备的替米沙坦肠溶片在加速稳定性实验6个月后，吸湿增重高达6.5～10％，酸溶出度达14％以上，而缓冲液溶出度则低于65％，均未达到肠溶片的要求。

[0026] 另外的，申请人还发现，在替米沙坦碱化过程中加入甘露醇，喷雾干燥后可以得到流动性好的粉体，加入其余原料制成片芯，再包衣，制得的肠溶片存放中包衣产生裂痕的情况显著减少，稳定性强。这点由实验例1可以看出，本发明实施例1～3制备的替米沙坦肠溶片在加速稳定性实验6个月后，还能保持白色，无吸潮、裂痕等现象，而对比例5～6(分别去掉或替换甘露醇)制备的替米沙坦肠溶片在加速稳定性实验6个月后，产生了少量裂痕，吸湿增重在5％左右，酸溶出度及缓冲液溶出度也因此产生了一定的影响。

[0027] 本发明具有以下优点：

[0028] (1)本发明替米沙坦肠溶片采用聚精氨酸对替米沙坦进行碱化，可显著增加替米沙坦的溶解性，降低吸湿性，同时加入甘露醇可以得到流动性好的粉体，制得的片剂溶出度高，稳定性好。

[0029] (2)本发明替米沙坦肠溶片各组分配比合理，制备方法简单、快捷，将常用的快速崩解的口服制剂制备成肠溶片，可避免制剂在胃酸中崩解、替米沙坦析出的情况，显著提高替米沙坦的生物利用度，应用前景好。

具体实施方式

[0030] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

[0031] 其中，制备隔离层的速释包衣粉为欧巴代II速释包衣粉，购自上海卡乐康包衣技术有限公司；制备包衣层的肠溶包衣粉为欧巴代肠溶包衣粉(95系列)，购自上海卡乐康包衣技术有限公司；其余所用试剂均为常用试剂，均可购于常规试剂生产销售公司。

[0032] 实施例1一种替米沙坦肠溶片

[0033] 由片芯、隔离层和肠溶包衣构成，所述片芯由以下原料及其重量份数制成：替米沙坦20份、分子量为2000D的聚精氨酸8份、甘露醇20份、微晶纤维素60份、聚维酮4份和硬脂酸镁1份。

[0034] 制备步骤：

[0035] I、制备片芯：取相应量替米沙坦、聚精氨酸和甘露醇溶解于重量体积比为1:10的纯化水中，于55℃搅拌10min，喷雾干燥得细粉，加入相应量的微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，置于压片机压片，得片芯；

[0036] II、制备隔离层：取速释包衣粉在纯化水中均匀分散制成质量百分比为10％的混悬液，在35℃下喷涂于步骤I所得片芯上，速释包衣增重1.5％，得隔离层片；

[0037] III、制备包衣层：取肠溶包衣粉在80％异丙醇溶液中均匀分散成质量百分比为6％的混悬液，在35℃下喷涂于步骤II所得隔离层片，肠溶包衣增重5％，即得。

[0038] 实施例2一种替米沙坦肠溶片

[0039] 由片芯、隔离层和肠溶包衣构成，所述片芯由以下原料及其重量份数制成：替米沙坦30份、分子量为1500D的聚精氨酸12份、甘露醇15份、微晶纤维素80份、聚维酮5份和硬脂酸镁2份。

[0040] 其余参数及制备步骤参考实施例1。

[0041] 实施例3一种替米沙坦肠溶片

[0042] 由片芯、隔离层和肠溶包衣构成，所述片芯由以下原料及其重量份数制成：替米沙坦40份、分子量为2000D的聚精氨酸16份、甘露醇20份、微晶纤维素60份、聚维酮6份和硬脂酸镁1份。

[0043] 其余参数及制备步骤参考实施例1。

[0044] 对比例1一种替米沙坦肠溶片

[0045] 与实施例1不同之处在于，对比例1将聚精氨酸替换为精氨酸，其余参数及操作，参考实施例1。

[0046] 对比例2一种替米沙坦肠溶片

[0047] 与实施例1不同之处在于，对比例2将聚精氨酸替换为赖氨酸，其余参数及操作，参考实施例1。

[0048] 对比例3一种替米沙坦肠溶片

[0049] 与实施例1不同之处在于，对比例3的聚精氨酸分子量为5000D，其余参数及操作，参考实施例1。

[0050] 对比例4一种替米沙坦肠溶片

[0051] 与实施例1不同之处在于，对比例4参考中国专利申请CN1548421实施例1制备得替米沙坦钠盐，加入相应量的微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，置于压片机压片，得片芯，其余参数及操作，参考实施例1。

[0052] 对比例5一种替米沙坦肠溶片

[0053] 与实施例1不同之处在于，对比例5去掉甘露醇，增加微晶纤维素至80份，其余参数及操作，参考实施例1。

[0054] 对比例6一种替米沙坦肠溶片

[0055] 与实施例1不同之处在于，对比例6将甘露醇替换为山梨醇，其余参数及操作，参考实施例1。

[0056] 实验例1加速稳定性试验

[0057] 1.实验材料：实施例1～3和对比例1～6制备的替米沙坦肠溶片。

[0058] 2.实验方法：

[0059] 加速试验：参考《中国药典》(2015年版)第四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，将受试物在40±2℃相对湿度75±5％条件下放置6个月，在实验期的第0、1、3、6个月月末分别取样一次，检测受试物的外观、吸湿增重(小于5％)、酸溶出度和缓冲液溶出度。

[0060] 其中，酸溶出度参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法方法1进行测定，以50转/min转速，2h后取样测定并计算溶出度，溶出度小于10％为合格；缓冲液溶出度参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法方法1进行测定，以50转/min转速，45min后取样测定并计算溶出度，溶出度大于70％为合格。

[0061] 3.试验结果：

[0062] 表1加速实验外观测定结果

[0063]

[0064]

[0065] 表2加速实验吸湿增重测定结果(％)

[0066]组别 0月 1月 3月 6月
实施例1 / 0.1％ 0.3％ 0.6％
实施例2 / 0.1％ 0.4％ 0.6％
实施例3 / 0.2％ 0.5％ 0.8％
对比例1 / 1.3％ 3.9％ 6.8％
对比例2 / 1.4％ 4.7％ 7.6％
对比例3 / 1.1％ 3.6％ 6.5％
对比例4 / 1.8％ 5.3％ 9.7％
对比例5 / 0.9％ 3.1％ 5.9％
对比例6 / 0.7％ 2.6％ 5.2％

[0067] 由表1和表2可见，本发明实施例1～3制备的替米沙坦肠溶片在加速稳定性实验6个月后，外观基本保持不变，吸湿增重在1％以内，不易吸湿变质，稳定性好。而对比例1～4(替换聚精氨酸)制备的替米沙坦肠溶片在加速稳定性实验6个月后，逐渐吸水变潮，第6个月增重高达6.5～10％；对比例5～6(分别去掉或替换甘露醇)制备的替米沙坦肠溶片在加速稳定性实验6个月后，产生了少量裂痕，轻微吸潮增重在5％作用，稳定性显著降低。

[0068] 表3加速实验酸溶出度测定结果(％)

[0069]

[0070]

[0071] 由表3可见，本发明实施例1～3制备的替米沙坦肠溶片酸溶出度均在1％以内，在加速稳定性实验6个月后也基本保持不变，在胃酸溶液中不易崩解。而对比例1～6(替换聚精氨酸或甘露醇)制备的替米沙坦肠溶片在加速稳定性实验过程中溶出度一直呈增大趋势，6个月后溶出度超过12％，不符合规定。

[0072] 表4加速实验缓冲液溶出度测定结果(％)

[0073]组别 0月 1月 3月 6月
实施例1 97.2％ 97.1％ 96.6％ 95.3％
实施例2 95.8％ 95.4％ 94.7％ 93.8％
实施例3 96.9％ 96.3％ 95.4％ 94.1％
对比例1 94.0％ 88.5％ 77.5％ 62.2％
对比例2 93.7％ 89.7％ 78.6％ 60.3％
对比例3 92.8％ 87.7％ 77.9％ 63.6％
对比例4 94.1％ 87.1％ 74.2％ 56.4％
对比例5 93.2％ 89.3％ 80.7％ 67.5％
对比例6 94.8％ 90.6％ 81.3％ 69.5％

[0074] 由表4可见，本发明实施例1～3制备的替米沙坦肠溶片0月时缓冲液溶出度均在95％以上，在加速稳定性实验6个月后也基本保持不变，溶出度高，生物利用度好。而对比例
1～4(替换聚精氨酸或甘露醇)制备的替米沙坦肠溶片在加速稳定性实验过程中溶出度一直呈减小趋势，6个月后溶出度小于70％，不符合规定。

[0075] 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。