一种头孢妥仑匹酯的制备方法

摘要

本发明涉及抗生素的制备技术领域，具体公开一种头孢妥仑匹酯的制备方法，以7‑氨基‑3‑氯甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸为起始原料，经先用特戊酸碘甲酯与结构中的羧基反应，然后再进行氯甲基的醛基化反应、格氏反应、脱水后得7‑ATCA的三甲基乙酰氧基甲基酯，再使之与2‑甲氧基亚氨基‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)乙酸进行酰胺化得到头孢妥仑匹酯。本发明方法收率高，成本低，耗时短，且更为环保。

权利要求

1.一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于步骤如下：

(1)以7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)为起始原料，碱性条件下，在有机溶剂中与特戊酸碘甲酯回流反应，生成7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)；

(2)7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)在乙酸酐中和乌洛托品反应，将氯甲基醛基化得醛基化产物(Ⅲ)；

(3)4-甲基-5-氯甲基噻唑(Ⅳ)和镁加热至回流，引发后与醛基化产物(Ⅲ)反应，水解得到化合物(Ⅴ)；

(4)化合物(Ⅴ)脱水得7-ATCA的三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅵ)；

(5)化合物(Ⅵ)与2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ)反应得目标产物头孢妥仑匹酯；

2.如权利要求1所述的头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯，所述的碱为氢氧化钠，化合物(Ⅰ)、特戊酸碘甲酯和氢氧化钠的摩尔比为1:(1～

1.5):(1.2～1.5)，回流反应时间1～2h。

3.如权利要求1所述的头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物(Ⅰ)和乌洛托品的摩尔比为1:(1.2～1.5)，反应温度20～30℃，反应时间2～4h。

4.如权利要求1所述的头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于：步骤(3)的溶剂为四氢呋喃，化合物(Ⅲ)、镁及化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:1.1～1.2:1～1.5。

5.如权利要求1所述的头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述脱水是在甲苯溶剂中化合物(Ⅴ)与对甲苯磺酸反应脱水，对甲苯磺酸的加入量为化合物(Ⅴ)质量的10～15％，回流反应1～2h。

6.如权利要求1所述的头孢妥仑匹酯的制备方法，其特征在于：步骤(5)所述反应的溶剂为二氯甲烷，在N,N'-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶存在下反应，化合物(Ⅵ)、2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ)、N,N'-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.5):(0.1～0.3)。

说明书

一种头孢妥仑匹酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及抗生素制备技术领域，具体涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。

背景技术

[0002] 头孢妥仑匹酯为第三代头孢菌素类抗生素，由日本明治制果公司开发，于1994年在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克(Meiact)，对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社区获得性呼吸道感染疗效显著，特别是对耐青霉素肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌及一些产酶菌均显示出卓越的抗菌活性。头孢妥仑匹酯的结构式如下：

[0003]

[0004] 目前头孢妥仑匹酯的合成方法中，头孢母核和噻唑环之间的烯键大多是由磷叶立德和醛反应生成，这种方法虽然反应简单，但需要使用有毒的三苯基膦，且wittig反应收率较低，耗时较长，构型选择性较差，同时反应生成的固废三苯基氧磷不好利用，只能作固废处理增加了成本。

发明内容

[0005] 针对现有技术存在的以上问题，本发明提供一种收率高、耗时短、纯度高且环境友好的头孢妥仑匹酯的制备方法。

[0006] 为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

[0007] 一种头孢妥仑匹酯的制备方法，其步骤如下：

[0008] (1)以7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)为起始原料，碱性条件下，在有机溶剂中与特戊酸碘甲酯回流反应，生成7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)；

[0009] (2)7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)在有机溶剂中和乌洛托品反应，将氯甲基醛基化得醛基化产物(Ⅲ)；

[0010] (3)4-甲基-5-氯甲基噻唑(Ⅳ)和镁加热至回流，引发后与醛基化产物(Ⅲ)反应，水解得到化合物(Ⅴ)；

[0011] (4)化合物(Ⅴ)脱水得7-ATCA的三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅵ)；

[0012] (5)化合物(Ⅵ)与2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ)反应得目标产物头孢妥仑匹酯。

[0013] 反应过程如下式所示：

[0014]

[0015] 进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯，所述的碱为氢氧化钠，化合物(Ⅰ)、特戊酸碘甲酯和氢氧化钠的摩尔比为1:(1～1.5):(1.2～1.5)，回流反应时间1～2h。

[0016] 进一步地，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙酸酐，化合物(Ⅰ)和乌洛托品的摩尔比为1:1.2～1.5，反应温度20～30℃，反应时间2～4h。

[0017] 进一步地，步骤(3)的溶剂为四氢呋喃，化合物(Ⅲ)、镁及化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:(1.1～1.2):(1～1.5)。

[0018] 进一步地，步骤(4)中，所述脱水是在甲苯溶剂中化合物(Ⅴ)与对甲苯磺酸反应脱水，对甲苯磺酸的加入量为化合物(Ⅴ)质量的10～15％，回流反应1～2h。

[0019] 进一步地，步骤(5)所述反应的溶剂为二氯甲烷，在N,N'-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶存在下反应，化合物(Ⅵ)、2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ)、N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.5):(0.1～0.3)。

[0020] 相对于现有技术，本发明方法先将头孢母核上的羧基与特戊酸碘甲酯反应，可同时起到保护羧基的作用，然后再将氯甲基醛基化后进行格氏反应，可显著提高反应的选择性。本发明不使用有毒的三苯基膦制备磷叶立德，不产生三苯氧磷固废，更为环保，反应路线不需要wittig反应，成本更低。

具体实施方式

[0021] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

[0022] 实施例1

[0023] 一种头孢妥仑匹酯的制备方法，具体步骤如下：

[0024] 将24.9g 7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)溶于甲苯中，加入4g NaOH，再加入29g特戊酸碘甲酯，回流反应1.5h，反应结束后反应液用水洗涤，蒸除溶剂后得7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)34.8g；将(Ⅱ)加入乙酸酐中溶解，加入16.8g乌洛托品，30℃下反应2h，反应结束后将反应液倒入10％的氢氧化钠水溶液中，搅拌5min，用乙酸乙酯萃取，有机相蒸除溶剂得化合物(Ⅲ)31.7g；将2.7g镁浸泡在四氢呋喃中，随后将14.8g 4-甲基-5-氯甲基噻唑(Ⅳ)溶于四氢呋喃中，滴入浸有镁的四氢呋喃体系中，加热回流引发反应，滴毕回流反应1h，得到A体系，将上述所得的化合物(Ⅲ)溶于四氢呋喃中，得B体系，将B体系滴加到前述A体系中，滴毕回流反应1h，倒入20％氯化铵溶液中水解，乙酸乙酯萃取，有机相蒸除溶剂得化合物(Ⅴ)42.4g；将化合物(Ⅴ)溶于甲苯中，加入4.5g对甲苯磺酸，回流反应1h，反应液水洗后蒸除溶剂，得化合物(Ⅵ)41.0g；将20.6g DCC和1.2g DMAP溶于二氯甲烷中，加入所得的化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)，室温反应2h，反应结束后，水洗分液，蒸除溶剂，无水乙醇重结晶后得头孢妥仑匹酯54.6g，收率88.1％，纯度
99.1％。

[0025] 实施例2

[0026] 一种头孢妥仑匹酯的制备方法，具体步骤如下：

[0027] 将24.9g 7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)溶于甲苯中，加入6g NaOH，再加入36g特戊酸碘甲酯，回流反应1h，反应结束后反应液用水洗涤，蒸除溶剂后得7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)35.5g；将(Ⅱ)加入乙酸酐中溶解，加入20g乌洛托品，20℃下反应3h，反应结束后将反应液倒入10％的氢氧化钠水溶液中，搅拌
5min，用乙酸乙酯萃取，有机相蒸除溶剂得化合物(Ⅲ)32.4g；将2.8g镁浸泡在四氢呋喃中，随后将22g 4-甲基-5-氯甲基噻唑(Ⅳ)溶于四氢呋喃中，滴入浸有镁的四氢呋喃体系中，加热回流引发反应，滴毕回流反应1h，得到A体系，将上述所得的化合物(Ⅲ)溶于四氢呋喃中，得到B体系，将B体系滴加到前述A体系中，滴毕回流反应1h，倒入20％氯化铵溶液中水解，乙酸乙酯萃取，有机相蒸除溶剂得化合物(Ⅴ)43.3g；将化合物(Ⅴ)溶于甲苯中，加入4.5g对甲苯磺酸，回流反应1h，反应液水洗后蒸除溶剂，得化合物(Ⅵ)41.9g；将30g DCC和3.3g DMAP溶于二氯甲烷中，加入所得的化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)，室温反应2h，反应结束后，水洗分液，蒸除溶剂，无水乙醇重结晶后得头孢妥仑匹酯55.4g，收率89.4％，纯度99.3％。

[0028] 实施例3

[0029] 一种头孢妥仑匹酯的制备方法，具体步骤如下：

[0030] 将24.9g 7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸(Ⅰ)溶于甲苯中，加入6g NaOH，再加入31g特戊酸碘甲酯，回流反应1h，反应结束后反应液用水洗涤，蒸除溶剂后得7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(Ⅱ)35.0g；将(Ⅱ)加入乙酸酐中溶解，加入18g乌洛托品，20℃下反应3h，反应结束后将反应液倒入10％的氢氧化钠水溶液中，搅拌
5min，用乙酸乙酯萃取，有机相蒸除溶剂得化合物(Ⅲ)32.1g；将2.8g镁浸泡在四氢呋喃中，
19g4-甲基-5氯-甲基噻唑(Ⅳ)溶于四氢呋喃中，滴入浸有镁的四氢呋喃体系中，加热回流引发反应，滴毕回流反应1h，得到A体系，将上述所得的化合物(Ⅲ)溶于四氢呋喃中，得到B体系，将B体系滴加到前述A体系中，滴毕回流反应1h，倒入20％氯化铵溶液中水解，乙酸乙酯萃取，有机相蒸除溶剂得化合物(Ⅴ)42.9g；将化合物(Ⅴ)溶于甲苯中，加入4.5g对甲苯磺酸，回流反应1h，反应液水洗后蒸除溶剂，得化合物(Ⅵ)41.4g；将30g DCC和3.3g DMAP溶于二氯甲烷中，加入所得的化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)，室温反应2h，反应结束后，水洗分液，蒸除溶剂，无水乙醇重结晶后得头孢妥仑匹酯55.0g，收率88.7％，纯度99.0％。

[0031] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。