一种盐酸决奈达隆的制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸决奈达隆的制备方法。利用1,4‑环己二酮为原料，和氯气或溴素经卤代反应生成二卤代‑1,4‑环己二酮，然后和1‑[4‑(3‑二正丁基氨基‑丙氧基)‑苯基]‑庚烷‑1,3‑二酮经亲核取代反应、消除反应、脱水成环反应生成化合物Ⅴ和化合物Ⅴ’，然后用氨气氨化，得到的产物经甲磺酰氯甲磺酰化生成决奈达隆，与盐酸成盐生成盐酸决奈达隆。本发明的制备方法工艺流程简单，操作步骤少，生产成本低，收率和纯度高，废水产生量少，绿色环保，有利于盐酸决奈达隆工业化生产应用。

权利要求

1.一种盐酸决奈达隆的制备方法，以1,4-环己二酮为初始原料，包括步骤如下：(1)1,4-环己二酮于溶剂中，在酸催化剂作用下，与氯气或溴素发生卤代反应，得含式Ⅱ、式Ⅱ’和式Ⅱ”化合物的反应液；

其中，X：Cl或Br；

反应液不经分离，直接进行下一步骤；

(2)向步骤(1)得到的反应液中加入式Ⅵ化合物和缚酸剂，经亲核取代反应生成式Ⅲ、式Ⅲ’和式Ⅲ”化合物；同时在碱性条件下消除卤化氢得式Ⅳ和式Ⅳ’化合物；经过滤、分层、取有机层，得含式Ⅳ和式Ⅳ’化合物的反应液；

其中，X：Cl或Br；

反应液不经分离，直接进行下一步骤；

(3)步骤(2)得到的反应液中，式Ⅳ和式Ⅳ’化合物在酸催化剂催化下脱水成环，生成式Ⅴ和式Ⅴ’化合物；经分层，取有机层，得含式Ⅴ和式Ⅴ’化合物的反应液；

反应液不经分离，直接进行下一步骤；

(4)步骤(3)得到的反应液中，式Ⅴ和式Ⅴ’化合物和氨气发生氨化反应，得到的产物与甲磺酰氯发生甲磺酰化反应，经过滤、回收溶剂，得到决奈达隆；经与盐酸成盐，生成盐酸决奈达隆(Ⅰ)；

2.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为1,2-二氯乙烷或氯丁烷中的一种；所述溶剂质量为1,4-环己二酮质量的5-25倍；

步骤(1)中所述酸催化剂为盐酸、氢溴酸、三氯化铝或三氯化铁中的一种；所述酸催化剂质量为1,4-环己二酮质量的0.5-5％；

步骤(1)中所述1,4-环己二酮与氯气或溴素的摩尔比为1:(2.0-2.2)。

3.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述卤代反应温度为0-40℃。

4.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述亲核取代反应温度为40-80℃；

步骤(2)中所述消除反应温度为40-80℃。

5.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述1-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯基]-庚烷-1,3-二酮(Ⅵ)与步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为(0.90-1.15)：1；

步骤(2)中所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠中的一种；所述缚酸剂和步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为(1.1-2.2)：1。

6.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸催化剂与步骤(1)中的1,4-环己二酮的摩尔比为(0.05-0.25):1；

所述酸催化剂为质量浓度为5％-35％的盐酸水溶液。

7.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述脱水成环反应温度为30-80℃。

8.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述氨气与步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为(2.0-4.0)：1；

步骤(4)中所述氨化反应温度为0-60℃。

9.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述甲磺酰氯与步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为(1.0-2.0)：1；

步骤(4)中所述甲磺酰化反应温度为0-40℃。

10.根据权利要求1所述的盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述成盐方法为：将得到的决奈达隆加到质量浓度为2-35％的盐酸水溶液中，于50～100℃下，反应

1-3小时成盐；经冷却、过滤，得到盐酸决奈达隆(Ⅰ)；所述盐酸与步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为(1.5-3.5):1。

说明书

一种盐酸决奈达隆的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种盐酸决奈达隆的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

[0002] 随着我国现代化社会的高速发展，人类承受的社会压力越来越大，导致心血管疾病的发病率越来越高，而心律失常又是心血管疾病中的常见病和多发病，而心房纤维性颤动(AF) 是临床常见的心律失常，更是引起中风的重要因素之一。决奈达隆是法国赛诺菲-安万特公司研发的一种治疗心房纤维性颤动(AF)的新药，化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基苯并呋喃，并于2009年7月经美国FDA批准上市，其结构与碘胺酮类似，保留了有效性，同时由于没有碘取代基，减少了碘毒性，创造了良好的社会效益，其结构式如下：

[0003]

[0004] 目前，赛诺菲-安万特(中国)投资有限公司在国内申请进口盐酸决奈达隆已获批准。

[0005] 专利文献US5223510、EP0471609采用反应路线1制备盐酸决奈达隆，路线1使用 2-溴甲基-4-硝基苯酚为起始原料，和三苯基膦形成相应的Wittig盐，然后和正戊酰氯反应得到2-正丁基-5-硝基苯并呋喃，与对甲氧基苯甲酰氯经傅克反应制备2-正丁基-3-对甲氧基苯甲酰基-5-硝基苯并呋喃，经三氯化铝脱甲基得到2-正丁基-3-对羟基苯甲酰基-5-硝基苯并呋喃，然后和3-氯丙基-N,N-二正丁基胺脱氯化氢缩合得到2-正丁基-3-(-3-N,N-二正丁氨基) 丙氧基-5-硝基苯并呋喃，经加氢还原得到2-正丁基-3-(4-(-3-(N,N-二正丁氨基))丙氧基苯甲酰基-5-氨基苯并呋喃，最后经甲磺酰化、盐酸成盐得到盐酸决奈达隆。反应路线1 如下所示：

[0006]

[0007]

[0008] 反应路线1

[0009] 该方法所用原料稳定性差，需要经过8步反应制备得到，反应过程较为繁琐，且废水产生量大；并且甲磺酰化反应产率较低，同时生成一个难以除去的杂质(其HPLC面积比高达 20％)，需要用柱色谱纯化；硝基还原时使用昂贵的氧化铂，合成总收率在38％，收率较低，成本较高，不利于工业化生产。

[0010] WO03040120公开了一种新的制备方法，如反应路线2所示，该方法以对甲氧基苯胺为起始原料，经乙酸酐保护氨基、傅-克酰基化反应、脱水成环、硼氢化钠还原羰基、脱水和脱保护基得到2-正丁基-5-氨基苯并呋喃，然后甲磺酰化反应得到关键中间体2-正丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃；以对羟基苯甲酸乙酯和1,3-二溴丙烷反应制备4-(3-溴丙基)氧基苯甲酸乙酯，再和二正丁胺缩合得到4-(3-N,N-二正丁基氨基)丙氧基苯甲酸乙酯，然后水解、酰氯化得到另一关键中间体4-(3-N,N-二正丁基氨基)丙氧基苯甲酰氯；2-正丁基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃和4-(3-N,N-二正丁基氨基)丙氧基苯甲酰氯经傅-克酰基化反应制备2-正丁基-3-(4-(-3-(N,N-二正丁氨基))丙氧基苯甲酰基-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，最后和盐酸成盐得到盐酸决奈达隆，反应路线2如下所示：

[0011]

[0012]

[0013] 反应路线2

[0014] 此反应路线涉及两次傅-克酰基化反应，反应步骤繁琐，且金属盐的使用量较多，成本较高，废水产生量大，导致废水处理成本较高，在工业生产中容易造成严重的水污染,其总收率为45％，收率较低。

[0015] CN1479706A专利文献以对羟基苯甲酸甲酯和1-氯-3-(N,N-二正丁基)胺基丙烷反应制备4-(3-N,N-二正丁基氨基)丙氧基苯甲酸甲酯，然后水解、酰氯化得到关键中间体4- (3-(N,N-二正丁基)氨基)丙氧基苯甲酰氯，然后和2-正丁基-5-硝基苯并呋喃经傅-克酰基化反应制备2-正丁基-3-(4-(-3-(N,N-二正丁氨基))丙氧基苯甲酰基-5-硝基苯并呋喃，经加氢还原得到2-正丁基-3-(4-(-3-(N,N-二正丁氨基))丙氧基苯甲酰基-5-氨基苯并呋喃，最后经甲磺酰化、盐酸成盐得到盐酸决奈达隆。反应路线3如下所示：

[0016]

[0017] 反应路线3

[0018] 尽管该发明中反应步骤大大减少，但在实际工业生产中需要柱层析来去除杂质，并且由于硝基的还原过程中使用了贵金属催化剂，使得生产成本大大提高，难以大规模进行工业生产。

[0019] 为了减短盐酸决奈达隆的工艺流程、减少废水的产生量和生产成本、以及提高产品的收率和纯度，提出本发明。

发明内容

[0020] 针对现有技术中存在的不足，本发明提供一种盐酸决奈达隆的制备方法。该制备方法工艺流程简单，操作步骤少，生产成本低，收率和纯度高，废水产生量少，绿色环保，有利于盐酸决奈达隆工业化生产应用。

[0021] 术语说明：

[0022] 式Ⅱ、式Ⅱ’和式Ⅱ”化合物：分别为2,3-二卤代-1,4-环己二酮、2,5-二卤代-1,4- 环己二酮和2,6-二卤代-1,4-环己二酮，其中卤素为氯或溴；

[0023] 式Ⅲ、式Ⅲ’和式Ⅲ”化合物：分别为2-卤代-3-{1-[4-(3-二正丁基氨基-丙氧基)- 苯甲酰基]-2-羟基-1-己烯基}-环己烷-1,4-二酮、5-卤代-2-{1-[4-(3-二正丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-羟基-1-己烯基}-环己烷-1,4-二酮和2-卤代-6-{1-[4-(3-二正丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-羟基-1-己烯基}-环己烷-1,4-二酮，其中卤素为氯或溴；

[0024] 式Ⅳ和式Ⅳ’化合物：分别为2-{1-[4-(3-二正丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2-羟基-1-己烯基}-2-环己烯-1,4-二酮和5-{1-[4-(3-二正丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-2- 羟基-1-己烯基}-2-环己烯-1,4-二酮；

[0025] 式V和式V’化合物：分别为(2-正丁基-5-羰基-4,5-二氢-苯并呋喃-3-基)-[4-(3- 二正丁基胺基-丙氧基)-苯基]-甲酮和(2-正丁基-5-羰基-5,6-二氢-苯并呋喃-3-基) -[4-(3-二正丁基胺基-丙氧基)-苯基]-甲酮；

[0026] 式Ⅵ化合物：为1-[4-(3-二正丁基氨基-丙氧基)-苯基]-庚烷-1,3-二酮；

[0027] 式Ⅰ、Ⅲ、Ⅲ’、Ⅲ”、Ⅳ、Ⅳ’、V、V’、Ⅵ中，-C4H9-n是指正丁基。

[0028] 本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。

[0029] 本发明的技术方案如下：

[0030] 一种盐酸决奈达隆的制备方法，以1,4-环己二酮为初始原料，包括步骤如下：

[0031] (1)1,4-环己二酮于溶剂中，在酸催化剂作用下，与氯气或溴素发生卤代反应，得含式Ⅱ、式Ⅱ’和式Ⅱ”化合物的反应液；

[0032]

[0033] 其中，X：Cl或Br；

[0034] 反应液不经分离，直接进行下一步骤；

[0035] (2)向步骤(1)得到的反应液中加入式Ⅵ化合物和缚酸剂，经亲核取代反应生成式Ⅲ、式Ⅲ’和式Ⅲ”化合物；同时在碱性条件下消除卤化氢得式Ⅳ和式Ⅳ’化合物；经过滤、分层、取有机层，得含式Ⅳ和式Ⅳ’化合物的反应液；

[0036]

[0037] 其中，X：Cl或Br；

[0038] 反应液不经分离，直接进行下一步骤；

[0039] (3)步骤(2)得到的反应液中，式Ⅳ和式Ⅳ’化合物在酸催化剂催化下脱水成环，生成式V和式V’化合物；经分层，取有机层，得含式V和式V’化合物的反应液；

[0040]

[0041] 反应液不经分离，直接进行下一步骤；

[0042] (4)步骤(3)得到的反应液中，式V和式V’化合物和氨气发生氨化反应，得到的产物与甲磺酰氯发生甲磺酰化反应，经过滤、回收溶剂，得到决奈达隆；经与盐酸成盐，生成盐酸决奈达隆(Ⅰ)；

[0043]

[0044] 根据本发明优选的，步骤(1)中所述溶剂为1,2-二氯乙烷或氯丁烷中的一种；所述溶剂质量为1,4-环己二酮质量的5-25倍。

[0045] 根据本发明优选的，步骤(1)中所述酸催化剂为盐酸、氢溴酸、三氯化铝或三氯化铁中的一种；所述酸催化剂质量为1,4-环己二酮质量的0.5-5％。

[0046] 根据本发明优选的，步骤(1)中所述1,4-环己二酮与氯气或溴素的摩尔比为1: (2.0-2.2)。

[0047] 根据本发明优选的，步骤(1)中所述卤代反应温度为0-40℃；卤代反应温度优选为 15-25℃。所述卤代反应时间为2-5小时。

[0048] 根据本发明优选的，步骤(2)中所述亲核取代反应温度为40-80℃；亲核取代反应温度优选为55-60℃。所述亲核取代反应时间为3-8小时。

[0049] 根据本发明优选的，步骤(2)中所述1-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯基]-庚烷-1,3- 二酮(Ⅵ)与步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为(0.90-1.15)：1。

[0050] 根据本发明优选的，步骤(2)中所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠中的一种；所述缚酸剂和步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为(1.1-2.2)：1。

[0051] 根据本发明优选的，步骤(2)中所述消除反应温度为40-80℃。所述消除反应时间为2-8 小时。

[0052] 根据本发明优选的，步骤(3)中所述酸催化剂与步骤(1)中的1,4-环己二酮的摩尔比为(0.05-0.25):1。

[0053] 根据本发明优选的，步骤(3)中所述酸催化剂为质量浓度为5％-35％的盐酸水溶液。

[0054] 根据本发明优选的，步骤(3)中所述脱水成环反应温度为30-80℃；脱水成环反应温度优选为40-50℃。所述脱水成环反应时间为2-6小时。

[0055] 根据本发明优选的，步骤(4)中所述氨气与步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为 (2.0-4.0)：1。

[0056] 根据本发明优选的，步骤(4)中所述氨化反应温度为0-60℃；氨化反应温度优选为 15-25℃。所述氨化反应时间为1-6小时。

[0057] 根据本发明优选的，步骤(4)中所述甲磺酰氯与步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为(1.0-2.0)：1。

[0058] 根据本发明优选的，步骤(4)中所述甲磺酰化反应温度为0-40℃；甲磺酰化反应温度优选为20-30℃。所述甲磺酰化反应时间为1-5小时；

[0059] 根据本发明优选的，步骤(4)中所述成盐方法为：将得到的决奈达隆加到质量浓度为 2-35％的盐酸水溶液中，于50-100℃下，反应1-3小时成盐；经冷却、过滤，得到盐酸决奈达隆(Ⅰ)；所述盐酸与步骤(1)中所述1,4-环己二酮的摩尔比为(1.5-3.5):1。

[0060] 本发明的方法描述为以下反应路线4：

[0061]

[0062] 其中，X：Cl或Br。

[0063] 反应路线4

[0064] 本发明的技术特点和有益效果：

[0065] 1、本发明利用1,4-环己二酮为原料，和氯气或溴素经卤代反应生成二卤代-1,4-环己二酮混合物(Ⅱ)，然后和1-[4-(3-二正丁基氨基-丙氧基)-苯基]-庚烷-1,3-二酮经亲核取代反应、消除反应、脱水成环反应生成化合物(V)，然后用氨气氨化，得到的产物经甲磺酰氯甲磺酰化生成决奈达隆，与盐酸成盐生成盐酸决奈达隆。

[0066] 2、本发明步骤(4)中氨气除了作为氨化反应的原料外，过量的氨气同时也作为碱来中和甲磺酰化反应生成的氯化氢，得到氯化铵，氯化铵一旦生成，和过量的氨气形成缓冲，形成利于反应并稳定的pH范围，为得到高收率和高纯度的盐酸决奈达隆创造了有利的反应条件。

[0067] 3、本发明工艺流程简单，操作步骤少，收率高，收率高达86.6％，产品杂质少，液相纯度高达99.9％；本发明无须使用贵金属、金属盐等催化剂，可大幅降低生产成本，同时减少废水产生量，绿色环保，有利于盐酸决奈达隆工业化生产应用。

具体实施方式

[0068] 以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。

[0069] 实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。

[0070] 实施例1

[0071] 一种盐酸决奈达隆(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：

[0072] 向5升四口烧瓶中加入1500克1,2-二氯乙烷，112.0克(1.0mol)1,4-环己二酮，3.0 克30％盐酸水溶液，冷却，保持内温10-15℃之间，缓慢通入156.0克(2.2mol)氯气，15-25℃之间搅拌反应3h，直至反应完全。然后氮气鼓泡2小时，吹赶生成的氯化氢和过量氯气。此后，向所得反应液体中加入390克(1.0mol)1-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯基]-庚烷-1,3-二酮(Ⅵ)，152克碳酸钾，55-60℃之间搅拌反应5小时，冷却至20℃，过滤，分层，向所得有机层中加入30克10％盐酸水溶液，40-50℃之间搅拌反应4小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次，每次100克，合并有机相。向有机相中加入30克无水硫酸钠干燥4小时。过滤，将所得滤液转移至5升四口烧瓶中，保持内温15-25℃之间，缓慢通入40克氨气，然后20-25℃之间搅拌反应3小时；然后，保持内温20-30℃之间，缓慢滴加126克(1.1mol)甲磺酰氯，滴毕，
25-30℃之间搅拌反应4小时。过滤，滤液减压回收溶剂，然后向所得剩余物中加入2000克水，800克10％的盐酸水溶液，加热，80-85℃搅拌成盐3小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用100克5％盐酸水溶液洗涤，100克乙醇洗涤，干燥，得到513.5克白色盐酸决奈达隆晶体。收率
86.6％，液相纯度99.9％。

[0073] 所制得的产品的核磁数据如下：

[0074] 1H-NMR(CDCl3)：

[0075] δ＝6.89-7.79(m,7H,Ar-H)，4.19(t,2H,OCH2),3.26(t,2H,NCH2CH2CH2O)，2.92 (S,3H,CH3SO2),2.86(t,2H,Ar-CH2),2.25-2.30(m,2H,NCH2CH2CH2O),

[0076] 1.66-1.76(m,6H,ArCH2CH2CH2CH3,(CH2CH2CH2CH3)2),1.28-1.41(m,6H,ArCH2CH2CH2CH3,(CH2 CH2CH2CH3)2),0.89-0.91(m,9H,CH3)

[0077] 实施例2

[0078] 一种盐酸决奈达隆(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：

[0079] 向5升四口烧瓶中加入1500克1,2-二氯乙烷，112.0克(1.0mol)1,4-环己二酮，5.0 克40％氢溴酸水溶液，冷却，保持内温10-15℃之间，缓慢滴入322.0克(2.0mol)液溴， 15-25℃之间搅拌反应2h，直至反应完全。然后氮气鼓泡2小时，吹赶生成的溴化氢气体。此后，向所得反应液体中加入390克(1.0mol)1-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯基]-庚烷-1,3-二酮(Ⅵ)，152克碳酸钾，55-60℃之间搅拌反应5小时，冷却至20℃，过滤，分层，向所得有机层中加入30克10％盐酸水溶液，40-50℃之间搅拌反应4小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次，每次100克，合并有机相。向有机相中加入30克无水硫酸钠干燥4小时。过滤，将所得滤液转移至5升四口烧瓶中，保持内温15-25℃之间，缓慢通入40克氨气，然后20-25℃之间搅拌反应3小时；然后，保持内温20-30℃之间，缓慢滴加126克(1.1mol)甲磺酰氯，滴毕，25-30℃之间搅拌反应4小时。过滤，滤液减压回收溶剂，然后向所得剩余物中加入2000克水，800克10％的盐酸水溶液，加热，80-85℃搅拌成盐3小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用100克5％盐酸水溶液洗涤，100克乙醇洗涤，干燥，得到506.0克白色盐酸决奈达隆晶体。收率85.3％，液相纯度99.5％。

[0080] 实施例3

[0081] 一种盐酸决奈达隆(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：

[0082] 向5升四口烧瓶中加入1500克1,2-二氯乙烷，112.0克(1.0mol)1,4-环己二酮，4.0 克无水三氯化铁，冷却，保持内温10-15℃之间，缓慢通入156.0克(2.2mol)氯气，15-25℃之间搅拌反应5h，直至反应完全。然后氮气鼓泡2小时，吹赶生成的氯化氢和过量氯气。此后，向所得反应液体中加入390克(1.0mol)1-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯基]-庚烷-1,3-二酮(Ⅵ)，152克碳酸钾，55-60℃之间搅拌反应5小时，冷却至20℃，过滤，分层，向所得有机层中加入30克10％盐酸水溶液，40-50℃之间搅拌反应4小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次，每次100克，合并有机相。向有机相中加入30克无水硫酸钠干燥4小时。过滤，将所得滤液转移至5升四口烧瓶中，保持内温15-25℃之间，缓慢通入40克氨气，然后20-25℃之间搅拌反应3小时；然后，保持内温20-30℃之间，缓慢滴加126克(1.1mol)甲磺酰氯，滴毕，25-30℃之间搅拌反应4小时。过滤，滤液减压回收溶剂，然后向所得剩余物中加入2000克水，800克10％的盐酸水溶液，加热，80-85℃搅拌成盐3小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用100克5％盐酸水溶液洗涤，100克乙醇洗涤，干燥，得到508.4克白色盐酸决奈达隆晶体。收率85.7％，液相纯度99.8％。

[0083] 实施例4

[0084] 一种盐酸决奈达隆(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：

[0085] 向5升四口烧瓶中加入1403克1-氯丁烷，112.0克(1.0mol)1,4-环己二酮，3.0克 30％盐酸水溶液，冷却，保持内温10-15℃之间，缓慢通入156.0克(2.2mol)氯气，15-25℃之间搅拌反应4h，直至反应完全。然后氮气鼓泡2小时，吹赶生成的氯化氢和过量氯气。此后，向所得反应液体中加入390克(1.0mol)1-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯基]-庚烷-1,3-二酮(Ⅵ)，152克碳酸钾，55-60℃之间搅拌反应5小时，冷却至20℃，过滤，分层，向所得有机层中加入30克10％盐酸水溶液，40-50℃之间搅拌反应4小时，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取两次，每次100克，合并有机相。向有机相中加入30克无水硫酸钠干燥4小时。过滤，将所得滤液转移至5升四口烧瓶中，保持内温15-25℃之间，缓慢通入40克氨气，然后20-25℃之间搅拌反应3小时；然后，保持内温20-30℃之间，缓慢滴加126克(1.1mol)甲磺酰氯，滴毕，25-30℃之间搅拌反应4小时。过滤，滤液减压回收溶剂，然后向所得剩余物中加入2000克水，800克10％的盐酸水溶液，加热，80-85℃搅拌成盐3小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用100克5％盐酸水溶液洗涤，100克乙醇洗涤，干燥，得到511.4克白色盐酸决奈达隆晶体。收率86.2％，液相纯度99.7％。