罗替戈汀山嵛酸酯及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及罗替戈汀山嵛酸酯及其制备方法和用途，并提供了罗替戈汀山嵛酸酯的制备方法，以及罗替戈汀山嵛酸酯化合物在治疗与多巴胺受体有关疾病的用途。罗替戈汀山嵛酸酯具体结构如下式I所示，罗替戈汀山嵛酸酯体内血药浓度波动小，有效血药浓度维持时间长，生物利用度高，可以达到长效平稳释放的效果。

权利要求

1.罗替戈汀山嵛酸酯，结构式如下所示：

2.权利要求1所述罗替戈汀山嵛酸酯的制备方法，其特征为：将山嵛酰氯和罗替戈汀反应，得罗替戈汀山嵛酸酯；或者将山嵛酸和罗替戈汀反应，得罗替戈汀山嵛酸酯；或者将山嵛酸酐和罗替戈汀反应，得罗替戈汀山嵛酸酯。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征为：在室温氮气保护下，将罗替戈汀加入到三乙胺和二氯甲烷的混合溶液中，再加入山嵛酰氯，反应完全，洗涤，减压蒸除溶剂，纯化，得罗替戈汀山嵛酸酯；或者在室温氮气保护下，将山嵛酸、罗替戈汀和二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸盐溶于二氯甲烷中，滴加二环己基碳二亚胺至上述混合溶液，反应完成后抽滤，减压蒸除溶剂，纯化，得罗替戈汀山嵛酸酯；或者在氮气保护下，将山嵛酸酐和罗替戈汀溶于无水四氢呋喃中，加入催化量三乙胺，油浴加热，反应完全后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，以碳酸氢钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，纯化，得罗替戈汀山嵛酸酯。

4.权利要求1所述的罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)，其特征为：通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ(2θ(度))＝21.563、21.156、23.295、21.955、20.838、16.154、

19.403、11.749、14.518和17.875(±0.2度2θ)处具有特征峰。

5.根据权利要求4所述的罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)，其特征为：通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ(2θ(度))＝21.563、21.156、23.295、21.955、20.838、16.154、

19.403、11.749、14.518、17.875、19.729、20.299、13.583、11.962、22.949、23.772、16.424、

15.749、12.586和22.430(±0.2度2θ)处具有特征峰。

6.根据权利要求5所述的罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)，其特征为：通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ(2θ(度))＝21.563、21.156、23.295、21.955、20.838、16.154、

19.403、11.749、14.518、17.875、19.729、20.299、13.583、11.962、22.949、23.772、16.424、

15.749、12.586、22.430、12.238、23.995、18.626、16.614、28.574、24.530、25.169、27.044、

36.329、27.764、29.127和31.490(±0.2度2θ)处具有特征峰。

7.根据权利要求6所述的罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)，其特征为：基本具有图4所示的粉末X射线衍射图谱。

8.权利要求4-7任一所述的罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)的制备方法，其特征为：将罗替戈汀山嵛酸酯在有机溶剂中溶解、冷却结晶、抽滤、洗涤制得，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、环己烷、正己烷、石油醚、四氢呋喃、丙酮、正庚烷中一种或多种。

9.根据权利要求8所述的罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)的制备方法，其特征为：将罗替戈汀山嵛酸酯以乙酸乙酯热溶解后，加入甲醇，冷却结晶，抽滤，再以适量甲醇洗涤制得。

10.权利要求1所述的罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)，其特征为：基本具有图5所示的粉末X射线衍射图谱。

11.权利要求10所述的罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)的制备方法，其特征为：将罗替戈汀山嵛酸酯置于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，在40℃条件下悬浮搅拌制得。

12.含有权利要求1所述罗替戈汀山嵛酸酯的药物组合物。

13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征为：其以胃肠外形式给药。

14.如权利要求1所述的罗替戈汀山嵛酸酯在制备治疗与多巴胺受体有关疾病的药物中的用途。

15.如权利要求1所述的罗替戈汀山嵛酸酯在制备治疗帕金森氏病的药物中的用途。

说明书

罗替戈汀山嵛酸酯及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种罗替戈汀衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一种罗替戈汀长链酯及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 罗替戈汀是一种非麦角类选择性多巴胺受体激动剂，通过激动D3/D2/D1而产生抗帕金森作用。由于罗替戈汀肝首过效应，口服生物利用度极低(约1％-5％)，所以不适合口服给药。目前由于帕金森病尚不能彻底治愈，需要依靠药物长期治疗，因此开发一种制备工艺简单，成本低，且长期稳定释放，增加药物可及性具有重要的临床意义。

[0003] WO 2012068783中公开一种有效血药浓度能够维持二周以上的罗替戈汀微球制剂，虽然该微球制剂可以达到持续稳定释放的目的，但存在制剂的制备工艺复杂，产品成本高等问题。

[0004] WO 2016014242中公开了一系列罗替戈汀的改构化合物，其中包括罗替戈汀与16个碳以下的饱和长链酯构成的衍生物，解决了罗替戈汀口服给药血药浓度低的缺陷，但口服给药无法实现二周以上持续稳定释放的目的，发明人经过试验，发现将WO 2016014242中披露的罗替戈汀饱和长链酯如罗替戈汀辛酸酯和罗替戈汀棕榈酸酯注射给药，其血药浓度波动大，维持有效血药浓度时间短，仍无法实现药物的长效稳定释放。

[0005] 发明人针对罗替戈汀其他饱和与不饱和长链酯进行深入研究，惊奇地发现，只有罗替戈汀二十二个碳饱和长链酯同时具备有效血药浓度维持时间长、生物利用度高和长效稳定释放，而多于或少于二十二个碳的饱和或不饱和罗替戈汀长链酯均不同时具备上述良好效果。

发明内容

[0006] 本发明提供了一种罗替戈汀山嵛酸酯及其制备方法和用途。

[0007] 本发明提供的罗替戈汀山嵛酸酯，结构式如下所示：

[0008]

[0009] 本发明提供的罗替戈汀山嵛酸酯的制备方法：将山嵛酰氯和罗替戈汀反应，得罗替戈汀山嵛酸酯；或者将山嵛酸和罗替戈汀反应，得罗替戈汀山嵛酸酯；或者将山嵛酸酐和罗替戈汀反应，得罗替戈汀山嵛酸酯。

[0010] 本发明提供的一种罗替戈汀山嵛酸酯的制备方法：在室温氮气保护下，将罗替戈汀加入到三乙胺和二氯甲烷(DCM)的混合溶液中，再加入山嵛酰氯，反应完全，洗涤，减压蒸除溶剂，纯化，得罗替戈汀山嵛酸酯；或者在室温氮气保护下，将山嵛酸、罗替戈汀和二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸盐(DPTS)溶于二氯甲烷(DCM)中，滴加二环己基碳二亚胺(DCC)至上述混合溶液，反应完成后抽滤，减压蒸除溶剂，纯化，得罗替戈汀山嵛酸酯；或者在氮气保护下，将山嵛酸酐和罗替戈汀溶于无水四氢呋喃(THF)中，加入催化量三乙胺，油浴加热，反应完全后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(DCM)，以碳酸氢钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，纯化，得罗替戈汀山嵛酸酯。

[0011] 本发明提供了一种罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)，其通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ(2θ(度))＝21.563、21.156、23.295、21.955、20.838(±0.2度2θ)处具有特征峰。

[0012] 罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)，其通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ(2θ(度))＝21.563、21.156、23.295、21.955、20.838、16.154、19.403、11.749、14.518和17.875(±0.2度2θ)处具有特征峰。

[0013] 罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)，其通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ(2θ(度))＝21.563、21.156、23.295、21.955、20.838、16.154、19.403、11.749、14.518、17.875、19.729、20.299、13.583、11.962、22.949、23.772、16.424、15.749、12.586和22.430(±0.2度2θ)处具有特征峰。

[0014] 罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)，其通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ(2θ(度))＝21.563、21.156、23.295、21.955、20.838、16.154、19.403、11.749、14.518、17.875、19.729、20.299、13.583、11.962、22.949、23.772、16.424、15.749、12.586、22.430、
12.238、23.995、18.626、16.614、28.574、24.530、25.169、27.044、36.329、27.764、29.127和31.490(±0.2度2θ)处具有特征峰。

[0015] 罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)具有基本如图4所示的粉末X射线衍射图谱。

[0016] 罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)具有基本如图6所示的TGA/DSC图谱。

[0017] 本发明还提供了一种罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)的制备方法：将罗替戈汀山嵛酸酯在有机溶剂中溶解、冷却结晶、抽滤、洗涤制得，其中所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、环己烷、正己烷、石油醚、四氢呋喃、丙酮、正庚烷中一种或多种。优选地，将罗替戈汀山嵛酸酯以乙酸乙酯热溶解后，加入甲醇，冷却结晶，抽滤，再以适量甲醇洗涤制得。

[0018] 本发明提供了一种罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)，其通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ(2θ(度))＝21.481、23.887(±0.2度2θ)处具有特征峰。

[0019] 罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)，其通过CuKα辐射得到的粉末X射线衍射图谱在2θ(2θ(度))＝3.274、21.481、23.887(±0.2度2θ)处具有特征峰。

[0020] 罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)具有基本如图5所示的粉末X射线衍射图谱。

[0021] 罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)具有基本如图7所示的TGA/DSC图谱。

[0022] 本发明还提供了一种罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)的制备方法：将罗替戈汀山嵛酸酯置于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，在40℃条件下悬浮搅拌制得。

[0023] 本发明提供了一种含有罗替戈汀山嵛酸酯的药物组合物。特别地，本发明提供的药物组合物以胃肠外形式给药，优选为注射给药，更优选为肌肉注射或皮下注射。

[0024] 本发明提供的罗替戈汀山嵛酸酯药物组合物可以实现至少约二周的给药间隔。

[0025] 本发明提供了一种罗替戈汀山嵛酸酯在制备治疗与多巴胺受体有关疾病的药物中的用途。特别是罗替戈汀山嵛酸酯在制备治疗帕金森氏病的药物中的用途。

[0026] 本发明提供的罗替戈汀山嵛酸酯在治疗上述有关疾病时，每日剂量为1mg至1000mg。

[0027] 本发明提供的罗替戈汀山嵛酸酯能够减少血药浓度波动，提高药物的体内生物利用度、达到两周以上平稳释放的效果。

附图说明

[0028] 图1：实施例1罗替戈汀山嵛酸酯1H核磁图谱

[0029] 图2：实施例1罗替戈汀山嵛酸酯13C核磁图谱

[0030] 图3：实施例1罗替戈汀山嵛酸酯红外图谱

[0031] 图4：实施例3罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)粉末X射线衍射图

[0032] 图5：实施例4罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)粉末X射线衍射图

[0033] 图6：实施例3罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)TGA/DSC图谱

[0034] 图7：实施例4罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)TGA/DSC图谱

[0035] 图8：试验例1大鼠注射给药后罗替戈汀的经时血药浓度-时间曲线

[0036] 图9：试验例2大鼠注射给药后罗替戈汀的经时血药浓度-时间曲线

[0037] 图10：试验例3大鼠注射给药后罗替戈汀的经时血药浓度-时间曲线

具体实施方式

[0038] 以下实施例用以更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

[0039] 实施例1：罗替戈汀山嵛酸酯

[0040]

[0041] 室温氮气保护下，将34.1g(0.1mol)山嵛酸溶于300ml二氯甲烷(DCM)中，滴加12.7g(0.1mol)草酰氯至混和溶液，待反应完全，为溶液1；将31.5g(0.1mol)罗替戈汀溶于
15.2g(0.15mol)三乙胺和300ml二氯甲烷(DCM)的混合溶液，为溶液2；滴加溶液1至溶液2中；待反应完全后，用等体积水洗涤上述反应液，有机相减压蒸除溶剂；剩余物经过柱层析纯化，以1∶3(v/v)乙酸乙酯-石油醚体系为淋洗剂，得类白色固体44.2g，熔点48-52℃，收率
69.0％。图1和图2分别是化合物的1H核磁图谱、13C核磁图谱，图3是化合物的红外图谱。

[0042]

[0043] 核磁共振图谱归属

[0044] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δH：7.12(m，2H，H-7&H-14)，6.98(d，J＝7.40Hz，1H，H-6)，6.92(q，J＝3.44，5.04Hz，1H，H-15)，6.82(d，J＝7.28Hz，2H，H-8&H-13)，3.01(m 4H，H-1&H-
4)，2.81(m，4H，H-19&H-20)，2.54(m，5H，H-2，H-16&H-22)，2.08(m，1H，H-3)，1.76(m，2H，H-
23)，1.58(m，1H，H-3)，1.39(m，2H，H-41)，1.26(m，36H，H-17，H-24～H-40)，0.88(m，6H，H-
18&H-42)。

[0045] 13C NMR(CDCl3，100MHz)δC：172.0(C-21)，148.9(C-5)，143.1(C-12)，138.8(C-9)，128.7(C-10)，127.1(C-15)，126.5(C-7)，126.2(C-13)，124.5(C-14)，123.1(C-8)，119.0(C-6)，56.4(C-2)，52.6(2C，C-19&C-16)，34.2(C-22)，32.1(C-40)，31.9(C-20)，30.1(C-
1)，29.2-29.7(C-24～C-39)，25.3(C-3)，25.1(C-23)，24.1(C-4)，22.7(C-41)，22.3(C-
17)，14.1(C-42)，11.9(C-18)

[0046] 实施例2：罗替戈汀山嵛酸酯

[0047]

[0048] 0℃氮气保护下，将3.4g(0.01mol)山嵛酸、3.1g(0.01mol)罗替戈汀和1.4g(0.005mol)二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸盐(DPTS)溶于20ml二氯甲烷(DCM)中，滴加2.7g(13mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)至上述混合体系，待反应完全，抽滤，滤饼以适量二氯甲烷(DCM)洗涤后合并滤液，减压蒸除二氯甲烷(DCM)，剩余物经过柱层析纯化，以1∶3(v/v)乙酸乙酯-石油醚体系为淋洗剂，得类白色固体4.3g，熔点48-52℃，收率67％。核磁检测、红外检测结果同实施例1。

[0049] 实施例3罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)

[0050] 将实施例1制备的罗替戈汀山嵛酸酯以乙酸乙酯热溶解后，加入甲醇，冷却结晶，抽滤，滤饼以适量甲醇洗涤得类白色固体，按照以下测定方法进行测定：

[0051] 试验仪器：PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪。

[0052] 试验条件：CuKα辐射，Kα1 1.540598，Kα2 1.544426Kα2/Kα1；强度比例：0.50X射线光管设定：45kV 40mA，发散狭缝：自动，扫描模式：连续，扫描范围(°2TH)3°-40°扫描步长(°2TH)0.013扫描速率(°/min)大约10

[0053] 差示扫描量热(DSC)

[0054] 仪器：TA Instruments提供的TA Q200/Q2000差示扫描量热仪方法：样品置于铝盘中，压盖后在N2保护下以10℃/min的速度从室温升温至设定温度。

[0055] 热重分析(TGA)

[0056] 仪器：TA Instruments提供的TA Q500/Q5000热重分析仪方法：样品置于合金盘中，敞口在N2保护下以10℃/min的速度从室温升温至设定温度。

[0057] 测定结果：罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)的XRPD数据如表1所示，粉末X射线衍射图谱见附图4，TGA/DSC见附图6。

[0058] 表1罗替戈汀山嵛酸酯晶型(I型)XRPD数据

[0059]

[0060]

[0061] 实施例4罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)

[0062] 通过将过量实施例1制备得到的罗替戈汀山嵛酸酯置于1∶19(v/v)四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中，在40℃条件下悬浮搅拌5天，即得罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)。

[0063] 按照实施例3所述测定方法进行测定。

[0064] TGA结果显示在样品加热至100℃时失重为3.1％，DSC图中观察到3个吸热峰，分别为30.9℃、41.7℃和46.7℃(峰值)。

[0065] 罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)的XRPD数据如表2所示，粉末X射线衍射结果见附图5，TGA/DSC图见附图7。

[0066] 表2罗替戈汀山嵛酸酯晶型(II型)XRPD数据

[0067]

[0068]

[0069] 对照例1罗替戈汀辛酸酯

[0070]

[0071] 室温氮气保护下，将14.4g(0.1mol)辛酸溶于300ml二氯甲烷DCM，30min内滴加12.7g(0.1mol)草酰氯至上述混和溶液，室温反应完全，为溶液1；将31.5g(0.1mol)罗替戈汀溶于15.2g(0.15mol)三乙胺和300ml二氯甲烷DCM的混合溶液中，为溶液2；滴加溶液1至溶液2中，待混合体系反应完全后，以等体积水洗涤上述反应液，有机相减压蒸除溶剂，剩余物经过柱层析纯化，以1∶3(v/v)乙酸乙酯-石油醚体系为淋洗剂，得浅黄色油状物31.8g，收率72.1％。

[0072]

[0073] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δH：7.01(m，2H，H-7&H-14)，6.88(d，J＝7.56Hz，1H，H-6)，6.81(t，J＝3.46Hz，1H，H-15)，6.72(t，J＝2.78Hz，2H，H-8&H-13)，2.92(m 4H，H-1&H-4)，
2.78(m，4H，H-19&H-20)，2.49(m，5H，H-2，H-22&H-16)，2.04(m，1H，H-3)，1.77(m，2H，H-23)，
1.58(m，1H，H-3)，1.39(m，2H，H-17)，1.23(m，8H，H-24～H-27)，0.96(m，6H，H-18&H-28)。

[0074] 对照例2罗替戈汀油酸酯

[0075]

[0076] 室温氮气保护下，将28.3g(0.1mol)油酸和300ml二氯甲烷(DCM)混合均匀，30min内滴加12.7g(0.1mol)草酰氯至上述混和溶液中，室温反应完全，为溶液1；将31.5g(0.1mol)罗替戈汀溶于15.2g(0.15mol)三乙胺和300ml二氯甲烷(DCM)的混合溶液中，为溶液2；滴加溶液1至溶液2中，待混合体系反应完全后，用等体积水洗涤上述反应液，有机相减压蒸除溶剂，剩余物经过柱层析纯化，以1∶3(v/v)乙酸乙酯-石油醚为淋洗剂，得浅黄色油状物40.1g，收率69.1％。

[0077]

[0078] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δH：7.10(m，2H，H-7&H-14)，6.98(d，J＝7.58Hz，1H，H-6)，6.91(t，J＝3.48Hz，1H，H-15)，6.81(t，J＝2.80Hz，2H，H-8&H-13)，5.42(m 4H，H-29&H-30)，
2.94(m 4H，H-1&H-4)，2.80(m，4H，H-19&H-20)，2.53(m，5H，H-2，H-22&H-16)，2.04(m，5H，H-
3，H-28&H-31)，1.77(m，2H，H-23)，1.58(m，1H，H-3)，1.51(m，2H，H-37)，1.39(m，2H，H-17)，
1.28(m，18H，H-24～H-27&H-32～H-36)，0.89(m，6H，H-18&H-38)。

[0079] 对照例3罗替戈汀棕榈酸酯

[0080]

[0081] 室温氮气保护下，将31.5g(0.1mol)罗替戈汀溶于15.2g(0.15mol)三乙胺和300ml二氯甲烷(DCM)的混合溶液中，滴加27.49g(0.1mol)棕榈酰氯和200ml二氯甲烷(DCM)的混合溶液，待反应完全后以等体积水洗涤，有机相减压蒸除溶剂，剩余物经过柱层析纯化，以1∶3(v/v)乙酸乙酯-石油醚体系为淋洗剂，得类白色固体36.2g，收率65.3％，熔点27-30℃。

[0082]

[0083] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δH：7.11(m，2H，H-7&H-14)，6.97(d，J＝7.64Hz，1H，H-6)，6.91(t，J＝3.52Hz，1H，H-15)，6.80(t，J＝2.84Hz，2H，H-8&H-13)，2.92(m 4H，H-1&H-4)，
2.79(m，4H，H-19&H-20)，2.53(m，5H，H-2，H-22&H-16)，2.03(m，1H，H-3)，1.76(m，2H，H-23)，
1.55(m，1H，H-3)，1.49(m，2H，H-35)，1.38(m，2H，H-17)，1.26(m，22H，H-24～H-34)，0.88(m，
6H，H-18&H-36)。

[0084] 对照例4：罗替戈汀硬脂酸酯

[0085]

[0086] 室温氮气保护下，将31.5g(0.1mol)罗替戈汀溶于15.2g(0.15mol)三乙胺和300ml二氯甲烷(DCM)的混合溶液，再滴加入30.29g(0.1mol)硬脂酰氯和200ml二氯甲烷(DCM)的混合溶液，待反应完全后以等体积水洗涤，有机相减压蒸除溶剂，剩余物经过柱层析纯化，以1∶3(v/v)乙酸乙酯-石油醚体系为淋洗剂，得类白色固体38.4g，收率66.0％，熔点24-26℃。

[0087]

[0088] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δH：7.10(m，2H，H-7&H-14)，6.98(d，J＝7.58Hz，1H，H-6)，6.91(t，J＝3.48Hz，1H，H-15)，6.81(t，J＝2.80Hz，2H，H-8&H-13)，2.94(m 4H，H-1&H-4)，
2.80(m，4H，H-19&H-20)，2.53(m，5H，H-2，H-22&H-16)，2.04(m，1H，H-3)，1.77(m，2H，H-23)，
1.58(m，1H，H-3)，1.51(m，2H，H-37)，1.39(m，2H，H-17)，1.28(m，26H，H-24～H-36)，0.89(m，
6H，H-18&H-38)。

[0089] 对照例5：罗替戈汀花生酸酯

[0090]

[0091] 室温氮气保护下，将31.2g(0.1mol)花生酸溶于300ml二氯甲烷(DCM)中，滴加12.7g(0.1mol)草酰氯，反应完全，为溶液1；将31.5g(0.1mol)罗替戈汀溶于15.2g(0.15mol)三乙胺和300ml二氯甲烷(DCM)的混合溶液中，为溶液2；滴加溶液1至溶液2中；待混合体系反应完全后以等体积水洗涤上述反应液，有机相减压蒸除溶剂，得油状物，冷却后为白色固体；以适量乙醇洗涤过滤，得类白色湿固体；将上述湿固体以乙酸乙酯热溶解后，加入甲醇，得澄清溶液，冷却结晶完全；抽滤，滤饼以适量甲醇洗涤得类白色固体43.3g，熔点30-33℃，收率70.0％。

[0092]

[0093] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δH：7.10(m，2H，H-7&H-14)，6.96(d，J＝7.56Hz，1H，H-6)，6.91(q，J＝3.40，5.08Hz，1H，H-15)，6.80(t，J＝3.92Hz，2H，H-8&H-13)，2.94(m 4H，H-1&H-
4)，2.81(m，4H，H-19&H-20)，2.53(m，5H，H-2，H-16&H-22)，2.03(m，1H，H-3)，1.76(m，2H，H-
23)，1.56(m，1H，H-3)，1.49(m，2H，H-39)，1.38(m，2H，H-17)，1.26(m，30H，H-24～H-38)，
0.88(m，6H，H-18&H-40)

[0094] 对照例6：罗替戈汀木质素酸酯

[0095]

[0096] 室温氮气保护下，将36.8g(0.1mol)木质素酸溶于300ml二氯甲烷(DCM)中，滴加12.7g(0.1mol)草酰氯，反应完全，为溶液1；将31.5g(0.1mol)罗替戈汀溶于15.2g(0.15mol)三乙胺和300ml二氯甲烷(DCM)的混合溶液中，为溶液2；滴加溶液1至溶液2中；待混合体系反应完全后以等体积水洗涤上述反应液，有机相减压蒸除溶剂，得油状物，冷却后为白色固体；以适量乙醇洗涤过滤，得类白色湿固体；将上述湿固体以乙酸乙酯热溶解后，加入甲醇，得澄清溶液，冷却结晶完全；抽滤，滤饼以适量甲醇洗涤得类白色固体46.6g，收率70.0％，熔点47-49℃。

[0097]

[0098] 1H NMR(CDCl3，400MHz)δH：7.11(m，2H，H-7&H-14)，6.96(d，J＝7.36Hz，1H，H-6)，6.91(q，J＝3.42，5.02Hz，1H，H-15)，6.81(d，J＝7.24Hz，2H，H-8&H-13)，2.98(m 4H，H-1&H-
4)，2.81(m，4H，H-19&H-20)，2.53(m，5H，H-2，H-16&H-22)，2.03(m，1H，H-3)，1.77(m，2H，H-
23)，1.58(m，1H，H-3)，1.38(m，2H，H-43)，1.28(m，40H，H-17，H-24～H-42)，0.89(m，6H，H-
18&H-44)。

[0099] 试验例1：罗替戈汀辛酸酯注射给药在大鼠体内的药动学行为

[0100] 样品：

[0101] 罗替戈汀辛酸酯：根据对照例1制备

[0102] HPMC：上海卡乐康包衣技术有限公司 批号PD341942

[0103] 试验动物：

[0104] 雄性SD大鼠(山东绿叶制药有限公司提供)，体重190～280g，3只。

[0105] 试验过程及结果：

[0106] 取HPMC配置成1％浓度溶媒，另取罗替戈汀辛酸酯配置成10mg/ml混悬液(以罗替戈汀计)，3只大鼠分别肌肉注射药物2ml/kg，于给药前(0h)及给药后0.25h，1h，6h，1d，2d，3d，5d，7d，9d，11d，14d，16d，18d，21d，24d，28d大鼠眼眶取血，置肝素化EP管中，立刻离心(3000rpm)10min，分离血浆，-35℃保存待测。

[0107] 不同时间点大鼠体内罗替戈汀的血药浓度(ng/mL)均值见表3所示，大鼠注射给药后罗替戈汀的经时血药浓度-时间曲线见附图8所示。

[0108] 表3：不同时间点体内罗替戈汀的血药浓度

[0109]

[0110] 结论

[0111] 由表3及附图8可以看出，大鼠肌肉注射罗替戈汀辛酸酯在体内1小时即达峰，血药浓度波动大，有效血药浓度维持时间短，无法实现长效稳定释放。

[0112] 试验例2：各药物注射给药在大鼠体内的药动学行为

[0113] 样品：

[0114] 罗替戈汀油酸酯：根据对照例2制备；

[0115] 罗替戈汀棕榈酸酯：根据对照例3制备；

[0116] 罗替戈汀硬脂酸酯：根据对照例4制备；

[0117] 罗替戈汀盐酸盐：纯度99.83％

[0118] HPMC：上海卡乐康包衣技术有限公司 批号PD341942

[0119] 试验动物：

[0120] 雄性SD大鼠(山东绿叶制药有限公司提供)，体重190～280g，12只，每组3只。

[0121] 试验过程及结果：

[0122] 取HPMC配置成1％浓度溶媒，另取罗替戈汀油酸酯、罗替戈汀棕榈酸酯、罗替戈汀硬脂酸酯分别配置成10mg/ml混悬液(以罗替戈汀计)，罗替戈汀盐酸盐以生理盐水配置成0.36mg/ml注射液(以罗替戈汀计)。

[0123] 动物随机分成罗替戈汀油酸酯组(A)、罗替戈汀棕榈酸酯组(B)、罗替戈汀硬脂酸酯组(C)和罗替戈汀盐酸盐组(D)，每组3只，A、B、C组大鼠分别肌肉注射相应药物2ml/kg，D组大鼠静脉注射相应药物2ml/kg。

[0124] A、B、C各组药物于给药前(0h)及给药后0.25h，1h，6h，1d，2d，3d，5d，7d，9d，11d，14d，16d，18d，21d，24d，28d大鼠眼眶取血，置肝素化EP管中，立刻离心(3000rpm)10min，分离血浆，-35℃保存待测。

[0125] D组药物于给药前(0h)及给药后3min，10min，0.25h，0.5h，1h，1.5h，2h，4h，6h，8h，12h，大鼠眼眶取血，置肝素化EP管中，立刻离心(3000rpm)10min，分离血浆，-35℃保存待测。

[0126] 不同时间点大鼠体内罗替戈汀的血药浓度(ng/mL)见表4和表5所示，大鼠注射给药后罗替戈汀的经时血药浓度-时间曲线见附图9所示。

[0127] 表4：不同时间点体内罗替戈汀的血药浓度

[0128]

[0129]

[0130] 表5：不同时间点大鼠体内的血药浓度

[0131]

[0132] 结论

[0133] 由表4、表5及附图9可以看出，大鼠肌肉注射相应药物后，各组药物在体内达峰时间早，血药浓度波动大，有效血药浓度维持时间短，无法实现二周以上的长期稳定释放；同时绝对生物利用度低，其中罗替戈汀油酸酯绝对生物利用度为54.3％，罗替戈汀棕榈酸酯为51.3％，罗替戈汀硬脂酸酯为38.2％。

[0134] 试验例3：各药物注射给药在大鼠体内的药动学行为

[0135] 样品：

[0136] 罗替戈汀花生酸脂：根据对照例5制备；

[0137] 罗替戈汀山嵛酸酯：根据实施例1制备；

[0138] 罗替戈汀木质素酯：根据对照例6制备；

[0139] HPMC：上海卡乐康包衣技术有限公司 批号PD341942

[0140] 试验动物：

[0141] 雄性SD大鼠(山东绿叶制药有限公司提供)，体重190～280g，12只，每组3只。

[0142] 试验过程及结果：

[0143] 取HPMC配置成1％浓度溶媒，另取罗替戈汀油酸酯、罗替戈汀棕榈酸酯、罗替戈汀硬脂酸酯配置成10mg/ml混悬液(以罗替戈汀计)。

[0144] 动物随机分成罗替戈汀花生酸酯组(A)、罗替戈汀山嵛酸酯组(B)和罗替戈汀木质素酸酯组(C)，每组3只，A、B、C组分别肌肉注射相应药物2ml/kg。

[0145] A、B、C组药物于给药前(0h)及给药后0.25h、1h、6h、1d、2d、3d、5d、7d、9d、11d、14d、16d、18d、21d、25d、28d、30d、35d、39d和42d大鼠眼眶取血，置肝素化EP管中，立刻离心(3000rpm)10min，分离血浆，-35℃保存待测。

[0146] 不同时间点大鼠体内罗替戈汀的血药浓度(ng/mL)见表6所示，大鼠注射给药后罗替戈汀的经时血药浓度-时间曲线见附图10所示。

[0147] 表6：不同时间点体内罗替戈汀的血药浓度

[0148]

[0149]

[0150] 结论

[0151] 由表6、表5及附图10可以看出，大鼠肌肉注射相应药物后，罗替戈汀花生酸酯在体内前期释放量大，释放周期内血药浓度低，有效血药浓度维持时间短，大鼠肌肉注射罗替戈汀花生酸酯绝对生物利用度为33.1％；罗替戈汀木质素酸酯在体内前期释放量小，前期无法获得有效血药浓度，大鼠肌肉注射罗替戈汀木质素酸酯绝对生物利用度为65.2％；罗替戈汀山嵛酸酯在体内释放没有延迟时间，有效血药浓度平稳且维持时间能达到二周以上，大鼠肌肉注射绝对生物利用度为91.1％。

[0152] 综上试验例1、试验例2和试验例3的结果，可知罗替戈汀不饱和酸酯如油酸酯，在体内达峰时间早，血药浓度波动大，有效血药浓度维持时间短；罗替戈汀饱和酸酯中辛酸酯在体内1小时即达峰，体内有效血药浓度维持时间短；其他饱和长链酯中罗替戈汀棕榈酸酯和硬脂酸酯的血药浓度波动大，体内有效血药浓度维持时间短，无法实现有效血药浓度维持二周以上的效果；罗替戈汀花生酸酯和木质素酸酯血药浓度虽然波动不大，但无法实现有效血药浓度维持二周以上的效果；并且这些罗替戈汀饱和或不饱和长链酯绝对生物利用度均低于70％；只有罗替戈汀山嵛酸酯绝对生物利用度大于90％，体内血药浓度波动小，有效血药浓度维持时间能达到二周以上，可以实现减少血药浓度波动，提高药物的体内生物利用度、达到两周以上平稳释放的效果。