一种合成手性3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物的方法

摘要

本发明提供了一种合成手性3，5‑二芳基环己烯酮吡啶氮‑氧化合物的方法，通过将具有式(I)结构的化合物、丙酮、L‑苯丙氨酸盐与溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II‑a/b)结构的化合物；然后将含有溶剂的式(II‑a/b)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III‑a/b)结构的化合物，其中，本发明中通过采用L/D‑苯丙氨酸盐作为手性催化剂，发展了2‑烯酰基吡啶氮‑氧类化合物与丙酮的不对称的形式上[3+3]环化反应，构建了一系列R/S构型的3，5‑二芳基环己烯酮吡啶氮‑氧化合物，且该方法得到的产物的立体选择性好，收率高。

权利要求

1.一种合成手性3,5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物的方法，包括：

1）将具有式(I)结构的化合物、丙酮、L-苯丙氨酸盐和溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II-a)结构的化合物；

或者将具有式(I)结构的化合物、丙酮、D-苯丙氨酸盐和溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II-b)结构的化合物；

其中，所述R为不含取代基的C6 C20的芳基、不含取代基的C4 C20的杂芳基、含取代基~ ~的C6 C20的芳基或含取代基的C4 C20的杂芳基；

~ ~

所述含取代基的C6 C20的芳基中的取代基为卤素、硝基、C1 C5的烷氧基或卤素取代的~ ~C1 C5的烷基；

~

所述含取代基的C4 C20的杂芳基中的取代基为卤素、硝基、C1 C5的烷氧基或卤素取代~ ~的C1 C5的烷基；

~

2）将含有溶剂的式(II-a)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-a)结构的化合物，或者将含有溶剂的式(II-b)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-b)结构的化合物，。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L-苯丙氨酸盐为L-苯丙氨酸锂、L-苯丙氨酸钠、L-苯丙氨酸钾或L-苯丙氨酸铷；

所述D-苯丙氨酸盐为D-苯丙氨酸锂、D-苯丙氨酸钠、D-苯丙氨酸钾或D-苯丙氨酸铷。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为苯基、1-萘基、2-萘基、2-噻吩基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或2，4-二甲氧基苯基。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）的反应中还包括添加剂；

所述添加剂为水、苯甲醇、异丙醇、叔丁醇、1-苯基乙醇、二苯基甲醇、1,1-二苯基乙醇、

1-金刚烷醇、2-氯苯酚、2-异丙基苯酚、2-叔丁基苯酚和4-甲基-2,6-二叔丁基苯酚中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)结构的化合物与所述添加剂的用量比为1mol：(10 20)mL。

~

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）反应的温度为30 50℃。

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8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)结构的化合物与所述硅胶的用量比为1mol：(1500 2200)g。

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9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）反应的温度为80 100℃。

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说明书

一种合成手性3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物的方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成方法学领域，特别涉及一种合成手性3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物的方法。

背景技术

[0002] 不对称催化与合成研究是创造手性物质的关键手段和方法，是化学研究最为活跃的领域之一，它与人类健康息息相关的手性医药、香料、香精、农药、食品添加剂以及多种功能材料等相关领域密切相关，具有重要的理论意义和应用前景。

[0003] Michael加成和aldol缩合串联反应是在有机合成中作为一种构建环状化合物的有效方法。2-烯酰基吡啶氮-氧化合物，由于其氮-氧和羰基氧上孤对电子存在，可以作为一种二齿配位的底物与手性金属催化剂配位合成对映选择性的产物，近年来受到广泛关注(Chem.Rev.2014，114，6081.)。2-烯酰基吡啶氮-氧化合物作为底物用于不对称合成已有一些报道。例如， 小组和Pedro小组将其用于不对称的Diels-Alder反应(J.Org.Chem.2007，72，240；Org.Lett.2007，9，1983.)；Singh小组将其用于不对称Friedel-Crafts反应(Org.Lett.2008，10，4121；Org.Lett.2010，12，80.)；Pedro小组将其用于1，3-偶极环加成；Singh和Faita等小组将其用于不对称的Michael加成
(Org.Lett.2011，13，5812；Chem.Eur.J.2012，18，11662；J.Org.Chem.2012，77，8802；
Adv.Synth.Catal.2013，355，383；Org.Biomol.Chem.2013，11，2412；Chem.Rev.2014，114，
6081)；Wang小组在新合成的手性钪催化剂下将其用于与硝基甲烷或其类似物的不对称Michael加成(Chem.Eur.J.2015，21，12885)。但是，我们可以清楚地看到关于2-烯酰基吡啶氮-氧化合物发生的不对称反应几乎都在手性过渡金属催化剂下发生的反应，而在有机小分子催化剂下反应则很少受到大家的关注。在过去的十几年里，只有Singh小组和Yuan和Xu小组将2-烯酰基吡啶氮-氧化合物的不对称反应推进到有机小分子催化(Org.Lett.2014，
16，5568；Chem.Commun.2015，51，15835)，然而在天然氨基酸盐做催化剂的条件下将2-烯酰基吡啶氮-氧化合物与丙酮发生的不对称的形式上[3+3]环化反应(Michael加成和aldol缩合串联反应)迄今还没有报道。

发明内容

[0004] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供了一种合成手性3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物的方法，本发明得到的方法立体选择性高，产率高。

[0005] 本发明提供了一种合成手性3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物的方法。包括：

[0006] 1)将具有式(I)结构的化合物、丙酮、L-苯丙氨酸盐和溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II-a)结构的化合物；

[0007] 或者将具有式(I)结构的化合物、丙酮、D-苯丙氨酸盐和溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II-b)结构的化合物；

[0008]

[0009] 其中，所述R为不含取代基的C6～C20的芳基、不含取代基的C4～C20的杂芳基、含取代基的C6～C20的芳基或含取代基的C4～C20的杂芳基；

[0010] 2)将含有溶剂的式(II-a)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-a)结构的化合物，

[0011] 或者将式(II-b)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-b)结构的化合物，[0012]

[0013] 优选的，所述L-苯丙氨酸盐为L-苯丙氨酸锂、L-苯丙氨酸钠、L-苯丙氨酸钾或L-苯丙氨酸铷；

[0014] 所述D-苯丙氨酸盐为D-苯丙氨酸锂、D-苯丙氨酸钠、D-苯丙氨酸钾或D-苯丙氨酸铷。

[0015] 优选的，所述含取代基的C6～C20的芳基中的取代基为卤素、硝基、C1～C5的烷氧基或卤素取代的C1～C5的烷基；

[0016] 所述含取代基的C4～C20的杂芳基中的取代基为卤素、硝基、C1～C5的烷氧基或卤素取代的C1～C5的烷基。

[0017] 优选的，所述R为苯基、1-萘基、2-萘基、2-噻吩基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或2，4-二甲氧基苯基。

[0018] 优选的，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

[0019] 优选的，所述步骤1)的反应中还包括添加剂；

[0020] 所述添加剂为水、苯甲醇、异丙醇、叔丁醇、1-苯基乙醇、二苯基甲醇、1，1-二苯基乙醇、1-金刚烷醇、2-氯苯酚、2-异丙基苯酚、2-叔丁基苯酚和4-甲基-2，6-二叔丁基苯酚中的一种或几种。

[0021] 优选的，所述式(I)结构的化合物与所述添加剂的用量比为1mol∶(10～20)mL。

[0022] 优选的，所述步骤1)反应的温度为30～50℃。

[0023] 优选的，所述式(I)结构的化合物与所述硅胶的用量比为1mol∶(1500～2200)g。

[0024] 优选的，所述步骤1)反应的温度为80～100℃。

[0025] 与现有技术相比，本发明提供了一种合成手性3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物的方法，通过将具有式(I)结构的化合物、丙酮、L-苯丙氨酸盐与溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II-a/b)结构的化合物；然后将含有溶剂的式(II-a/b)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-a/b)结构的化合物，其中，本发明中通过采用L/D-苯丙氨酸盐作为手性催化剂，发展了2-烯酰基吡啶氮-氧类化合物与丙酮的不对称的形式上[3+3]环化反应，构建了一系列R/S构型的3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物，且该方法得到的产物的立体选择性好，收率高；此外，本发明所述产物中的基本结构环己烯酮和吡啶氮-氧广泛地分布于生物分子和自然产物中，即本发明提供的方法具有很好的应用前景。

附图说明

[0026] 图1为本发明实施例1制备得到的(R)-3aa的1H NMR；

[0027] 图2为本发明实施例1制备得到的(R)-3aa的13C NMR；

[0028] 图3为本发明实施例2制备得到的(R)-3ba的1H NMR；

[0029] 图4为本发明实施例2制备得到的(R)-3ba的13C NMR；

[0030] 图5为本发明实施例3制备得到的(R)-3ka的1H NMR；

[0031] 图6为本发明实施例3制备得到的(R)-3ka的13C NMR；

[0032] 图7为本发明实施例4制备得到的(R)-3oa的1H NMR；

[0033] 图8为本发明实施例4制备得到的(R)-3oa的13C NMR；

[0034] 图9为本发明实施例5制备得到的(R)-3ra的1H NMR；

[0035] 图10为本发明实施例5制备得到的(R)-3ra的13C NMR；

[0036] 图11为本发明提供的3aa’的单晶结构图。

具体实施方式

[0037] 本发明提供了一种合成手性3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物的方法，包括：

[0038] 1)将具有式(I)结构的化合物、丙酮、L-苯丙氨酸盐与溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II-a)结构的化合物；

[0039] 或者将具有式(I)结构的化合物、丙酮、D-苯丙氨酸盐和溶剂混合反应，得到式(II-b)结构的化合物；

[0040]

[0041] 其中，所述R为不含取代基的C6～C20的芳基、不含取代基的C3～C20的杂芳基、含取代基的C6～C20的芳基或含取代基的C4～C20的杂芳基；

[0042] 2)将含有溶剂的式(II-a)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-a)结构的化合物，

[0043] 或者将式(II-b)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-b)结构的化合物，[0044]

[0045] 按照本发明，将具有式(I)结构的化合物、丙酮、L-苯丙氨酸盐与溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II-a)结构的化合物；或者将具有式(I)结构的化合物、丙酮、D-苯丙氨酸盐和溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II-b)结构的化合物；其中，所述L-苯丙氨酸盐优选为L-苯丙氨酸钾、L-苯丙氨酸钠、L-苯丙氨酸锂或L-苯丙氨酸铷，更优选为L-苯丙氨酸钾；所述D-苯丙氨酸盐优选为D-苯丙氨酸钾、D-苯丙氨酸钠、D-苯丙氨酸锂或D-苯丙氨酸铷，更优选为D-苯丙氨酸钾；所述R优选为不合取代基的C7～C15的芳基、不含取代基的C5～C15的杂芳基、含取代基的C7～C15的芳基或含取代基的C5～C15的杂芳基，更优选为不含取代基的C8～C10的芳基、不合取代基的C7～C10的杂芳基、含取代基的C8～C10的芳基或含取代基的C7～C10的杂芳基，所述含取代基的C6～C20的芳基中的取代基为卤素、硝基、C1～C5的烷氧基或卤素取代的C1～C5的烷基；所述含取代基的C4～C20的杂芳基中的取代基为卤素、硝基、C1～C5的烷氧基或卤素取代的C1～C5的烷基，更具体的，所述R为苯基、1-萘基、2-萘基、
2-噻吩基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或2，4-二甲氧基苯基。所述反应的溶剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或几种，更优选为甲苯。

[0046] 本发明中，为了使反应更好的进行，本发明优选还向步骤1)的反应体系中加入添加剂，所述添加剂优选为水、苯甲醇、异丙醇、叔丁醇、1-苯基乙醇、二苯基甲醇、1，1-二苯基乙醇、1-金刚烷醇、2-氯苯酚、2-异丙基苯酚、2-叔丁基苯酚和4-甲基-2，6-二叔丁基苯酚中的一种或几种，更优选为水；所述式(I)结构的化合物与所述添加剂的用量比优选为1mol∶(10～20)mL，更优选为1mol∶(15～17)mL；所述反应的温度优选为30～50℃，更优选为35～45℃。

[0047] 按照本发明，本发明还将含有溶剂的式(II-a)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-a)结构的化合物，或者将式(II-b)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-b)结构的化合物；其中，所述式(I)结构的化合物与所述硅胶的用量比为1mol∶(1500～2200)g，更优选为1mol∶(1800～2000)g；所述反应的温度优选为80～100℃，更优选为85～95℃；反应完毕后，本发明优选还将得到的反应液通过柱层析进行纯化，其中，硅胶柱层析的洗脱剂优选为甲醇/乙酸乙酯，所述甲醇与乙酸乙酯的体积比优选为1∶100。

[0048] 本发明提供了一种合成手性3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物的方法，通过将具有式(I)结构的化合物、丙酮、L-苯丙氨酸盐与溶剂混合反应，得到含有溶剂的式(II-a/b)结构的化合物；然后将含有溶剂的式(II-a/b)结构的化合物与硅胶反应，得到式(III-a/b)结构的化合物，其中，本发明首次采用L/D-苯丙氨酸盐作为手性催化剂，发展了2-烯酰基吡啶氮-氧类化合物与丙酮的不对称的形式上[3+3]环化反应，构建了一系列R/S构型的3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物，且该方法得到的产物的立体选择性好，收率高；此外，本发明所述产物中的基本结构环己烯酮和吡啶氮-氧广泛地分布于生物分子和自然产物中，即本发明提供的方法具有很好的应用前景。

[0049] 此外，本申请书中化合物的缩写对照如下：

[0050] Tol：甲苯；DCM：二氯甲烷；DCE：二氯乙烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；EtOAc：乙酸乙酯；MTBE：甲基叔丁基醚。

[0051] 下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。在实施例中所使用的所有试剂均为直接购买的分析纯试剂，使用前未经其他处理。试剂来源：所有溶剂及丙酮均购于国药。

[0052] 实施例1

[0053] 在一个10mL反应管中加入L-苯丙氨酸钾(12.3mg，0.06mmol)，(E)2-肉桂酰基吡啶氮-氧1a(67.5mg，0.3mmol)，然后向反应管中加入丙酮(0.3mL)，5μL水和溶剂甲苯(1.2mL)，在35℃搅拌反应，反应完成后(TLC跟踪检测)，旋蒸掉丙酮，加入540mg硅胶到反应体系中，再在90℃下反应至反应完成(TLC跟踪检测)。

[0054] 得到的反应体系直接用甲醇/乙酸乙酯体(1/100)系作为洗脱剂过色谱柱得到黄色固体的产物(R)-3aa(65.1mg，82％yield，86％ee)。

[0055] 对实施例得到的目标产物(R)-3aa进行结构鉴定，结果见图1～图2；图1为本发明实施例1制备得到的(R)-3aa的1H NMR；图2为本发明实施例1制备得到的(R)-3aa的13C NMR；从图中可以看出，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17-8.15(d，J＝4.7Hz，1H)，7.28-7.15(m，8H)，
13
6.27(s，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.78-2.67(m，2H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ197.8，153.6，147.9，141.7，139.4，129.0，127.7，126.0，125.8，125.0，124.9，
124.8，43.6，40.1，33.8；IR(film，v/cm-1)：3051，2949，2884，2360，1663，1606，1493，1455，
1375，734，701；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H15NO2[M+Na]+288.1000，found 288.1003.[0056] 实施例2

[0057] 在一个10mL反应管中加入L-苯丙氨酸钾(12.3mg，0.06mmol)，(E)-2-(3-(4-氟苯基)丙烯酰基)吡啶氮-氧1b(72.9mg，0.3mmol)，然后向反应管中加入丙酮(0.3mL)，5μL水和溶剂甲苯(1.2mL)，在35℃搅拌反应，反应完成后(TLC跟踪检测)，旋蒸掉丙酮，加入540mg硅胶到反应体系中，再在90℃下反应至反应完成(TLC跟踪检测)。

[0058] 得到的反应体系直接用甲醇/乙酸乙酯体(1/100)系作为洗脱剂过色谱柱得到黄色油状的产物(R)-3ba(75.4mg，89％yield，88％ee)。

[0059] 对实施例得到的目标产物(R)-3ba进行结构鉴定，结果见图3～图4；图3为本发明实施例2制备得到的(R)-3ba的1H NMR；图4为本发明实施例2制备得到的(R)-3ba的13C NMR；从图中可以看出，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25-8.24(d，J＝3.7Hz，1H)，7.32-7.25(m，5H)，
7.04-7.00(m，2H)，6.33(s，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.18-3.05(m，2H)，2.83-2.70(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ197.5，161.9-159.5(d，J＝243.7Hz)，153.5，147.8，139.4，137.5(d，J＝3.2Hz)，129.0，127.3(d，J＝7.9Hz)，125.1，125.0，125.0，114.6-114.4(d，J＝21.1Hz)，
43.8，39.4，33.8；IR(film，v/cm-1)：3053，2922，2361，1666，1604，1508，1368，820；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H15NO2[M+Na]+306.0906，found 306.0913.

[0060] 实施例3

[0061] 在一个10mL反应管中加入L-苯丙氨酸钾(12.3mg，0.06mmol)，(E)-2-(3-(2-氯苯基)丙烯酰基)吡啶氮-氧1k(77.8mg，0.3mmol)，然后向反应管中加入丙酮(0.3mL)，5μL水和溶剂甲苯(1.2mL)在35℃搅拌反应，反应完成后(TLC跟踪检测)，旋蒸掉丙酮，加入540mg硅胶到反应体系中，再在90℃下反应至反应完成(TLC跟踪检测)。

[0062] 得到的反应体系直接用甲醇/乙酸乙酯体(1/100)系作为洗脱剂过色谱柱得到黄色油状的产物(R)-3ka(79.1mg，88％yield，83％ee)。

[0063] 对实施例得到的目标产物(R)-3ka进行结构鉴定，结果见图5～图6；图5为本发明实施例3制备得到的(R)-3ka的1H NMR；图6为本发明实施例3制备得到的(R)-3ka的13C NMR；从图中可以看出，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26-8.24(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40-7.28(m，6H)，
7.21-7.18(m，1H)，6.37(s，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，3.11-3.06(m，1H)，
2.86-2.73(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ197.5，153.4，147.8，139.4，138.6，132.6，
129.0，128.9，127.2，126.3，125.3，125.1，125.1，42.3，36.4，32.2；IR(film，v/cm-1)：3059，
2959，2360，1664，1551，1475，1371，759；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H14ClNO2[M+H]+
300.0791，found 300.0795.

[0064] 实施例4

[0065] 在一个10mL反应管中加入L-苯丙氨酸钾(12.3mg，0.06mmol)，(E)-2-(3-(2-萘基)丙烯酰基)吡啶氮-氧1o(82.5mg，0.3mmol)，然后向反应管中加入丙酮(0.3mL)，5μL水和溶剂甲苯(1.2mL)在35℃搅拌反应，反应完成后(TLC跟踪检测)，旋蒸掉丙酮，加入540mg硅胶到反应体系中，再在90℃下反应至反应完成(TLC跟踪检测)。

[0066] 得到的反应体系直接用甲醇/乙酸乙酯体(1/100)系作为洗脱剂过色谱柱得到黄色固体的产物(R)-3oa(63.4mg，67％yield，89％ee)。、

[0067] 对实施例得到的目标产物(R)-3oa进行结构鉴定，结果见图7～图8；图7为本发明实施例4制备得到的(R)-3oa的1H NMR；图8为本发明实施例4制备得到的(R)-3oa的13C NMR；1
从图中可以看出，H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25-8.24(d，J＝5.3Hz，1H)，7.83-7.79(m，3H)，
7.72(s，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.30-7.28(m，3H)，6.37(s，1H)，3.73-3.65(m，1H)，3.28-
3.18(m，2H)，2.95-2.84(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ198.8，154.7，149.0，140.4，
140.2，133.5，132.5，130.1，128.4，127.8，127.6，126.3，126.1，126.0，125.9，125.8，
125.4，125.2，44.7，41.2，34.6；IR(film，v/cm-1)：3051，2885，1663，1507，1480，1351；HRMS(ESI)m/z calcd for C21H17NO2[M+H]+316.1338，found 316.1342.

[0068] 实施例5

[0069] 在一个10mL反应管中加入L-苯丙氨酸钾(12.3mg，0.06mmol)，(E)-2-(3-(2，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)吡啶氮-氧1r(85.6mg，0.3mmol)，然后向反应管中加入丙酮(0.3mL)，5μL水和溶剂甲苯(1.2mL)在35℃搅拌反应，反应完成后(TLC跟踪检测)，旋蒸掉丙酮，加入540mg硅胶到反应体系中，再在90℃下反应至反应完成(TLC跟踪检测)。

[0070] 得到的反应体系直接用甲醇/乙酸乙酯体(1/100)系作为洗脱剂过色谱柱得到黄色油状的产物(R)-3ra(66.0mg，68％yield，86％ee)。

[0071] 对实施例得到的目标产物(R)-3ra进行结构鉴定，结果见图9～图10；图9为本发明实施例5制备得到的(R)-3ra的1H NMR；图10为本发明实施例5制备得到的(R)-3ra的13C NMR；从图中可以看出，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25-8.23(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.15-7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，6.46-6.45(m，2H)，6.35(s，1H)，3.86-3.70(m，7H)，3.30-
13
3.20(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.85-2.71(m，2H)；C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.0，158.7，
157.0，154.2，148.2，139.4，128.9，126.5，125.1，125.0，124.9，122.3，102.9，97.7，54.3，
54.2，42.7，33.9，32.3；IR(film，v/cm-1)：3055，2923，2835，2360，1663，1609，1585，1505，
1463，1370，1205，1156，862，820；HRMS(ESI)m/z calcd for C19H19NO4[M+H]+326.1392，found 326.1392.

[0072] 实施例6

[0073] 按照实施例1的底物进行反应，仅改变反应的添加剂和溶剂，反应方程式如下：

[0074]

[0075] 反应结果见表1，

[0076] 表1

[0077]

[0078] 从表1中可以看出，通过采用甲苯做为溶剂初步优化催化剂(表1，1-3行)，发现L-苯丙氨酸钾是较优的催化剂可以得到较好的产率及ee(表1，第1行)；随后以L-苯丙氨酸钾作为催化剂，优化了溶剂(表1，第4-9行)，筛选不同溶剂的结果发现非极性溶剂甲苯是较优溶剂；再以L-苯丙氨酸钾作为催化剂，甲苯做为溶剂优化了添加剂(表1，第10-14行)，发现水是较优的添加剂。在最优条件下可以得到70％的产率及89％的ee获得产物3aa’，本发明还通过X-射线衍射提供了3aa’的单晶，结果见图11，图11为本发明提供的3aa’的单晶结构图，从图中可以看出本发明提供的3aa’产物的构型为R型。本实施例还在得到3aa’的基础上，进一步脱水，得到3aa(见10d的反应)。

[0079] 实施例7

[0080] 按照实施例6得到的最优条件，合成一系列的产物，反应方程式如下：

[0081]

[0082] 反应结果见表2

[0083] 表2

[0084]

[0085]

[0086] 从表2中可以看出，本发明可以获得一系列R构型的3，5-二芳基环己烯酮吡啶氮-氧化合物(3aa-3ra)。且苯环上无论是供电子取代基还是吸电子取代基都能得到较好结果的产物3aa-3ha(85-94％ee)，由于对硝基的底物在甲苯中很难溶解，只获得了39％的产率；改变苯环上取代基的位置，发现反应也能顺利得到相关产物3ia-3na(77-99％yield，80-
88％ee)；当将苯基换成萘环基或芳香杂环时，也可以得到较好的中等的产率及良好的对映选择性的产物3oa-3qa(63-67％yield，84-90％ee)；采取多取代的苯环的底物时，也能轻松地获得对应产物3ra(68％yield，87％ee)。

[0087] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。