高均匀性维生素AD微丸的制备方法和维生素AD微丸

摘要

本发明涉及高均匀性维生素AD微丸的制备方法和维生素AD微丸。具体地，本发明一方面涉及的维生素AD微丸中包含维生素A和维生素D2，每1克微丸中包含2～20万I.U.维生素A、0.2～2万I.U.维生素D2。维生素AD微丸的制备方法包括如下步骤将油性物料溶解得到得到油性液，将水性物料溶解得到水性液，在真空乳化机内使混合物料乳化得到乳液，接着使乳液通过滴丸机滴加至的固化油中，冷却、凝固以形成小丸，滤出小丸，干燥，即得维生素AD微丸。本发明维生素AD微丸不但在三维尺寸方面，而且在重量以及活性成分含量方面均具有优良的均匀性。

权利要求

1.一种维生素AD微丸，其中包含维生素A和维生素D2；其每1克微丸中包含2 20万I.U.~维生素A、0.2~2万I.U.维生素D2；该维生素AD微丸是照包括如下步骤的方法制备得到的：(1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯在35 80℃温度下混合使~溶解，得到油性液；另在50 80℃温度下将明胶和蔗糖溶解于水中，再加入防腐剂，搅拌使溶~解，得到水性液；

(2)使步骤(1)所得水性液加至真空乳化机内，搅拌下加入油性液并在50 80℃温度下~混合，待温度达到50 80℃后，启动真空泵使罐内气压降低到-40 -60kpa，启动电机使混合~ ~物料进行乳化，得到乳液；

(3)在保温条件下将步骤(2)所得乳液经过孔径1mm的尼龙网过滤，接着通过滴丸机滴加至温度为35 60℃的固化油中，冷却到35℃以下的温度，使分散在该固化油中的乳滴凝固~以形成小丸，接着滤出小丸，

(4)将所得小丸用有机溶剂洗涤以除去表面的固化油，干燥，即得维生素AD微丸。

2.根据权利要求1的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含5 15万I.U.维生素A。

~

3.根据权利要求1的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含8 12万I.U.维生素A。

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4.根据权利要求1的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含10万I.U.维生素A。

5.根据权利要求1的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含0.5 1.5万I.U.维生素D2。

~

6.根据权利要求1的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含0.8~1.2万I.U.维生素D2。

7.根据权利要求1的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含1万I.U.维生素D2。

8.根据权利要求1的维生素AD微丸，所述维生素A是以维生素A或者维生素A棕榈酸酯或者维生素A醋酸酯的形式添加到所述维生素AD微丸中的。

9.根据权利要求1的维生素AD微丸，其中食用植物油选自：玉米油、大豆油、花生油、葵花籽油。

10.根据权利要求9的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含食用植物油100 200mg。

~

11.根据权利要求9的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含食用植物油120 160mg。

~

12.根据权利要求9的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含食用植物油130 150mg。

~

13.根据权利要求1的维生素AD微丸，其中失水山梨醇脂肪酸酯选自：司盘-20、司盘-

40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85。

14.根据权利要求13的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含失水山梨醇脂肪酸酯2~

20mg。

15.根据权利要求1的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含明胶400 700mg。

~

16.根据权利要求1的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含蔗糖100 300mg。

~

17.根据权利要求1的维生素AD微丸，其中防腐剂选自：苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、山梨酸、山梨酸钾、泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯及其组合。

18.根据权利要求17的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含防腐剂1 5mg。

~

19.根据权利要求17的维生素AD微丸，每1克微丸中包含苯甲酸钠0.2 2mg。

~

20.根据权利要求17的维生素AD微丸，每1克微丸中包含脱氢乙酸钠0.5 5mg。

~

21.根据权利要求1的维生素AD微丸，步骤(3)中所述固化油选自植物油、二甲硅油、液体石蜡或其组合。

22.根据权利要求1的维生素AD微丸，步骤(4)中所述有机溶剂选自乙醇、石油醚、异丙醇。

23.根据权利要求1的维生素AD微丸，步骤(4)中所述干燥是使得所述微丸中的水分含量以干燥失重计小于10%。

24.根据权利要求1的维生素AD微丸，其平均粒径在200 1200μm范围内。

~

25.根据权利要求1的维生素AD微丸，其平均粒径在300 900μm范围内。

~

26.根据权利要求1的维生素AD微丸，其中在平均粒径±50μm的范围内的微丸数占总微丸数的60%以上。

27.制备权利要求1 26任一项所述维生素AD微丸的方法，其包括如下步骤：~

(1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯在35 80℃温度下混合使~溶解，得到油性液；另在50 80℃温度下将明胶和蔗糖溶解于水中，再加入防腐剂，搅拌使溶~解，得到水性液；

(2)使步骤(1)所得水性液加至真空乳化机内，搅拌下加入油性液并在50 80℃温度下~混合，待温度达到50 80℃后，启动真空泵使罐内气压降低到-40 -60kpa，启动电机使混合~ ~物料进行乳化，得到乳液；

(3)在保温条件下将步骤(2)所得乳液经过孔径1mm的尼龙网过滤，接着通过滴丸机滴加至温度为35 60℃的固化油中，冷却到35℃以下的温度，使分散在该固化油中的乳滴凝固~以形成小丸，接着滤出小丸，

(4)将所得小丸用有机溶剂洗涤以除去表面的固化油，干燥，即得维生素AD微丸。

说明书

高均匀性维生素AD微丸的制备方法和维生素AD微丸

技术领域

[0001] 本发明涉及一种维生素AD微丸，这种具有微小且集中的粒径并且特别适用于作为硬胶囊剂的填充物或填充物组分。本发明还涉及这种维生素AD微丸的制备方法。另外的本发明还涉及一种微丸胶囊及其制备方法，具体讲，是涉及一种包含8种氨基酸和11种维生素微丸的胶囊，亦可称为复方氨基酸胶囊(8-11)，还涉及该胶囊的制备方法。

背景技术

[0002] 蛋白质是人体生命活动的物质基础，人体各项生理机能，特别是免疫功能、细胞损伤的修复功能及生长发育机能，与其代谢的正常与否有着极其密切的关系。正常情况下，人体是通过食物中的蛋白质来获得各种氨基酸保证机体蛋白质代谢的正常。在人体蛋白质合成所需要的20种氨基酸中，其中有8种氨基酸为人体必需氨基酸，这8种氨基酸是机体内本身不能合成而必须依赖于体外供给的。它们是异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。对于蛋白质合成，这8种氨基酸缺一不可，并且在含量不足或配比不均衡时都会影响蛋白质的合成。

[0003] 在疾病的发生、发展及痊愈的过程中，由于各种病理及应激反应，加之饮食不当或消化道功能受到影响，常常会出现蛋白质代谢的紊乱，而蛋白质代谢的紊乱往往与疾病导致的死亡、并发症的发生及疾病的持续时间紧密相关。因此，在临床实践中，氮质的供给是不可缺少的、有效的治疗手段。

[0004] 自二次世界大战开始，美国率先推出水解蛋白，用于疾病过程中氮质的供给。五十年代，日本实现了氨基酸的大规模发酵及纯化制备，为结晶型氨基酸输液提供了有利的技术保证。进入七、八十年代，氨基酸输液不断为临床上各类急症、重症疾病的治疗，特别是对危重病人及不能经口摄食病人的治疗提供了强有力的支持。

[0005] 但对于慢性病的治疗，特别是可经口摄食病人的治疗，氨基酸输液的局限性是非常明显的。从体内氨基酸代谢的特点看，氨基酸输液可能导致体内氨基酸配比失常、输液过程中血清氨基酸浓度过高、输液停止后血清氨基酸浓度迅速下降、加重肝脏排氮负担、同时有可能引起输液反应、静脉血管炎等不良反应。更为重要的是氨基酸输液仅仅在短期治疗中有促进正氮平衡的作用，长期使用治疗效果不明显。

[0006] 正因为如此，在肠外营养发展的同时，国外发展并完善了由结晶氨基酸、水解蛋白、完全蛋白质等氮源组成的多种肠内营养制剂。肠内营养制剂主要是经口摄入，提供必需的营养素满足人体代谢的需要，肠内营养与肠外营养相比有利于保持肠道结构和功能的完整性，防止长期肠外营养所致的肠道粘膜萎缩及细菌移位，有利于提高机体的免疫力。

[0007] 目前，国内外临床实践中非常重视肠内营养的治疗，特别是在慢性病的长期治疗中，肠内营养治疗的比例大大超过了肠外营养的治疗。“只要胃肠功能允许，尽量采用肠内营养”是临床营养治疗的原则。因此，人们急需解决用于肠道营养治疗的药物。由于氨基酸不稳定，造成氨基酸口服制剂产品稳定性差，制约着氨基酸口服制剂产品的应用。中国专利CN1781486，发明名称为：一种复方氨基酸与维生素胶囊制剂及其制备方法，据信该发明制备的产品稳定性不好，在12个月时，产品外观明显变色并且产品含量明显下降。另外，CN101773512A公开了一种8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊及其制备方法，其中胶囊壳内包括7种微丸，据信该微丸胶囊中的7种微丸因性能不同而会造成在微丸混合、灌胶囊时出现个别微丸含量明显不均的现象。此外，CN101773512A中使用的维生素AD微珠可以直接从日本理研公司购得，或者可以是从中国购得Riken Vitamin Co.,Ltd.进口到中国的Riken Dry AD-B 100/10P(H20110103)。

[0008] CN106902100A(中国专利申请号：201710194320.9)公开了维生素AD微丸和包含它的复方氨基酸胶囊组合物，这种维生素AD微丸，其中包含维生素A和维生素D2；其每1克微丸中包含2～20万I.U.维生素A、0.2～2万I.U.维生素D2；该发明还涉及该维生素AD微丸的制备方法，包含该维生素AD微丸的复方氨基酸维生素微丸的胶囊；例如，该发明记载了采用如下步骤制备维生素AD微丸的工艺：(1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(45℃)使溶解，得到油性液；另将明胶和蔗糖溶解(75℃)于水(水与明胶重量比4：1)中，再加入防腐剂，搅拌使溶解，得到水性液；(2)将步骤(1)所得油性液加至搅拌的水性液中，搅拌混合(65℃)，得到乳液；(3)将步骤(2)所得乳液滴加至搅拌的固化油(55℃)中，冷却(至低于30℃)，使分散在该固化油中的乳滴凝固以形成小丸，接着滤出小丸，(4)将所得小丸用有机溶剂(异丙醇)洗涤以除去表面的固化油，干燥(至干燥失重小于7％)，即得维生素AD微丸。据信该发明维生素AD微丸及其制得的胶囊具有优于现有产品的特点。

[0009] 然而，本发明人在深入的研究中发现，使用此类现有维生素AD微珠或者现有方法制备的维生素AD微丸在药物的含量均匀性方面有待提高。克服这种技术上的不足从而为临床上提供一种具有优异品质的复方氨基酸和维生素制品是本领域技术人员迫切期待的。

发明内容

[0010] 本发明的发明目的在于提供一种维生素AD微丸。本发明的又一发明目的在于提供这种维生素AD微丸的制备方法。本发明的再一目的在于提供一种含有8种氨基酸和11种维生素的微丸的胶囊。本发明的又一发明目的在于提供这种胶囊的制备方法。在本发明中，维生素AD微丸亦可称为维生素AD微珠。已经出人意料的发现，通过使用本发明方法制备的维生素AD微丸呈现优异的含量均匀性，并且由此制得的维生素AD微丸在与本发明涉及的含有8种氨基酸和11种维生素的微丸混合后，这种混合制剂具有优异的化学稳定性特别是表现为维生素A和维生素D2的化学稳定性。本发明基于上发现而得以完成。

[0011] 具体地，本发明第一方面提供了一种维生素AD微丸，其中包含维生素A和维生素D2。

[0012] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含2～20万I.U.维生素A，例如其每1克微丸中包含5～15万I.U.维生素A，例如其每1克微丸中包含8～12万I.U.维生素A，例如其每1克微丸中包含10万I.U.维生素A。

[0013] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中所述维生素A是以维生素A或者维生素A棕榈酸酯或者维生素A醋酸酯或者维生素A的其它酯的形式添加到所述维生素AD微丸中的。

[0014] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含0.2～2万I.U.维生素D2(其亦可称为钙化醇、骨化醇等)，例如其每1克微丸中包含0.5～1.5万I.U.维生素D2，例如其每1克微丸中包含0.8～1.2万I.U.维生素D2，例如其每1克微丸中包含1万I.U.维生素D2。

[0015] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中还含有食用植物油例如玉米油、大豆油、花生油、葵花籽油等。

[0016] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含食用植物油100～200mg，例如120～160mg，例如130～150mg。

[0017] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中还含有失水山梨醇脂肪酸酯，例如span20(即司盘-20)、span40(即司盘-40)、span60(即司盘-60)、span65(即司盘-65)、span80(即司盘-80)、span85(即司盘-85)。

[0018] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含失水山梨醇脂肪酸酯2～20mg，例如2～15mg，例如2～12mg。

[0019] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中还含有明胶。

[0020] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含明胶400～700mg，例如500～650mg，例如550～600mg。

[0021] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中还含有蔗糖。

[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含蔗糖100～300mg，例如150～250mg，例如180～240mg。

[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中还含有防腐剂。在一个实施方案中，所述防腐剂选自苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、山梨酸、山梨酸钾、泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯及其组合。

[0024] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其每1克微丸中包含防腐剂1～5mg，例如1.5～3mg，例如2～3mg。

[0025] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中含有苯甲酸钠，每1克微丸中包含苯甲酸钠0.2～2mg，例如0.5～1.5mg，例如0.75～1mg。

[0026] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中含有脱氢乙酸钠，每1克微丸中包含脱氢乙酸钠0.5～5mg，例如1～3mg，例如1.2～2mg。

[0027] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

[0028] (1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合使溶解，得到油性液；另将明胶和蔗糖溶解于水中，再加入防腐剂，搅拌使溶解，得到水性液；

[0029] (2)使步骤(1)所得水性液加至真空乳化机内，搅拌下加入油性液，待温度达到50～80℃后，启动真空泵使罐内气压降低(例如气压降到-40～-60kpa)，启动电机使混合物料进行乳化，得到乳液；

[0030] (3)在保温条件下将步骤(2)所得乳液过滤(例如经过孔径1mm的尼龙网过滤)，接着通过滴丸机滴加至的固化油中，冷却，使分散在该固化油中的乳滴凝固以形成小丸，接着滤出小丸，

[0031] (4)将所得小丸用有机溶剂洗涤以除去表面的固化油，干燥，即得维生素AD微丸。

[0032] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(1)中，所述的油性液是在35～100℃温度下制得的，例如是在35～80℃温度下制得的，在50～80℃条件下是优选的。已经发现，例如在下文实施例1-5中，当此温度低于30℃时无法实现全部物料的有效溶解。

[0033] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(1)中，所述的水性液是在40～100℃温度下制得的，例如是在50～80℃温度下制得的。已经发现，例如在下文实施例1-5中，在上述处理温度下，可以使用比较少量的水即可实现整体的制备工艺，例如水的量是明胶量的2～6倍，例如是明胶量的3～6倍。已经发现，例如在下文实施例1-5中，当此温度低于40℃时无法实现全部物料的有效溶解，或者需要的水量特别显著地增加例如显著增加至明胶量的9倍以上。

[0034] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(2)中油性液与水性液混合的温度为50～100℃，例如50～80℃。已经发现，例如在下文实施例1-5中，在此温度范围内可以有效地形成粒径均匀的乳液。

[0035] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(3)中所述固化油选自植物油、二甲硅油、液体石蜡或其组合。所述植物油例如食用植物油例如玉米油、大豆油、花生油、葵花籽油等。例如，下文实施例1-5制备维生素AD微丸时的步骤(3)中所用固化油分别是大豆油、玉米油、花生油、二甲硅油、液体石蜡。

[0036] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(3)中所述搅拌的固化油的温度为35～100℃，例如35～70℃，例如35～60℃。已经发现，例如在下文实施例1-5中，在此温度范围内可以使得微丸均匀的固化，而当温度低于30℃时会造成固化油从微丸上洗涤困难。

[0037] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(3)中冷却到40℃以下的温度，例如冷却到35℃以下的温度，例如冷却到30℃以下的温度。

[0038] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(4)中所述有机溶剂选自乙醇、石油醚、异丙醇等。

[0039] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(4)中所述干燥是使得所述微丸中的水分含量以干燥失重计小于10％，例如小于7％。所述干燥失重是在105℃干燥2小时测定得到的。

[0040] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其平均粒径在200～1200μm范围内，特别是其平均粒径在300～900μm范围内。已经发现，例如在下文实施例1-5中，通过步骤(2)中乳化操作的强度调整可以获得期望的平均粒径，例如当乳化强度高时可以获得平均粒径比较小的微丸，而当乳化强度相对低时所得微丸的平均粒径比较大。

[0041] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中在平均粒径±50μm的范围内的微丸数占总微丸数的60％以上，例如占总微丸数的70％以上，例如占总微丸数的80％以上。这一性能表明本发明微丸具有非常窄的粒度分布范围。已经出人意料的发现，例如在下文实施例1-5中，当向微丸中添加适量的蔗糖时，可以获得上述呈现窄粒度分布范围的微丸；但是当不添加蔗糖时(例如下文实施例1-5中不添加蔗糖)或者改加其它水溶性良好的糖类时在平均粒径±50μm的范围内的微丸数占总微丸数均低于38％，表明不加蔗糖或改用其它糖类不能获得窄粒度分布范围的微丸。

[0042] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(2)中，启动真空泵使罐内气压降到-40～-60kpa。

[0043] 根据本发明第一方面任一实施方案的维生素AD微丸，其中步骤(3)中，在保温条件下将步骤(2)所得乳液经过孔径1mm的尼龙网过滤。已经出人意料地发现，步骤(2)中在真空条件下进行乳化，并且使所得乳液在经过孔径1mm的尼龙网过滤后再进行滴丸生产，所得滴丸呈现优异的含量均匀性，这种含量均匀性不但反映为活性成分的含量均匀性，而且会反映在微丸重量的含量均匀性方面。

[0044] 进一步的，本发明第二方面提供了制备维生素AD微丸例如本发明第一方面任一实施方案所述维生素AD微丸的方法，其包括如下步骤：

[0045] (1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合使溶解，得到油性液；另将明胶和蔗糖溶解于水中，再加入防腐剂，搅拌使溶解，得到水性液；

[0046] (2)使步骤(1)所得水性液加至真空乳化机内，搅拌下加入油性液，待温度达到50～80℃后，启动真空泵使罐内气压降低，启动电机使混合物料进行乳化，得到乳液；

[0047] (3)在保温条件下将步骤(2)所得乳液过滤，接着通过滴丸机滴加至的固化油中，冷却，使分散在该固化油中的乳滴凝固以形成小丸，接着滤出小丸，

[0048] (4)将所得小丸用有机溶剂洗涤以除去表面的固化油，干燥，即得维生素AD微丸。

[0049] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述维生素AD微丸每1克中包含2～20万I.U.维生素A，例如其每1克微丸中包含5～15万I.U.维生素A，例如其每1克微丸中包含8～12万I.U.维生素A，例如其每1克微丸中包含10万I.U.维生素A。

[0050] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述维生素A是以维生素A或者维生素A棕榈酸酯或者维生素A醋酸酯或者维生素A的其它酯的形式添加到所述维生素AD微丸中的。

[0051] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述维生素AD微丸每1克中包含0.2～2万I.U.维生素D2(其亦可称为钙化醇、骨化醇等)，例如其每1克微丸中包含0.5～1.5万I.U.维生素D2，例如其每1克微丸中包含0.8～1.2万I.U.维生素D2，例如其每1克微丸中包含
1万I.U.维生素D2。

[0052] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述食用植物油例如玉米油、大豆油、花生油、葵花籽油等。

[0053] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述维生素AD微丸每1克中包含食用植物油100～200mg，例如120～160mg，例如130～150mg。

[0054] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述失水山梨醇脂肪酸酯，例如span20、span40、span60、span65、span80、span85。

[0055] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述维生素AD微丸每1克中包含失水山梨醇脂肪酸酯2～20mg，例如2～15mg，例如2～12mg。

[0056] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述维生素AD微丸每1克中包含明胶400～700mg，例如500～650mg，例如550～600mg。

[0057] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述维生素AD微丸每1克中包含蔗糖100～300mg，例如150～250mg，例如180～240mg。

[0058] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述防腐剂选自苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、山梨酸、山梨酸钾、泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯及其组合。

[0059] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述维生素AD微丸每1克中包含防腐剂1～5mg，例如1.5～3mg，例如2～3mg。

[0060] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述维生素AD微丸每1克中包含苯甲酸钠0.2～2mg，例如0.5～1.5mg，例如0.75～1mg。

[0061] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述维生素AD微丸每1克中包含脱氢乙酸钠0.5～5mg，例如1～3mg，例如1.2～2mg。

[0062] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，所述的油性液是在35～100℃温度下制得的，例如是在35～80℃温度下制得的，在50～80℃条件下是优选的。已经发现，当此温度低于30℃时无法实现全部物料的有效溶解。

[0063] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中，所述的水性液是在40～100℃温度下制得的，例如是在50～85℃温度下制得的。已经发现，在上述处理温度下，可以使用比较少量的水即可实现整体的制备工艺，例如水的量是明胶量的2～6倍，例如是明胶量的3～6倍。已经发现，当此温度低于40℃时无法实现全部物料的有效溶解，或者需要的水量特别显著地增加例如显著增加至明胶量的9倍以上。

[0064] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中油性液与水性液混合的温度为50～100℃，例如50～80℃。已经发现，在此温度范围内可以有效地形成粒径均匀的乳液。

[0065] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(3)中所述固化油选自植物油、二甲硅油、液体石蜡或其组合。所述植物油例如食用植物油例如玉米油、大豆油、花生油、葵花籽油等。

[0066] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(3)中所述搅拌的固化油的温度为35～100℃，例如35～70℃，例如35～60℃。已经发现，在此温度范围内可以使得微丸均匀的固化，而当温度低于30℃时会造成固化油从微丸上洗涤困难。

[0067] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(3)中冷却到40℃以下的温度，例如冷却到35℃以下的温度，例如冷却到30℃以下的温度。

[0068] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(4)中所述有机溶剂选自乙醇、石油醚、异丙醇等。

[0069] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(4)中所述干燥是使得所述微丸中的水分含量以干燥失重计小于10％，例如小于7％。所述干燥失重是在105℃干燥2小时测定得到的。

[0070] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的维生素AD微丸其平均粒径在200～1200μm范围内，特别是其平均粒径在300～900μm范围内。已经发现，通过步骤(2)中乳化操作的强度调整可以获得期望的平均粒径，例如当乳化强度高时可以获得平均粒径比较小的微丸，而当乳化强度相对低时所得微丸的平均粒径比较大。

[0071] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的维生素AD微丸，其中在平均粒径±50μm的范围内的微丸数占总微丸数的60％以上，例如占总微丸数的70％以上，例如占总微丸数的80％以上。这一性能表明本发明微丸具有非常窄的粒度分布范围。已经出人意料的发现，当向微丸中添加适量的蔗糖时，可以获得窄粒度分布范围的微丸；但是当不添加蔗糖时或者改加其它水溶性良好的糖类时在平均粒径±50μm的范围内的微丸数占总微丸数均低于38％，表明不加蔗糖或改用其它糖类不能获得窄粒度分布范围的微丸。

[0072] 已经发现，本发明的维生素AD微丸完全可以替代复方氨基酸胶囊组合物例如包含8种氨基酸和11种维生素微丸的胶囊中使用的从日本理研公司进口的维生素AD微珠。

[0073] 进一步的，本发明第三方面提供了一种胶囊剂，其包括7种球形或近似球形的微丸，以及包裹这些微丸的胶囊壳，所述7种微丸中包含8种氨基酸和11种维生素，并且所述7种微丸及其重量配比(以重量份计)为：

[0074] 硝酸硫胺微丸 2.66～9.9维生素微丸a 16.35～20.5
氨基酸微丸a 35.0～44.1
维生素微丸b 11.4～14.4
氨基酸微丸b 6.65～10.5
维生素C微丸 12.73～16.0
维生素AD微丸 5.7～9.36。

[0075] 根据本发明第三方面任一实施方案的胶囊剂，其中所述硝酸硫胺微丸、维生素微丸a、氨基酸微丸a、维生素微丸b、氨基酸微丸b、维生素C微丸各自独立地可以是已知的，例如可以是CN101773512A所记载的。

[0076] 根据本发明第三方面任一实施方案的胶囊剂，其中所述维生素AD微丸是如本发明第一方面任一实施方案所述的，或者是如本发明第二方面任一实施方案所制得的。

[0077] 进一步的，本发明第四方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述维生素AD微丸或者本发明第二方面任一实施方案所述方法制得的维生素AD微丸在制备复方氨基酸胶囊中的用途，其中所述复方氨基酸胶囊包含如下重量比例的组分：

[0078]

[0079] 所述维生素A和维生素D2存在于所述维生素AD微丸中。

[0080] 本发明任一实施方案中的任一技术特征可以组合到任一方面的任一实施方案中，只要这种组合不会出现矛盾。

[0081] 在本发明中，术语微丸是指直径在0.05mm～1.5mm之间的小丸，优选是直径在0.1mm～1.2mm之间的小丸。这种小球可以是球形或者近似球形。在本发明中，术语“近似球形”指小丸的短径/长径比为(0.2～1):1，优选(0.5～1):1。在下文实施例中，制备的全部7种微丸的短径/长径比，经测定，均在(0.5～1):1的范围内，例如本发明制得的维生素AD微丸的短径/长径比经测定达可以容易地控制在(0.9～1):1的范围内，如上文所述通过调整工艺参数可以容易地获得平均长径在0.2～1.2mm范围内的微丸，例如可以容易获得短径/长径比、长径等参数与市售的维生素AD微珠基本相同的微丸。例如，据信市售的维生素AD微珠短径/长径比经测定达0.94:1，并且长径均在0.4～0.6mm之间；这种市售维生素AD微珠(vitamin-AD Beads)可以从市场上直接购得，例如可从日本理研公司购买或者从Riken Vitamin Co.,Ltd.购买得到，例如Riken Vitamin Co.,Ltd.进口到中国的产品注册证号有H20110103(中国国家食品药品监督管理局颁发，商品名Riken Dry AD-B100/10P)，其每1g中包含维生素A100000单位和维生素D210000单位。日本理研公司的维生素AD微珠亦有与Riken Vitamin Co.,Ltd.产品相同的性能。

[0082] 各种型号的真空乳化机可以容易地从市场获得,在本发明中，具体试验时，如未特别说明，所用真空乳化机为联盟机械的LM-S-ZRG智能型真空均质乳化机。

[0083] 本发明各种微丸可以使用本领域技术人员公知的方法制备。在本发明中，除了维生素AD微丸外，其它各种微丸可以使用挤出滚圆制丸工艺制备。在本发明中，如未另外说明，所述的微丸是使用RE/SP系列挤出滚圆机(广州熙瑞机械设备有限公司产)制备微丸。

[0084] 本发明一种8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊在制备治疗慢性肝、肾疾病药物，缓解和消除运动训练体力疲劳食品中的应用。

[0085] 在慢性肝脏疾病的情况下，能够在不增加病人氮质排泄负担的基础上有效地提高细胞对氨基酸的生物利用率，促进蛋白质的生物合成的8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊工艺独特、技术先进、有效期超过三年，本发明产品用于慢性肝、肾及其它疾病治疗，缓解和消除体力疲劳。

[0086] 本发明作为改善氮源氨基酸组成的肠内营养制剂，在慢性疾病治疗中具有突出优势。首先，它不需要改变病人的饮食结构及其他治疗方案，就能够大幅度改善病人的氨基酸与蛋白质代谢；其次，在慢性肝脏疾病的情况下，它能够在不增加病人氮质排泄负担的基础上有效地提高细胞对氨基酸的生物利用率，促进蛋白质的生物合成。本发明与现有氨基酸产品技术相比较，具有如下优点：

[0087] 1.配比合理、科学，具有良好的生物学效应。它不同与一般的氨基酸制剂，其8种必需氨基酸的比例结合了亚太地区饮食蛋白结构、氨基酸组成及人体吸收多方面因素综合考虑确定，其中支链氨基酸、赖氨酸、蛋氨酸的比例较大，同时添加11种维生素，充分发挥氨基酸与维生素的协同作用，使氨基酸在人体内均衡吸收，保证氨基酸的生物利用率。

[0088] 2.工艺独特、先进，采用挤压造粒、圆丸生产技术，解决了其他口服氨基酸制剂的缺点，将8种必需氨基酸和11种维生素根据不同理化性质分别制成七种微丸，保证了各成分之间在贮存期中不会发生化学反应及降解，提高了产品中各种活性成分的稳定性。

[0089] 本发明中多数氨基酸比较稳定，其中色氨酸在制剂和贮藏过程中较易分解，造成含量下降。色氨酸具有吲哚核，遇光而变色，稳定性差。色氨酸为最不稳定的一种氨基酸。本发明所涉及的8种人体必需氨基酸中，由于L-色氨酸性质不稳定，不适合与其他7种氨基酸混合，本发明是将L-色氨酸与维生素E制成单独的红色微丸，有效地提高了L-色氨酸的稳定性，而其他7种氨基酸制成黄色微丸，使得本发明制备的产品的稳定性远远高于同类产品。产品的有效期可超过三年。

[0090] 3.口服方便。口服氨基酸制剂在慢性疾病患者长期需要氨基酸制剂的治疗中，能够弥补氨基酸输液的某些不足。本发明更适合用于长期服药的慢性病患者，既减轻了患者经济负担，同时又改善了患者的心理承受能力。

[0091] 本发明实施例1-6所得胶囊剂分别在室温条件下长期留样，分别于0、3、6、9、12、18、24、36月取样，按国家药品标准WS1-(X-307)-2004Z中记载的方法，结合2010年版中国药典二部记载的测定方法，对不同时间的样品进行测定各项指标；结果显示，本发明各实施例胶囊剂样品经0月至36月留样，崩解时限(按药典方法测定)均在10～18min之间，8种氨基酸的含量在3年的时间段内均分别保持在标示量的95～107％范围内，11种维生素的含量在3年的时间段内均分别保持在标示量的94～105％范围内，显示本发明胶囊剂完全满足药品质量标准要求。

具体实施方式

[0092] 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在以下各试验中，制备本发明微丸时，维生素AD微丸每批量以小丸总重量计至少1kg的批量进行制备，其余微丸每批量以小丸总重量计至少10kg的批量进行制备。

[0093] 实施例1：8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊

[0094] 照CN106902100A说明书实施例1配方和制法，制备硝酸硫胺微丸、维生素微丸a、氨基酸微丸a、维生素微丸b、氨基酸微丸b、维生素C微丸六种微丸，并参照CN106902100A相应实施例的比例将7种微丸混合制备胶囊。

[0095] 维生素AD微丸的配方比例(每1000mg)为：

[0096]维生素A棕榈酸酯 58.8mg(10万iu维生素A)
玉米油 141.2mg
钙化醇 0.25mg(1万iu维生素D2)
Span20 10mg
明胶 572mg
苯甲酸钠 0.87mg
脱氢乙酸钠 1.45mg
蔗糖 加适量使制成的微丸总重量1000mg

[0097] 制备维生素AD微丸(基本上参照CN106902100A相应实施例的方法，仅是步骤(2)和步骤(3)进行调整)：

[0098] (1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(45℃)使溶解，得到油性液；另将明胶和蔗糖溶解(75℃)于水(水与明胶重量比4：1)中，再加入防腐剂，搅拌使溶解，得到水性液；

[0099] (2)使步骤(1)所得水性液加至真空乳化机内，搅拌下加入油性液，待温度达到65℃后，启动真空泵使罐内气压降低(气压降到-50kpa)，启动电机使混合物料进行乳化，得到乳液；

[0100] (3)在保温条件下将步骤(2)所得乳液过滤(经过孔径1mm的尼龙网过滤)，接着通过滴丸机滴加至的固化油(55℃)中，冷却(至低于30℃)，使分散在该固化油中的乳滴凝固以形成小丸，接着滤出小丸，

[0101] (4)将所得小丸用有机溶剂(异丙醇)洗涤以除去表面的固化油，干燥(至干燥失重小于7％)，即得维生素AD微丸。

[0102] 最后将制备的7种微丸按比例混合，装入胶囊。

[0103] 实施例2：8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊

[0104] 照CN106902100A说明书实施例2配方和制法，制备硝酸硫胺微丸、维生素微丸a、氨基酸微丸a、维生素微丸b、氨基酸微丸b、维生素C微丸六种微丸，并参照CN106902100A相应实施例的比例将7种微丸混合制备胶囊。

[0105] 维生素AD微丸的配方比例(每1000mg)为：

[0106]维生素A醋酸酯 折合15万VA
大豆油 120mg
钙化醇 1.5万VD2
Span40 2mg
明胶 400mg
泥泊金甲酯 0.75mg
泥泊金乙酯 0.5mg
蔗糖 加适量使制成的微丸总重量1000mg

[0107] 制备维生素AD微丸(基本上参照CN106902100A相应实施例的方法，仅是步骤(2)和步骤(3)进行调整)：

[0108] (1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(35℃)使溶解，得到油性液；另将明胶和蔗糖溶解(100℃)于水(水与明胶重量比2：1)中，再加入防腐剂，搅拌使溶解，得到水性液；

[0109] (2)使步骤(1)所得水性液加至真空乳化机内，搅拌下加入油性液，待温度达到80℃后，启动真空泵使罐内气压降低(例如气压降到-60kpa)，启动电机使混合物料进行乳化，得到乳液；

[0110] (3)在保温条件下将步骤(2)所得乳液过滤(经过孔径1mm的尼龙网过滤)，接着通过滴丸机滴加至的固化油(50℃)中，冷却(至低于25℃)，使分散在该固化油中的乳滴凝固以形成小丸，接着滤出小丸，

[0111] (4)将所得小丸用有机溶剂(乙醇)洗涤以除去表面的固化油，干燥(至干燥失重小于7％)，即得维生素AD微丸。

[0112] 最后将制备的7种微丸按比例混合，装入胶囊。

[0113] 实施例3：8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊

[0114] 照CN106902100A说明书实施例3配方和制法，制备硝酸硫胺微丸、维生素微丸a、氨基酸微丸a、维生素微丸b、氨基酸微丸b、维生素C微丸六种微丸，并参照CN106902100A相应实施例的比例将7种微丸混合制备胶囊。

[0115] 维生素AD微丸的配方比例(每1000mg)为：

[0116]

[0117]

[0118] 制备维生素AD微丸(基本上参照CN106902100A相应实施例的方法，仅是步骤(2)和步骤(3)进行调整)：

[0119] (1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(100℃)使溶解，得到油性液；另将明胶和蔗糖溶解(40℃)于水(水与明胶重量比6：1)中，再加入防腐剂，搅拌使溶解，得到水性液；

[0120] (2)使步骤(1)所得水性液加至真空乳化机内，搅拌下加入油性液，待温度达到50℃后，启动真空泵使罐内气压降低(例如气压降到-40kpa)，启动电机使混合物料进行乳化，得到乳液；

[0121] (3)在保温条件下将步骤(2)所得乳液过滤(经过孔径1mm的尼龙网过滤)，接着通过滴丸机滴加至的固化油(70℃)中，冷却(至低于40℃)，使分散在该固化油中的乳滴凝固以形成小丸，接着滤出小丸，

[0122] (4)将所得小丸用有机溶剂(石油醚)洗涤以除去表面的固化油，干燥(至干燥失重小于7％)，即得维生素AD微丸。

[0123] 最后将制备的7种微丸按比例混合，装入胶囊。

[0124] 实施例4：8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊

[0125] 照CN106902100A说明书实施例4配方和制法，制备硝酸硫胺微丸、维生素微丸a、氨基酸微丸a、维生素微丸b、氨基酸微丸b、维生素C微丸六种微丸，并参照CN106902100A相应实施例的比例将7种微丸混合制备胶囊。

[0126] 维生素AD微丸的配方比例(每1000mg)为：

[0127]维生素A棕榈酸酯 折合2万VA
葵花籽油 100mg
钙化醇 2万VD2
Span80 15mg
明胶 500mg
苯甲酸钠 1mg
蔗糖 加适量使制成的微丸总重量1000mg

[0128] 制备维生素AD微丸(基本上参照CN106902100A相应实施例的方法，仅是步骤(2)和步骤(3)进行调整)：

[0129] (1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(80℃)使溶解，得到油性液；另将明胶和蔗糖溶解(50℃)于水(水与明胶重量比3：1)中，再加入防腐剂，搅拌使溶解，得到水性液；

[0130] (2)使步骤(1)所得水性液加至真空乳化机内，搅拌下加入油性液，待温度达到60℃后，启动真空泵使罐内气压降低(例如气压降到-45kpa)，启动电机使混合物料进行乳化，得到乳液；

[0131] (3)在保温条件下将步骤(2)所得乳液过滤(经过孔径1mm的尼龙网过滤)，接着通过滴丸机滴加至的固化油(100℃)中，冷却(至低于35℃)，使分散在该固化油中的乳滴凝固以形成小丸，接着滤出小丸，

[0132] (4)将所得小丸用有机溶剂(异丙醇)洗涤以除去表面的固化油，干燥(至干燥失重小于7％)，即得维生素AD微丸。

[0133] 最后将制备的7种微丸按比例混合，装入胶囊。

[0134] 实施例5：8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊

[0135] 照CN106902100A说明书实施例5配方和制法，制备硝酸硫胺微丸、维生素微丸a、氨基酸微丸a、维生素微丸b、氨基酸微丸b、维生素C微丸六种微丸，并参照CN106902100A相应实施例的比例将7种微丸混合制备胶囊。

[0136] 维生素AD微丸的配方比例(每1000mg)为：

[0137] 维生素A醋酸酯 折合20万VA玉米油 200mg
钙化醇 0.2万VD2
Span40 12mg
明胶 650mg
脱氢乙酸钠 3mg
蔗糖 加适量使制成的微丸总重量1000mg

[0138] 制备维生素AD微丸(基本上参照CN106902100A相应实施例的方法，仅是步骤(2)和步骤(3)进行调整)：

[0139] (1)将维生素A、维生素D2、食用植物油、失水山梨醇脂肪酸酯混合(55℃)使溶解，得到油性液；另将明胶和蔗糖溶解(85℃)于水(水与明胶重量比5：1)中，再加入防腐剂，搅拌使溶解，得到水性液；

[0140] (2)使步骤(1)所得水性液加至真空乳化机内，搅拌下加入油性液，待温度达到80℃后，启动真空泵使罐内气压降低(例如气压降到-45kpa)，启动电机使混合物料进行乳化，得到乳液；

[0141] (3)在保温条件下将步骤(2)所得乳液过滤(经过孔径1mm的尼龙网过滤)，接着通过滴丸机滴加至的固化油(35℃)中，冷却(至低于30℃)，使分散在该固化油中的乳滴凝固以形成小丸，接着滤出小丸，

[0142] (4)将所得小丸用有机溶剂(乙醇)洗涤以除去表面的固化油，干燥(至干燥失重小于7％)，即得维生素AD微丸。

[0143] 最后将制备的7种微丸按比例混合，装入胶囊。

[0144] 实施例6：8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊

[0145] 参照CN106902100A实施例1～实施例5的配方和制法，制备7种微丸以及由它们制得的包含8种氨基酸和11种维生素的微丸胶囊。

[0146] 试验例1：

[0147] 在本发明中，术语微丸是指直径在0.05mm～1.5mm之间的小丸，优选是直径在0.1mm～1.2mm之间的小丸。这种小球可以是球形或者近似球形。在本发明中，术语“近似球形”指小丸的短径/长径比为(0.2～1):1，优选(0.5～1):1。在本文实施例1-6中，制备的全部7种微丸的短径/长径比，经测定，均在(0.5～1):1的范围内。特别地，本文实施例1-6制得的维生素AD微丸的短径/长径比经测定达可以容易地控制在(0.9～1):1的范围内，如上文所述通过调整工艺参数(特别是乳化的强度)可以容易地获得平均长径在0.2～1.2mm范围内的微丸，例如可以容易获得短径/长径比、长径等参数与市售的维生素AD微珠基本相同的微丸。例如，据信市售的维生素AD微珠短径/长径比经测定达0.94:1，并且长径均在0.4～
0.6mm之间。

[0148] 如上所述，本发明在制备维生素AD微丸时通过调整工艺参数可以容易地获得平均粒径在200～1200μm范围内，特别是其平均粒径在300～900μm范围内的微丸。例如，通过步骤(2)中乳化操作的强度调整可以获得期望的平均粒径，例如当乳化强度高时可以获得平均粒径比较小的微丸，而当乳化强度相对低时所得微丸的平均粒径比较大。以平均粒径±50μm的范围内的微丸数占总微丸数的百分数为指标，来评判微丸粒度分布的宽窄，显示实施例1-6中制备维生素AD微丸的各工艺步骤中，对其中的工艺参数作满足本发明规定的适当调整后，这一百分数均大于70％，特别是绝大部分情况下都大于80％，这一性能表明本发明微丸具有非常窄的粒度分布范围。

[0149] 在上文实施例1-6制备维生素AD微丸时，经过步骤(4)的干燥(40～60℃热风干燥)，均可以使得所述微丸中的水分含量(以105℃干燥2小时所得干燥失重结果计)均小于7％。另外还发现，经过此干燥后测定所得维生素AD微丸可能的残余的有机溶剂，结果显示这些有机溶剂均用气相法无法检测到，即均低于其检测限，表明本发明所得维生素AD微丸基本没有工艺引入的残留有机溶剂。

[0150] 本文实施例1-6中制备的全部维生素AD微丸其短径/长径比均在0.94～0.96:1的范围内，颗粒大小在650μm和850μm范围内(大于850μm颗粒和小于650μm颗粒均不超过5％)，水分含量均在2.4～3.1％范围内。

[0151] 试验例2：

[0152] 本发明测定维生素AD微丸中的维生素A和维生素D含量测定可以参照2015年中国药典二部维生素AD软胶嚢项中的含量测定方法进行测定。

[0153] 照如下方法测定维生素AD微丸的含量均匀度：对于每批微丸，随机取10粒，精密称定重量，再测定此取样中维生素A和维生素D含量，两种维生素含量加和作为维生素AD总量，由此得到一批维生素AD微丸的十丸重量和十丸AD总量；对于一批维生素AD微丸，如此测定10次，分别计算此10次测定所得十丸重量和十丸AD总量的算术平均值、标准偏差、相对标准偏差RSD，RSD能够反映维生素AD微丸的重量差异和活性物质含量差异。测定结果显示：实施例1～实施例5所得五种维生素AD微丸的十丸AD总量RSD均在0.41～0.67％范围内，实施例6所得五种维生素AD微丸的十丸AD总量RSD均在2.32～2.86％范围内，两组丸之间十丸AD总量呈现明显差异；但是实施例1～实施例5和实施例6所得十种维生素AD微丸的十丸重量RSD均在0.61～0.92％范围内且相互之间未显示出明显差异；这表明在进行维生素AD微丸制备过程中采用实施例1～实施例5步骤(2)和(3)方法所得微丸不但重量均匀，而且活性物质含量比之于实施例6方法显著更均匀。在一个补充试验中，分别参照实施例1～实施例5，不同的仅是在步骤(2)中不抽真空而是在常压下进行乳化，得到五种维生素AD微丸；或者分别参照实施例1～实施例5，不同的仅是在步骤(3)中不进行尼龙网过滤的操作是直接进行后续步骤，得到五种维生素AD微丸；照上述方法测定，十种维生素AD微丸的十丸重量RSD均在
0.48～0.83％范围内且相互之间未显示出明显差异，十种维生素AD微丸的十丸AD总量RSD均在2.48～3.17％范围内且相互之间未显示出明显差异；这表明在制备维生素AD微丸过程中不采用步骤(2)或者不采用步骤(3)时所得微丸虽然重量均匀但是活性物质含量均匀性明显较差。

[0154] 试验例3：

[0155] 在上述各实施例中，分别使其中所得维生素微丸a与维生素AD微丸依据胶囊配方中的二者比例混合，再使该混合物置40℃放置6月，测定0月时和6月时混合物中维生素A含量和维生素D含量(分别照中国药典2015年版二部维生素AD软胶囊或滴剂中所载的方法测定)，对于每一批混合样品中的维生素A或D，以其6月时含量除以0月时含量再乘以100％所得百分数，即为该批混合物中维生素A或D在经40℃-6月处置后的残余百分数；结果显示，对于上文实施例1-6制得的维生素微丸a与维生素AD微丸混合所得混合物，它们的维生素A残余百分数均在97.2～99.6％范围内，维生素D残余百分数均在97.1～99.5％范围内，表明这些混合物中的维生素A和D均具有优良的稳定性；另外，同时对实施例1-6所得包含8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊剂进行上述40℃-6月处置并测定维生素A、D残余百分数，结果维生素A残余百分数均在97.1～99.6％范围内，维生素D残余百分数均在97.2～99.4％范围内；这表明，维生素AD微丸单独地与维生素微丸a或者共同地与其余6种微丸混合时，其中维生素A、D的稳定性呈现基本相同的结果。接着，使用购自日本理研公司产的维生素AD微珠(Riken Dry AD-B 100/10P，已由Riken Vitamin Co.,Ltd.进口到中国，每1克微珠中含有维生素A为10万国际单位，维素素D2为1万国际单位)，分别与上文实施例6所得维生素微丸a依据胶囊配方中的二者比例混合，再使该混合物置40℃放置6月，测定0月时和6月时混合物中维生素A含量和维生素D含量(分别照中国药典2015年版二部维生素AD软胶囊或滴剂中所载的方法测定)，对于每一批混合样品中的维生素A或D，以其6月时含量除以0月时含量再乘以100％所得百分数，即为该批混合物中维生素A或D在经40℃-6月处置后的残余百分数；结果显示，对于上文实施例6制得的维生素微丸a与Riken Dry AD-B 100/10P混合所得混合物，它们的维生素A残余百分数均在86.6～89.4％范围内，维生素D残余百分数均在83.6～88.7％范围内，表明这些混合物中的维生素A和D稳定性不理想；另外，使该Riken Dry AD-B 
100/10P分别替换等重量的实施例1-6中的维生素AD微丸，制成胶囊剂，同时进行40℃-6月处置并测定维生素A、D残余百分数，结果维生素A残余百分数均在86.3～88.9％范围内，维生素D残余百分数均在84.1～89.37％范围内；这表明，市售Riken Dry AD-B 100/10P单独地与维生素微丸a或者共同地与其余6种微丸混合时，其中维生素A、D的稳定性不理想。再接着，照上述40℃-6月处置的方法，考察本发明实施例1-6所制得的各种维生素AD微丸以及市售Riken Dry AD-B 100/10P的稳定性，分别测定它们的维生素A残余百分数和维生素D残余百分数，结果显示这6批维生素AD微丸/微珠的维生素A残余百分数和维生素D残余百分数均在97.3～99.5％范围内。本试验中维生素A或维生素D的残余百分数与下面试验中“标示量”具有不同的含义，二者参照不同从而没有必然联系。包含8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊剂已载入国家药品标准，其标准号为WS1-(X-307)-2004Z，该标准适用于本发明包含8种氨基酸和11种维生素微丸胶囊剂，并且适用于本发明胶囊剂中维生素AD微丸替换为日本理研产维生素AD微珠所得的胶囊剂；本发明上文实施例1-6所得胶囊剂照该标准检测，已经发现各项指标均符合该标准规定。