一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物及其用途

摘要

本发明属于医药领域，涉及一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物及其用途。所述药物至少含有治疗剂量的远志山酮III，还可以进一步含有香荚兰乙酮或盐酸黄连素中的至少一种。所述药物的优选制剂剂型为口服液体制剂，优选的制剂辅料包括丙二醇、乙醇、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇和纯化水。所述药物中远志山酮III对急性胰腺炎模型动物的肠黏膜屏障表现出良好的保护作用，香荚兰乙酮或黄连素对胰腺的炎症具有抑制效果，对肠黏膜屏障也有保护趋势。因此，远志山酮III单独或与香荚兰乙酮或黄连素联合使用在重症急性胰腺炎中具有潜在的临床应用价值。

权利要求

1.一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物，其特征在于，所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物由远志山酮III、盐酸黄连素和医药学上可接受的制剂辅料组成。

2.根据权利要求1所述的重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物，其特征在于，所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物中远志山酮III和盐酸黄连素的重量份比为远志山酮III 

1重量份、盐酸黄连素15～25重量份。

3.根据权利要求2所述的重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物，其特征在于，所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物的剂型为经胃肠道给药剂型。

4.根据权利要求3所述的重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物，其特征在于，所述经胃肠道给药剂型为口服液，所述医药学上可接受的制剂辅料包括丙二醇、乙醇、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇和纯化水。

5.一种药物在制备重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物中的用途，其特征在于，所述药物为远志山酮III或远志山酮III与盐酸黄连素的混合物与医药学上可接受的制剂辅料组成的组合物。

说明书

一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物及其用途

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物及其用途。

背景技术

[0002] 急性胰腺炎（Acute pancreatitis）是常见的急性腹部疾病，主要表现为突发腹痛和血淀粉酶增高。其中多数患者症状较轻，通过对症治疗能够治愈。但部分患者病情进展迅速，肠道菌群移位，易并发全身感染、胰腺坏死并导致多器官功能衰竭而导致死亡。这种严重的急性胰腺炎称为重症急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis）。目前认为导致胰腺炎症的原因包括胆汁内的卵磷脂被胰液内的卵磷脂酶A分解为溶血卵磷脂，对胰腺产生毒害作用；或者胆道细菌释放的激酶将胰酶激活损害和溶解。这些物质将胰液中的胰酶原转化成胰蛋白酶，渗透入胰腺组织也可引起自身消化。胆源性疾病如胆管微小结石、饮酒过度、胰腺组织缺血性损伤、高脂血症及血黏度增加、Oddi 括约肌功能障碍、不良用药、胰腺肿瘤、胰腺转移瘤手术等均可能引发重症急性胰腺炎。胰酶的自身消化、缺血缺氧导致的氧化应激、炎症因子都参与了重症急性胰腺炎的病情发生和进展过程。

[0003] 重症急性胰腺炎是一种严重的致死性疾病，患者死亡率较高。尽管在过去十年中死亡率总体上得到了降低，但根据各种研究，重症急性胰腺炎仍然是一种严重威胁患者生命的疾病，报道的患者死亡率从10％到85％不等。 重症急性胰腺炎的病程复杂，累及诸多器官，其治疗也很复杂。患者往往在发病1～2周后，出现促炎症反应向抗炎症反应的转变，在此过程中患者易发生肠道菌群移位。肠道菌群易位和坏死组织继发的全身感染被认为是重症急性胰腺炎死亡率高的主要原因。因此，利用抗生素控制感染或者采用手术方法移除感染的坏死组织避免败血症的发生，是目前的主要治疗手段。然而，一些报告显示，与手术延迟或不采用手术治疗相比，胰腺坏死的早期手术治疗可能导致更差的预后。对于抗菌药物的应用而言，目前的指南也不建议在早期启动抗菌治疗。

[0004] 除抗菌药物外，目前用于重症急性胰腺炎的药物还包括：用于抑制胰液分泌的药物，如生长抑素及其类似物包括奥曲肽（善宁）和施他宁等；用于抑制胰酶活性的药物如乌司他丁、加贝酯；改善胰腺微循环药物的如前列腺素E1制剂、血小板活化因子受体拮抗剂。

[0005] 肠黏膜屏障损伤是重症急性胰腺炎的并发症之一，易导致胃肠道功能衰竭。其特征是肠腔内毒素释放，肠道细菌移位到肠外部位和全身循环，导致肠道通透性增加和炎症介质和细胞因子的释放，这一过程在重症急性胰腺炎的进展中发挥关键作用。在重症急性胰腺炎的早期阶段，感染性坏死、器官衰竭都与肠黏膜屏障损伤有关。

[0006] 重症急性胰腺炎引发肠黏膜屏障损伤的确切机制尚未完全阐明。以前的研究表明，肠黏膜屏障损伤可能与炎症介质释放、氧化应激、胃肠激素紊乱、肠道供血不足、缺血再灌注损伤等有关。在抗氧化应激药物中，目前已经发现香荚兰乙酮(Apocynin)对重症急性胰腺炎引发的肠黏膜屏障损伤模型具有保护作用，并减轻胰腺炎症病变，其保护作用可能与其抗炎、抗氧化活性有关。作为泻下药物的大黄，也被发现可通过调控肠道Toll样受体保护肠道黏膜屏障，减轻胰腺炎症。黄连的有效成分盐酸黄连素（Berberine）在多种动物模型中被证实对肠屏障功能具有保护作用，近年来也已被证实对重症急性胰腺炎引发的肠黏膜屏障损伤模型具有保护作用，并减轻胰腺炎症病变，其作用机制可能是通过降低血液中二胺氧化酶和内毒素有关。

[0007] 总体而言，虽然重症急性胰腺炎患者死亡率已显著降低，但仍然高达10％以上。对于重症急性胰腺炎引发肠黏膜屏障损伤的针对性药物比较少。

发明内容

[0008] 针对上述问题，本发明的目的之一是提供一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物。为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

[0009] 一种重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物，含有远志山酮III和医药学上可接受的制剂辅料。

[0010] 作为一个优选的技术方案，所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物由远志山酮III和和医药学上可接受的制剂辅料制成；所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物的剂型为经胃肠道给药剂型。

[0011] 进一步优选的，所述经胃肠道给药剂型为口服液，所述医药学上可接受的制剂辅料包括丙二醇、乙醇、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇和纯化水。

[0012] 进一步优选的，所述口服液中，丙二醇用量为远志山酮III质量的0.875倍；乙醇的用量为远志山酮III质量的0.75倍；羧甲基纤维素的用量为远志山酮III质量的3.75倍；微晶纤维素的用量为远志山酮III质量的93.75倍；聚山梨酯80的用量为远志山酮III质量的1.5倍；山梨醇的用量为远志山酮III质量的0.15倍。

[0013] 其制备方法包括如下步骤：

[0014] （1）取处方量远志山酮III、丙二醇、乙醇混合；

[0015] （2）取处方量羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇混合，加入纯化水制备成溶液；

[0016] （3）将步骤（1）的混合物加入步骤（2）的溶液，搅拌均匀，加水定容，制备成每150ml含远志山酮III 20mg的口服溶液。

[0017] 作为另一个优选的技术方案，所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物由远志山酮III、医药学上可接受的制剂辅料和以下成分中的至少一种制成：

[0018] （1）香荚兰乙酮；

[0019] （2）盐酸黄连素。

[0020] 进一步优选的，所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物由远志山酮III、盐酸黄连素和医药学上可接受的制剂辅料。

[0021] 进一步优选的，所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物中远志山酮III和盐酸黄连素的重量份比为远志山酮III 1重量份、盐酸黄连素15～25重量份。优选的，远志山酮III 1重量份、盐酸黄连素为15或20重量份。

[0022] 进一步优选的，所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物的剂型为经肠胃道给药剂型。进一步优选的，所述经胃肠道给药剂型为口服液，所述医药学上可接受的制剂辅料包括丙二醇、乙醇、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇和纯化水。进一步优选的，所述口服液中，丙二醇用量为远志山酮III质量的0.875倍；乙醇的用量为远志山酮III质量的0.75倍；羧甲基纤维素的用量为远志山酮III质量的3.75倍；微晶纤维素的用量为远志山酮III质量的93.75倍；聚山梨酯80的用量为远志山酮III质量的1.5倍；山梨醇的用量为远志山酮III质量的0.15倍。

[0023] 其制备方法包括如下步骤：

[0024] （1）取处方量远志山酮III、丙二醇、乙醇混合；

[0025] （2）取处方量羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇、盐酸黄连素混合，加入纯化水制备成溶液；

[0026] （3）将步骤（1）的混合物加入步骤（2）的溶液，搅拌均匀，加水定容，制备成每150ml含远志山酮III 20mg的口服溶液。

[0027] 远志山酮III单方药物或远志山酮III与盐酸黄连素的复方药物也可采用口服的肠溶片剂。肠溶片剂的制剂辅料包括微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二乙酯。其中微晶纤维素的用量为远志山酮III质量的8.5倍；羧甲基淀粉钠的用量为远志山酮III质量的1.05倍；硬脂酸镁的用量为远志山酮III质量的0.45倍；丙烯酸树脂的用量为远志山酮III质量的2.62倍；邻苯二甲酸二乙酯的用量为远志山酮III质量的0.395倍。丙烯酸树脂可选用Eudragit的产品如Eudragit L30-D55等。

[0028] 本发明的另一方面还提供了上述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物在制备重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物中的用途。

[0029] 需要说明的是，上述技术方案中所采用的术语“远志山酮III ”也称为“远志口山酮”，其CAS号为162857-78-5，英文名为Polygalaxanthone III。上述技术方案中所采用的术语“香荚兰乙酮”，也称为“夹竹桃麻素”，其CAS号为498-02-2，英文名为Apocynin；上述技术方案中所采用的术语“盐酸黄连素”也称为“盐酸小檗碱”，CAS号为141433-60-5。

[0030] 上述技术方案中涉及的医药学上可接受的制剂辅料即用于提高药物稳定性、促进药物吸收等的非活性成分，包括丙二醇、乙醇、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇、纯化水、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二乙酯等均应符合药典规定的质量标准，这是不言而喻的。

[0031] 所述重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物中远志山酮III对急性胰腺炎模型动物的肠黏膜屏障表现出良好的保护作用，香荚兰乙酮或盐酸黄连素对胰腺的炎症具有抑制效果，其中香荚兰乙酮还对肠粘膜有保护作用。因此，远志山酮III单独或与香荚兰乙酮或盐酸黄连素联合使用在重症急性胰腺炎中具有潜在的临床应用价值。

[0032] 作为重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物，本发明技术方案所述的重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物优选为急性胰腺炎发病尚未发生肠黏膜屏障损伤前如急性胰腺炎发病1周内预防性给药，以尽可能降低肠黏膜屏障的损伤程度。也可以在肠黏膜屏障损伤后及早给药，以尽可能降低肠黏膜屏障的损伤程度。

具体实施方式

[0033] 以下将结合具体实施例详细的解释本发明，该实施例仅对于本发明的技术方案进行解释说明，本发明不限于以下实施例。

[0034] 实施例1 重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物

[0035]

[0036] 制备：

[0037] （1）取处方量远志山酮III、丙二醇、乙醇混合；

[0038] （2）取处方量羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇混合，加入纯化水制备成溶液；

[0039] （3）将步骤（1）的混合物加入步骤（2）的溶液，搅拌均匀，加水定容至1500ml。

[0040] 实施例2 重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物

[0041]

[0042] 制备：

[0043] （1）取处方量远志山酮III、丙二醇、乙醇混合；

[0044] （2）取处方量羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇、盐酸黄连素混合，加入纯化水制备成溶液；

[0045] （3）将步骤（1）的混合物加入步骤（2）的溶液，搅拌均匀，加水定容至1500ml。

[0046] 实施例3 重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物

[0047]

[0048] 制备：

[0049] （1）取处方量远志山酮III、丙二醇、乙醇混合；

[0050] （2）取处方量羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇、盐酸黄连素混合，加入纯化水制备成溶液；

[0051] （3）将步骤（1）的混合物加入步骤（2）的溶液，搅拌均匀，加水定容至1500ml。

[0052] 实施例4 重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物

[0053]

[0054] 制备：

[0055] （1）取处方量远志山酮III、丙二醇、乙醇混合；

[0056] （2）取处方量羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚山梨酯80、山梨醇、盐酸黄连素混合，加入纯化水制备成溶液；

[0057] （3）将步骤（1）的混合物加入步骤（2）的溶液，搅拌均匀，加水定容至1500ml。

[0058] 实施例5 重症急性胰腺炎肠黏膜屏障保护药物

[0059]

[0060] 制备：取处方量远志山酮III、盐酸黄连素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过40目筛，压片后粉碎过20目筛，再次压片制成片芯。

[0061] 取处方量丙烯酸树脂过60目筛，搅拌下加入20g水中，加入处方量邻苯二甲酸二乙酯继续搅拌20分钟，用NaOH溶液调节pH值为4.9～5.1，搅拌下加入余量纯化水制成液态分散体系。

[0062] 采用上述液态分散体系对片芯进行肠溶包衣。

[0063] 实施例6

[0064] 1.1动物分组及给药

[0065] 雄性Sprague-Dawley大鼠，SPF级别，体重180～220 g，饲养条件：12h/12h明暗循环，标准大鼠日粮饲料饲喂，自由饮水。

[0066] 取60只大鼠随机分为5组，每组12只。

[0067] 模型组（A组）灌胃生理盐水，每只大鼠每日1次，每次1mL，连续给药5日。

[0068] 远志山酮III组（B组）灌胃远志山酮III生理盐水混合液，每只大鼠每日1次，每次1mL（含远志山酮III 0.4mg），连续给药5日。

[0069] 盐酸黄连素组（C组）灌胃盐酸黄连素生理盐水混合液，每只大鼠每日1次，每次1mL（含盐酸黄连素10mg），连续给药5日。

[0070] 低剂量组合物组（D组）灌胃远志山酮III、盐酸黄连素、生理盐水混合液，每只大鼠每日1次，每次1mL（含远志山酮III 0.4mg、盐酸黄连素6mg），连续给药5日。

[0071] 高剂量组合物组（E组）灌胃远志山酮III、盐酸黄连素、生理盐水混合液，每只大鼠每日1次，每次1mL（含远志山酮III 0.4mg、盐酸黄连素8mg），连续给药5日。

[0072] 造模

[0073] 各组动物于末次给药后2小时开始造模，造模前12小时均禁食不禁水。采用5% 牛磺胆酸钠逆行胰胆管注射建立大鼠重症急性胰腺炎模型。大鼠麻醉后，腹部备皮，手术部位常规消毒，打开腹腔，提起十二指肠以小号血管夹夹住十二指肠段和肝门部胰胆管。暂时阻断肝门部胆管后，向胆胰管逆向输注5% 牛磺胆酸钠，剂量为1mL/kg体重，持续1min，停留10min，然后拔除针头，去除血管夹，逐层关闭腹腔。所有大鼠均接受皮下输注无菌盐水（2ml/kg）以补偿预期的液体流失。

[0074] 病理取材及病理观察

[0075] 5% 牛磺胆酸钠诱导造模后12小时，处死各组大鼠（造模完成至12小时期间死亡的大鼠，死亡后即进行解剖取材进行病理观察，统计各组大鼠死亡率）。解剖取胰腺和小肠，常规制备石蜡切片，进行HE染色。每只大鼠随机抽取1张胰腺切片和1张小肠切片进行病理评分。

[0076] 胰腺病理改变程度评分参照Schmidt氏标准（Schmidt J, Rattner DW, Lewandrowski K, Compton CC, Mandavilli U, Knoefel WT, Warshaw AL. A better model of acute pancreatitis for evaluating therapy. Ann Surg，215(1):44-56.），对水肿、腺泡坏死、出血脂肪坏死、炎症和血管周围炎性浸润四项病理指标进行评价，每项病理指标分别赋予0-4分的评分，0分为无病理改变，4分为严重病理改变。即最高16分。

[0077] 肠黏膜屏障损伤程度评分参照Chiu氏标准（Chiu CJ, McArdle AH, Brown R, Scott HJ, Gurd FN. Intestinal mucosal lesion in low-flow states. I. A morphological, hemodynamic, and metabolic reappraisal. Arch Surg, 1970,101(4):478-483.），0分：肠黏膜及绒毛结构正常；1分：绒毛顶端Gruenhagen 腔形成；2分：肠黏膜Gruenhagen 腔增大，绒毛尖端上皮抬高与固有膜剥离，腺体轻度受损；3分：绒毛两边上皮成块脱落；4分：上皮完全脱落, 仅存固有膜结构；5分：肠黏膜固有膜崩解，出血和溃疡。即最高5分。

[0078] 数据分析

[0079] 各组大鼠胰腺和肠黏膜屏障损伤程度采用均值和标准差表示；采用单因素方差分析和post-hoc检验对各组大鼠的胰腺和肠黏膜屏障损伤程度进行比较；

[0080] 各组大鼠死亡率采用个数（百分数）表示，采用卡方检验对各组大鼠12小时内死亡率进行比较，不符合条件的采用费舍尔精确检验。

[0081] 其中各组大鼠的胰腺和肠黏膜屏障损伤程度的比较中，n为12，即每组存活及死亡大鼠均计入统计分析结果。

[0082] p<0.05视为差异具有统计学意义。

[0083] 结果见下表。

[0084]

[0085] *：与A组相比p<0.05，**：与A组相比p<0.01。

[0086] 从死亡率分析，各组大鼠死亡率与A组即模型组相比差异无统计学意义，因此，在实验剂量和给药时间下，远志山酮III、盐酸黄连素单独或联合灌胃给药，对于降低重症急性胰腺炎大鼠模型死亡率的作用有限。

[0087] 从胰腺病理评分分析，B组即远志山酮III组胰腺病理评分虽然低于A组即模型组，但差异缺乏统计学意义；C-E组均含盐酸黄连素，胰腺病理评分均低于A组即模型组。因此，在实验剂量和给药时间下，远志山酮III对于降低重症急性胰腺炎模型大鼠的胰腺损伤作用有限，但可与盐酸黄连素联合使用。

[0088] 从小肠病理评分即对肠黏膜屏障损伤的保护作用分析，B组即远志山酮III组小肠病理评分低于A组即模型组，且差异具有统计学意义；C组即盐酸黄连素组小肠病理评分低于A组即模型组，但差异无统计学意义。D、E组即远志山酮III和盐酸黄连素组合物组的小肠病理评分低于A组即模型组，也低于B组即远志山酮III组，且与A组即模型组相比差异具有统计学意义。

[0089] 综上分析，在本实验剂量及实验条件下，远志山酮III可降低重症急性胰腺炎模型大鼠的小肠损伤，保护肠黏膜屏障，与盐酸黄连素组合可进一步提高保护效果。