一种头孢替唑酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢替唑酸的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明采用2‑巯基‑1,3,4‑噻二唑与7‑ACA反应制备中间体1，所制得的中间体1再与四氮唑乙酸反应，进行一系列后处理制备得到头孢替唑酸。本发明制备方法缩短了反应路线，反应容易操作，收率及纯度较高，产品副产物少，具有环境友好的优点，适合工业化生产。

权利要求

1.一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

(1)中间体1的制备：先将2-巯基-1,3,4-噻二唑、碳酸二甲酯、BF3-碳酸二甲酯络合物、一定量的酸加入反应器搅拌溶解，再缓慢滴加7-ACA，将反应控制在0-10℃，搅拌反应1h，反应结束后，再通入干燥氯化氢气体，降温至-5-0℃析出晶体，离心，干燥，产品纯度在99.3％以上；所述的酸为乙酸或碳酸，所用的酸摩尔量为2-巯基-1,3,4-噻二唑0.5-1倍；

(2)头孢替唑酸的合成：将四氮唑乙酸、缩合剂、碱、水及有机溶剂加入反应瓶进行溶解，将温度控制在5-10℃，缓慢加入中间体1，进行搅拌反应1.5h，并将中间体1残留控制在

3％以下，于室温下加入水进行水解，加入二氯甲烷进行萃取分层，加活性炭脱色，加入丙酮析晶，离心，干燥得到头孢替唑酸；所述的缩合剂为2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪或二氯化磷酸苯酯，缩合剂摩尔量为四氮唑乙酸的1-1.2倍；所述的碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，碱摩尔用量为四氮唑乙酸的2倍；所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述的中间体1与四氮唑乙酸摩尔比为1:1-

1.2；

其合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的2-巯基-1,3,4-噻二唑、7-ACA、BF3-碳酸二甲酯摩尔比为1:1:2-3。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂为二氯化磷酸苯酯。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱为二乙胺或二异丙基乙胺。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。

说明书

一种头孢替唑酸的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢替唑酸的制备方法。

背景技术

[0002] 头孢替唑酸,化学名称为(6R)-8-氧代-7-[(1H-1-四氮唑基乙酰基)胺基]-3-[[2-(1,3,4-噻二唑基)硫]甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸,是由日本藤泽药品公司合成和开发的半合成头孢菌素抗生素,于1978年4月以Ceolslin的商品名上市销售。此药在我国应用较晚,2002年哈药和天津新丰有原料药及制剂生产,近年来,使用量年增长率为399％。本品主要用于治疗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、大肠菌、肺炎杆菌等引起的感染,如败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张感染引起的慢性呼吸系统的继发性感染、肺脓症、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎等。

[0003] 目前关于头孢替唑酸合成工艺报道的文献较少，现有的工艺如下：

[0004] 合成工艺一：以四氮唑乙酸为起始原料，先制得酰氯，再与7-ACA制得中间体7-四氮唑乙酰氨基头孢烷酸，再与2-巯基-1,3,4-噻二唑合成头孢替唑酸。此酰氯法会对坏境造成污染、成本较高、收率较低。且进行7-位酰化反应，需要控制在低温条件反应进行，用到大量氮气降温，成本增加，同时对反应设备要求较高。

[0005] 合成工艺二：以7-ACA为起始原料，在DCC催化下，与1H-四氢唑乙酸反应，生产7-四氮唑乙酰氨基头孢烷酸，然后再与2-巯基-1,3,4-噻二唑反应生成头孢替唑酸，该路线简单，但收率较低，总收率仅为18.3％，容易产生副产物。

发明内容

[0006] 本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的头孢替唑酸的制备方法，该制备方法缩短了反应路线，反应过程操作简单，收率及纯度较高，产品副产物少，具有环境友好的优点，适合工业化生产。

[0007] 一种头孢替唑酸的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：

[0008] (1)中间体1的制备：先将2-巯基-1,3,4-噻二唑、碳酸二甲酯、BF3-碳酸二甲酯络合物、一定量的酸加入反应器搅拌溶解，再缓慢滴加7-ACA，将反应控制在0-10℃，搅拌反应1h，反应结束后，再通入干燥氯化氢气体，降温至-5-0℃析出晶体，离心，干燥，产品纯度在
99.3％以上；

[0009] (2)头孢替唑酸的合成：将四氮唑乙酸、缩合剂、碱、水及有机溶剂加入反应瓶进行溶解，将温度控制在5-10℃，缓慢加入中间体1，进行搅拌反应1.5h，并将中间体1残留控制在3％以下，于室温下加入水进行水解，加入二氯甲烷进行萃取分层，加活性炭脱色，加入丙酮析晶，离心，干燥得到头孢替唑酸；

[0010] 其合成路线如下：

[0011] 。

[0012] 作为优选地，步骤(1)所述的酸为乙酸或碳酸，所用的酸摩尔量为2-巯基-1,3,4-噻二唑0.5-1倍。

[0013] 作为优选地，步骤(1)所述的2-巯基-1,3,4-噻二唑、7-ACA、BF3-碳酸二甲酯摩尔比为1:1:2-3。

[0014] 作为优选地，步骤(2)所述的缩合剂为2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪或二氯化磷酸苯酯，缩合剂摩尔量为四氮唑乙酸的1-1.2倍，进一步优选地，缩合剂为二氯化磷酸苯酯。

[0015] 作为优选地，其特征在于，步骤(2)所述的碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，碱摩尔用量为四氮唑乙酸的2倍，进一步优选，碱为二乙胺或二异丙基乙胺。

[0016] 作为优选地，步骤(2)所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，进一步优选，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺。

[0017] 相比于现有技术，本发明的有益效果在于：

[0018] (1)本发明将中间体1与四氮唑乙酸一步法制备头孢替唑酸，缩短反应步骤，反应条件温和，操作简便，提高产品总收率及纯度，避免污染环境酰化试剂的使用。

[0019] (2)本发明工艺简单，反应过程容易操作，产品收率及纯度高，副产物较少，适合工业化生产。

具体实施方式

[0020] 下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

[0021] 实施例1

[0022] 中间体1的制备

[0023] 先将2-巯基-1,3,4-噻二唑11.82g(0.1mol)、碳酸二甲酯120ml、BF3-碳酸二甲酯络合物(0.2mol，按BF3计算)、乙酸0.1mol加入反应器搅拌溶解，再缓慢滴加7-ACA 27.23g(0.1mol)，将反应控制在0-10℃，搅拌反应1h，反应结束后，再通入干燥氯化氢气体，降温至-5-0℃析出晶体，离心，干燥，得到中间体1 34.32g,收率93％，纯度99.4％。

[0024] 实施例2

[0025] 中间体1的制备

[0026] 先将2-巯基-1,3,4-噻二唑11.82g(0.1mol)、碳酸二甲酯120ml、BF3-碳酸二甲酯络合物(0.3mol，按BF3计算)、碳酸0.05mol加入反应器搅拌溶解，再缓慢滴加7-ACA35.39g(0.1mol)，将反应控制在0-10℃，搅拌反应1h，反应结束后，再通入干燥氯化氢气体，降温至-5-0℃析出晶体，离心，干燥，得到中间体1 35.39g,收率96％，纯度99.5％。

[0027] 实施例3

[0028] 中间体1的制备

[0029] 先将2-巯基-1,3,4-噻二唑11.82g(0.1mol)、碳酸二甲酯120ml、BF3-碳酸二甲酯络合物(0.2mol，按BF3计算)、甲酸0.1mol加入反应器搅拌溶解，再缓慢滴加7-ACA 27.23g(0.1mol)，将反应控制在0-10℃，搅拌反应1h，反应结束后，再通入干燥氯化氢气体，降温至-5-0℃析出晶体，离心，干燥，得到中间体1 30.98g,收率83％，纯度98.3％。

[0030] 实施例4

[0031] 头孢替唑酸的制备

[0032] 将四氮唑乙酸11.91g(0.093mol)、2-甲氧基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(0.093mol)、三乙胺0.186mol、二氯甲烷200ml加入反应瓶进行溶解，将温度控制在5-10℃，缓慢加入34.32g中间体1，进行搅拌反应1.5h，并将中间体1残留控制在3％以下，于室温下加入水进行水解，加入二氯甲烷进行萃取分层，加活性炭脱色，加入丙酮析晶，离心，干燥得到头孢替唑酸38.78g，收率94％，纯度99.3％，最大单杂0.06％。

[0033] 实施例5

[0034] 头孢替唑酸的制备

[0035] 将四氮唑乙酸12.29g(0.096mol)、二氯化磷酸苯酯(0.115mol)、二乙胺0.192mol、氯仿200ml加入反应瓶进行溶解，将温度控制在5-10℃，缓慢加入35.39g中间体1，进行搅拌反应1.5h，并将中间体1残留控制在3％以下，于室温下加入水进行水解，加入二氯甲烷进行萃取分层，加活性炭脱色，加入丙酮析晶，离心，干燥得到头孢替唑酸40.84g，收率96％，纯度99.4％，最大单杂0.04％。

[0036] 实施例6

[0037] 头孢替唑酸的制备

[0038] 将四氮唑乙酸10.63g(0.083mol)、4,6,-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪(0.083mol)、二乙胺0.166mol、DMF 200ml加入反应瓶进行溶解，将温度控制在5-10℃，缓慢加入30.98g中间体1，进行搅拌反应1.5h，并将中间体1残留控制在3％以下，于室温下加入水进行水解，加入二氯甲烷进行萃取分层，加活性炭脱色，加入丙酮析晶，离心，干燥得到头孢替唑酸31.45g，收率85％，纯度98.8％，最大单杂0.15％。