一种环磷酰胺的合成方法

摘要

本发明提供一种环磷酰胺的合成方法，通过二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐混合溶液中缓慢加入三氯氧磷，滴加3‑氨基丙醇，制得2‑氯‑2‑氧代‑[1.3.2]氧氮磷杂环己烷；加入二氯乙烷和5a分子筛，通入氨气，保持4个大气压下，加热至120℃，反应2‑2.5小时，处理得到环磷酰胺。本发明反应条件相对温和，收率、含量高。

权利要求

1.一种环磷酰胺的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：（1）二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐混合溶液中缓慢加入三氯氧磷，滴加3-氨基丙醇，20℃反应0．5-1小时，倒入水中，分出有机相，浓缩制得2-氯-2-氧代-［l．3．2］氧氮磷杂环己烷；

（2）将2-氯-2-氧代-［l．3．2］氧氮磷杂环己烷转入压力反应瓶中，加入二氯乙烷和5a分子筛，通入氨气，保持4个大气压下，加热至120℃，反应2-2.5小时，反应完毕；

（3）反应液过滤后，加入冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入溶剂析晶得到环磷酰胺；

所述步骤1中，所述二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐的质量比为2：2：1；

所述步骤2中5a分子筛为2- 氯-2-氧代-[1．3．2]氧氮磷杂环己烷的1倍质量；

所述步骤1中，所述三氯氧磷和3-氨基丙醇的摩尔比为1：1；

所述步骤3中析晶过程中，加入溶剂，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺。

2.根据权利要求1所述的环磷酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤1中，所述二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐的混合溶液的量为三氯氧磷的质量的5倍。

3.根据权利要求1所述的环磷酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤3中析晶所用的溶剂为纯化水或丙酮。

4.根据权利要求1所述的环磷酰胺的合成方法，其特征在于：所述步骤2中二氯乙烷为2 -氯-2-氧代-［l．3．2］氧氮磷杂环己烷的5倍质量。

说明书

一种环磷酰胺的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及涉及一种环磷酰胺的合成方法。

背景技术

[0002] 环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX，C7H15C12N2O2P，化学名为N，N-双-(β-氯乙基)-N′-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯))是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。抗瘤谱广，是第一个所谓″潜伏化″广谱抗肿瘤药，对白血病和实体瘤都有效。

[0003] 本品在体外无活性，主要通过肝脏P450酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。环磷酰胺可由脱氢酶转变为羧磷酰胺而失活，或以丙烯醛形式排出，导致泌尿道毒性。属于周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。

[0004] 作为抗肿瘤药，用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等。对睾丸肿瘤、头颈部鳞癌、鼻咽癌、横纹肌瘤、骨肉瘤也有一定疗效。目前多与其他抗癌药组成联合化疗方案。

[0005] 现有的环磷酰胺的合成方法中主要的合成路线为：三氯氧磷和3-氨基丙醇反应生成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷，再和二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成环磷酰胺。在此反应过程中收率较低，且副反应较多。

[0006] 中国专利(CN1268950A)公开了一种环磷酰胺的合成方法，将磷酰卤和两种不同通式的形式的有机碱，在惰性溶剂或稀释剂存在的条件下，加入如吡啶、三乙胺、碱金属或碱土金属碳酸盐作为缚酸剂的辅助碱反应，起始反应温度保持在-40℃至20℃，当反应半小时后升高温度到100℃；如果再反应前加入添加剂(分子筛、各种形式的氧化铝等)处理反应物混合物，可以减少副产物的形成；经过萃取、结晶过程、干燥得到产物。该工艺虽然可以在相对宽的温度范围内反应，但其在常压下进行反应，反应效率低，产品收率低，纯度不高。

[0007] 中国专利(CN108676032A)采用醋酐将(R)-1-(2-叠氮基)-N，N-二甲基苯基乙胺酰化生成乙酰化产物，然后氨化反应后、高压下氢化还原，加入甲苯溶液中滴加三氯氧磷通入氨水得到产物。该工艺制备的(R)-1-(2-叠氮基)-N，N-二甲基苯基乙胺原料需要在-50℃低温下进行，对设备要求很高，后续合成步骤多，杂质含量高。

[0008] 中国专利(CN107936061A)公开了一种环磷酰胺的合成方法，向反应瓶中加入二氯乙烷，缓慢加入三氯氧磷，降温至-5℃，开始滴加3-氨基丙醇、三乙胺的混合溶剂，滴加完毕反应，制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液；然后将溶液转入压力反应瓶中，加入三乙胺，控温持续通入氨气，保持一定压力反应。反应液分出有机相加，减压浓缩有机相至干，加入溶剂析晶得到环磷酰胺。该发明的问题是第一步反应温度过高，且两步都用到了大量的三乙胺，不利于工业化生产，且第二步反应，在重复上述实验过程无法进行反应。

[0009] 中国台湾地区专利(TW1546312A)公开了无溶剂制备环磷酰胺的合成方法，包括将双(2-氯乙基)胺酰酸，催化剂和N-甲基吗啉置于反应瓶中，将瓶内反应物冷却至4℃，再将三氯氧磷(POCl3)缓慢滴加入，室温下搅拌5小时后，继续降温至4℃，滴加入3-氨基-1丙醇，然后在室温下搅拌15小时，然后经过萃取结晶得到产物，该工艺对温度要求比较严格，不同阶段都需要控制不同的温度，反应步骤复杂，反应效率低，需要控制低温环境。

[0010] 基于现有技术中存在各种问题，急需提供一中操作简便，产品收率高，成本低的环磷酰胺的合成方法。

发明内容

[0011] 本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本低的环磷酰胺的合成方法。

[0012] 为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

[0013] 一种环磷酰胺的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

[0014] (1)二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐混合溶液中缓慢加入三氯氧磷，滴加3-氨基丙醇，20℃反应0.5-1小时，倒入水中，分出有机相，浓缩制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷；

[0015] (2)将2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷转入压力反应瓶中，加入二氯乙烷和5a分子筛，通入氨气，保持4个大气压下，加热至120℃，反应2-2.5小时，反应完毕；

[0016] (3)反应液过滤后，加入冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入溶剂析晶得到环磷酰胺。。

[0017] 进一步地，所述步骤1中，所述三氯氧磷和3-氨基丙醇的摩尔比为1∶1。

[0018] 进一步地，所述步骤1中，所述二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐的质量比为2∶2∶1。

[0019] 进一步地，所述步骤1中，所述二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐的混合溶液的量为三氯氧磷的质量的5倍。

[0020] 进一步地，所述步骤3中析晶过程中，加入溶剂，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺。

[0021] 进一步地，所述步骤3中析晶所用的溶剂为纯化水或丙酮。

[0022] 进一步地，所述步骤2中二氯乙烷为2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷的5倍质量。

[0023] 进一步地，所述步骤2中5a分子筛为2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷的1倍质量。

[0024] 本发明的有益效果在于：本发明的合成方法，操作简便，产品收率高，成本低，纯度高。无需低温环境和三乙胺的使用，且弥补了CN107936061A公开的技术无法达到预定技术目标的要求。通过二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐构成的复合体系，提高反应温度，避免了三乙胺的使用，且能提高收率。第二步中，通过加入分子筛，大幅提高反应温度和压力，使反应变得可行性，提高了反应效率。推测是由于分子筛的微孔道提供了活性位点，且具有吸附脱落的小分子的作用。

具体实施方式

[0025] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动都将落入本发明的权利要求范围之内。

[0026] 实施例1

[0027] 一种环磷酰胺的合成方法，所述方法包括如下步骤：

[0028] (1)质量比为2∶2∶1的二氯乙烷，多聚磷酸，醋酐混合溶液100g中缓慢加入20g三氯氧磷，滴加10g的3-氨基丙醇，20℃反应0.5小时，倒入水中分出有机相，饱和碳酸钠水溶液洗涤2次后，浓缩制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷；

[0029] (2)取10g的2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷转入压力反应瓶中，加入50g的二氯乙烷和10g的5a分子筛(300℃活化处理后使用)，通入氨气，保持4个大气压下，加热至120℃，反应2小时，反应完毕；

[0030] (3)反应液过滤后，加入冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入丙酮，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺析晶得到环磷酰胺。

[0031] 对比例1

[0032] 根据CN107936061A公开的路线进行合成，计算总体收率和纯度。

[0033] 对比例2

[0034] 与实施例1相同，除了第一步中，不加入多聚磷酸和醋酐，而是加入40g的三乙胺。

[0035] 对比例3

[0036] 与实施例1相同，除了第二步中，不加入5a分子筛。

[0037]

[0038] 本发明的与现有技术相比，反应简单，收率高，可操作性强，反应条件温和。

[0039] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。