新的(杂)芳基取代的哌啶基衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物

摘要

式(I)化合物，其中R1、R2、J、K、L、n和W如说明书中所定义。药剂。

权利要求

1.式(I)化合物

其中：

◆R1表示苯基基团或噻吩基基团，

◆R2表示氢原子或卤素原子，

◆n是等于0、1或2的整数，

◆J表示‑C(O)‑基团、‑CH(R3)‑基团或‑SO2‑基团，◆R3表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，◆K表示价键或‑Cy1‑基团，

◆L表示‑Cy2基团或‑CH2‑Cy2基团，◆W表示基团 其中：

■ 表示

■X表示碳原子或氮原子，

■R4表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C2‑C6)链烯基基团、直链或支链(C2‑C6)炔基基团、‑Y1‑NR6R7基团、‑Y1‑OR6基团、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基基团、氧代基基团、‑Y1‑Cy3基团、‑Cy3‑R7基团、‑Cy3‑OR7基团或‑Y1‑NR6‑C(O)‑R7基团，■R5表示氢原子、卤素原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，■R6表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，■R7表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团或‑Y2‑Cy4基团，■Y1和Y2相互独立地表示价键或者直链或支链(C1‑C4)亚烷基基团，◆Cy1表示环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，其选自苯基基团、吡咯基基团、噻吩基基团、噻唑基基团、吡啶基基团、四氢苯并噻吩基基团、二氢噻吩并二噁烯基基团、环丙基基团、环丁基基团或吡咯烷基基团，其连接至基团J和基团L，◆Cy2表示环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，其选自苯基基团、茚满基基团、吡咯基基团、呋喃基基团、噻吩基基团、噻唑基基团、异噻唑基基团、噁唑基基团、异噁唑基基团、吡唑基基团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基基团、嘧啶基基团、吡啶酮基基团、吲哚基基团、二氢吲哚基基团、二氢异吲哚基基团、吲唑基基团、二氢环戊二烯并噻吩基基团、四氢苯并噻吩基基团、苯并呋喃基基团、咪唑并吡啶基基团、苯并三唑基基团、苯并二氧杂环戊烯基基团、二氢苯并二噁烯基基团、喹啉基基团、四氢喹啉基基团、四氢异喹啉基基团、喹喔啉基基团、二氢喹喔啉基基团、喹唑啉酮基基团或吡咯烷基基团，◆Cy3表示环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，其选自苯基基团、萘基基团、吡咯基基团、呋喃基基团、噻吩基基团、噻唑基基团、吡唑基基团、咪唑基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、吡啶酮基基团、吲哚基基团、苯并二氧杂环戊烯基基团、二氢苯并二噁烯基基团、环丙基基团、环丁基基团、环戊基基团、环己基基团、吡咯烷基基团、四氢吡喃基基团或哌啶基基团，

◆Cy4表示环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，其选自苯基基团、哌嗪基基团、吗啉基基团、吡啶基基团或二氢吲哚基基团，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团被定义为任选被1至4个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链(C2‑C6)链烯基、直链或支链(C2‑C6)炔基、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑NR’R”、‑Y1‑S(O)m‑R’、氧代基或N‑氧化物、硝基、氰基、‑C(O)‑R’、‑C(O)‑OR’、‑O‑C(O)‑R’、‑C(O)‑NR’R”、‑Y1‑NR’‑C(O)‑R”、‑Y1‑NR’‑C(O)‑OR”、卤素、环丙基和吡啶基，其可以被直链或支链(C1‑C6)烷基基团取代，其中R’和R”相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C2‑C6)链烯基基团、直链或支链(C1‑C6)烷氧基基团、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、直链或支链羟基(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷基基团、苯基基团、环丙基甲基基团、四氢吡喃基基团，

或者取代基对R’、R”与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的非芳族环，其除了氮之外还可以含有选自氧和氮的第二个杂原子，其中所述第二个氮可以被1‑2个表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团的基团所取代，和其中，m是等于0、1或2的整数，

它们的对映体、非对映异构体和与可药用酸或碱的加成盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中W表示基团其中R4和R5如权利要求1中所定义，和其中表示

3.根据权利要求1的化合物，其中W表示基团其中R4和R5如权利要求1中所定义，和其中 表示

4.根据权利要求1的化合物，其中R2表示氢原子和氟原子。

5.根据权利要求1的化合物，其中R3表示氢原子或甲基基团。

6.根据权利要求1的化合物，其中J表示‑C(O)‑基团或‑CH2‑基团。

7.根据权利要求1的化合物，其中K表示价键或选自苯基基团、吡咯基基团、噻吩基基团、噻唑基基团、吡啶基基团、四氢苯并噻吩基基团、二氢噻吩并二噁烯基基团、环丙基基团、环丁基基团或吡咯烷基基团的‑Cy1‑基团。

8.根据权利要求1的化合物，其中L表示‑Cy2基团。

9.根据权利要求1的化合物，其中对Cy2而言的环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团被1或2个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑NR’R”、N‑氧化物、氰基、‑C(O)‑OR’、‑C(O)‑NR’R”、卤素，其中R’和R”相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C1‑C6)烷氧基基团或四氢吡喃基基团，或者取代基对R’、R”与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的非芳族环，其除了氮之外还可以含有选自氧和氮的第二个杂原子，其中，所述第二个氮可以被直链或支链(C1‑C6)烷基基团所取代。

10.根据权利要求1的化合物，其中K表示噻吩基基团、噻唑基基团或吡啶基基团，和L表示吡咯基基团、呋喃基基团、噻吩基基团、吡唑基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或咪唑并吡啶基基团，所述杂芳基基团各自可以被1或2个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑NR’R”、N‑氧化物、氰基、‑C(O)‑NR’R”、卤素，其中R’和R”相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C1‑C6)烷氧基基团、直链或支链(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷基基团或四氢吡喃基基团，或者取代基对R’、R”与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的非芳族环，其除了氮之外还可以含有选自氧和氮的第二个杂原子。

11.根据权利要求1的化合物，其中K表示价键和L表示苯基基团、噻唑基基团、噁唑基基团、异噁唑基基团、吡唑基基团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基基团或嘧啶基基团，所述杂芳基基团各自可以被1或2个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑C6)烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑NR’R”、氰基、‑C(O)‑OR’、卤素，其中，R’和R”相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团，或者取代基对R’、R”与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的非芳族环，其除了氮之外还可以含有选自氧和氮的第二个杂原子，其中，所述第二个氮可以被1‑2个表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团的基团所取代。

12.根据权利要求1的化合物，其中R4表示卤素原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团或‑Y1‑Cy3基团。

13.根据权利要求1的化合物，其中对Cy3而言的环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团被1‑3个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑NR’R”、氰基、卤素，其中R’和R”相互独立地表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，或者取代基对R’、R”与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的非芳族环，其除了氮之外还可以含有选自氧和氮的第二个杂原子。

14.根据权利要求1的化合物，其中R5表示氢原子或甲基基团。

15.根据权利要求1的化合物，其中R6表示氢原子或甲基基团。

16.根据权利要求1的化合物，其中R7表示氢原子、甲基基团或‑CH2‑Cy4基团。

17.化合物，所述化合物是：

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑甲基‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑氟噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑

4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑环丙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑

4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(萘‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(呋喃‑3‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(2‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(2‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[4‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑

3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[3‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑

3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑

2‑甲腈；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({4‑甲基‑2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(吗啉‑4‑基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑6,8‑二甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,

2‑b]哒嗪‑4(3H)‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑1‑氧化吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3,4‑二氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑

1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑2‑甲腈；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑苯基‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑4‑{3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑4‑氧代‑3,4‑二氢‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基}苄腈；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑

1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑苯基‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑

5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,

3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,

3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑

1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,

3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑

5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(5‑氯噻吩‑2‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑

1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(5‑氯噻吩‑2‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑溴‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(3H)‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(3H)‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(3H)‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,5‑二氢‑4H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,5‑二氢‑4H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,5‑二氢‑4H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(羟基甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,

3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑

3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(3‑甲基‑3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑[3‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,

3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(5‑氟‑6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑3‑甲酰胺；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[5‑(羟基甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基氧基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(5‑氨基‑6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑

4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑

4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑

3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑

3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑

3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑

4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑

4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴吡啶‑4‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑

4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑

4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑

3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑

3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑

3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑

4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑

4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑

3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑7‑(1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑

4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡啶‑3‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(6'‑甲基‑3,3'‑联吡啶‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡啶‑4‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑羟基‑4‑{[7‑(3‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡啶‑2‑甲腈；

‑5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑{[7‑(4‑氯苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}‑4‑羟基哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡啶‑

2‑甲腈；

‑5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑羟基‑4‑{[7‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡啶‑2‑甲腈；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(2‑甲氧基乙氧基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑氯‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,3‑噻唑‑5‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑

4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑{[7‑(4‑氟苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}‑4‑羟基哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡啶‑

2‑甲腈；

‑3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸甲基酯；

‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑{6‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]吡啶‑3‑基}‑1,3‑噻唑‑

5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,

3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑3‑甲酸甲基酯；

‑1‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑1‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1,5‑二氢‑

4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基‑1,2‑噁唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2,4‑二甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(1,3‑噁唑‑4‑基甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑

4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噁唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑

3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}吡啶‑2‑甲腈；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲氧基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲氧基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(6‑甲氧基哒嗪‑3‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮。

18.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，使用式(II)化合物作为起始物质：

其中R2和n如式(I)中所定义，

将其进行与式(III)化合物偶联：

其中R1如式(I)中所定义，和PG表示胺官能团的保护基，产生式(IV)化合物：

其中R1、R2、n和PG如上文所定义，

式(IV)化合物进一步转化为式(V)环氧化物化合物：其中R1、R2、n和PG如上文所定义，

式(V)化合物进一步接受与式(VI)化合物偶联：其中W如式(I)中所定义，

产生式(VII)化合物：

其中R1、R2、n、W和PG如上文所定义，式(VII)化合物在进行脱去保护基PG的反应后进一步接受如下反应：■或者与式(VIII)化合物偶联：

其中J如式(I)中所定义，K’表示‑Cy1‑基团，Y表示羟基基团或卤素原子，且Z表示卤素原子，

产生式(IX)化合物：

其中R1、R2、J、K’、n、W和Z如上文所定义，式(IX)化合物进一步接受与式(X)化合物偶联：其中L如式(I)中所定义，且RB1和RB2表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团，或者RB1和RB2通过直链或支链(C2‑C6)亚烷基基团连接在一起，产生式(I‑a)化合物，其为式(I)化合物的一个具体情况：其中R1、R2、J、K’、L、n和W如上文所定义，■或者与式(XI)化合物偶联：

其中J、K和L如式(I)中所定义，且Y表示羟基基团或卤素原子，产生式(I)化合物，

式(I)化合物或作为式(I)化合物的一个具体情况的式(I‑a)化合物然后可以按照常规分离技术进行纯化，其如果期望的话转化为与可药用酸或碱的加成盐和其任选地按照常规分离技术分离为其异构体，

其中，在上述方法过程期间被认为适当的任意时间，如合成所要求的那样，可以将起始试剂或合成中间体的一些基团进行保护、随后脱保护和官能化。

19.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，使用式(XII)化合物作为起始物质：

其中R1如式(I)中所定义，且PG表示羧酸官能团的保护基，其接受如下反应：

■或者与式(VIII)化合物偶联：

其中J如式(I)中所定义，K’表示‑Cy1‑基团，Y表示羟基基团或卤素原子，且Z表示卤素原子，

产生式(XIII)化合物：

其中R1、J、K’、Z和PG如上文所定义，式(XIII)化合物进一步接受与式(X)化合物偶联：其中L如式(I)中所定义，RB1和RB2表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团，或者RB1和RB2通过直链或支链(C2‑C6)亚烷基基团连接在一起，产生式(XIV)化合物：

其中R1、J、K’、L和PG如上文所定义，■或者与式(XI)化合物偶联：

其中J、K和L如式(I)中所定义，且Y表示羟基基团或卤素原子，产生式(XV)化合物，

其中R1、J、K、L和PG如上文所定义，式(XIV)和(XV)化合物在进行脱去保护基PG的反应后进一步接受与式(II)化合物偶联，

产生式(XVI)化合物：

其中R1、R2、J、L和n如上文所定义，且K”是如上文所定义的K’或K，式(XVI)化合物进一步转化为式(XVII)环氧化物化合物：其中R1、R2、J、K”、L和n如上文所定义，式(XVII)化合物进一步接受与式(VI)化合物偶联：其中W如式(I)中所定义，

产生式(I)化合物，其可以按照常规分离技术进行纯化，其如果期望的话可以转化为与可药用酸或碱的加成盐和其任选地按照常规分离技术分离为其异构体，其中，在上述方法过程期间被认为适当的任意时间，如合成所要求的那样，可以将起始试剂或合成中间体的一些基团进行保护、随后脱保护和官能化。

20.药物组合物，包含权利要求1‑17任一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐和一种或多种可药用赋形剂。

21.根据权利要求20的药物组合物，用作促细胞凋亡和/或抗增殖剂。

22.根据权利要求21的药物组合物，用于治疗癌症以及自身免疫和免疫系统疾病。

23.根据权利要求22的药物组合物，用于治疗膀胱、脑、乳房和子宫的癌症，结肠、食道和肝脏的癌症，黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰癌和小细胞肺癌。

24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述恶性血液病是慢性淋巴样白血病、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病或淋巴瘤。

25.权利要求20的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用作促细胞凋亡和/或抗增殖剂。

26.权利要求20的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗癌症以及自身免疫和免疫系统疾病。

27.权利要求20的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗膀胱、脑、乳房和子宫的癌症，结肠、食道和肝脏的癌症，黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰癌和小细胞肺癌。

28.根据权利要求27的用途，其中所述恶性血液病是慢性淋巴样白血病、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病或淋巴瘤。

29.权利要求1‑17任一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐，用于治疗膀胱、脑、乳房和子宫的癌症，结肠、食道和肝脏的癌症，黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰癌和小细胞肺癌。

30.根据权利要求29的式(I)化合物，其中所述恶性血液病是慢性淋巴样白血病、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病或淋巴瘤。

31.权利要求1‑17任一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗膀胱、脑、乳房和子宫的癌症，结肠、食道和肝脏的癌症，黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰癌和小细胞肺癌。

32.根据权利要求31的用途，其中所述恶性血液病是慢性淋巴样白血病、淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病或淋巴瘤。

33.权利要求1‑17任一项的式(I)化合物与抗癌剂的组合产品，所述抗癌剂选自基因毒性剂、有丝分裂毒性剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂、蛋白质‑蛋白质相互作用抑制剂、免疫调节剂、E3连接酶抑制剂、嵌合抗原受体T‑细胞疗法和抗体。

34.药物组合物，包含权利要求33的组合产品和一种或多种可药用赋形剂。

35.根据权利要求33的组合产品，用于治疗癌症。

36.权利要求33的组合产品在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。

37.根据权利要求1‑17任一项的式(I)化合物，用于治疗需要放射疗法的癌症。

说明书

新的(杂)芳基取代的哌啶基衍生物、它们的制备方法和含有

它们的药物组合物

[0001] 本发明涉及新的(杂)芳基取代的哌啶基衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

[0002] 本发明的化合物是新的，在细胞凋亡和肿瘤学领域具有非常有价值的药理学特性。

[0003] 遍在蛋白化是控制基本细胞功能如蛋白质转化和内稳态、蛋白质激活和定位的过程。遍在蛋白质是经由异肽键共价连接至翻译后修饰的蛋白质底物的76个氨基酸多肽。去
遍在蛋白化酶(DUBs)存在于大多数半胱氨酸蛋白酶中，所述半胱氨酸蛋白酶切割遍在蛋白
质的Cter甘氨酸处的遍在蛋白质‑遍在蛋白质价键或遍在蛋白质‑蛋白质价键。大约100种
DUBs调节数千种遍在化蛋白质，从而观察到一些多余的去遍在蛋白化底物调节。

[0004] DUBs调节失常已经与多种疾病相关联，例如神经变性和传染性疾病(Edelman等人,Expert Rev.Mol.Med.2011,13,1‑17)和人恶性病(Pal等人,Cancer Res.2014,74,
4955‑4966)。因此，DUBs的过表达或其活性的增加已经与多种癌症类型(Luise等人,Plos 
One 2011,6,e15891；Rolen等人,Mol.Carcinog.2006,45,260‑269)和预后不良相关联。

[0005] 遍在蛋白质特异性蛋白酶7(USP7)，还称为疱疹病毒相关性遍在蛋白质特异性蛋白酶(Herpes‑virus‑Associated Ubiquitin‑Specific Protease)(HAUSP)，属于去遍在蛋
白化家族。已经报道USP7经由细胞周期进程、细胞凋亡、DNA修复、DNA复制和表观遗传因子
(epigenetic factors)调节来稳定存活和增殖中牵涉的各种癌基因(Nicholson等人,Cell 
Biochem.Biophys.2011,60,61‑68)。另外，已经证明USP7经由炎症和Treg调节来调控免疫
应答(Van  Loosdregt等人,Immunity  2013,39,259‑27；Colleran等人,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2013,110,618‑623)。USP7还已经牵涉在其它病理状况如神经发
育障碍(Hao等人,Mol.Cell2015,59,956‑969)和病毒感染(Holowaty等人,
Biochem.Soc.Trans.2004,32,731‑732)中。

[0006] USP7过表达已经与癌症晚期状态和肺、成神经细胞瘤、骨髓瘤、前列腺、结肠和乳房癌症预后不良相关联。虽然文献中已经公开了一些抑制剂，但是大多数不是选择性的，并
且迄今没有USP7抑制剂进入临床(Kemp等人,Progress in Medicinal Chemistry 2016,
55,149‑192)。因此，对抑制蛋白质USP7的活性的化合物存在治疗需求。

[0007] 本发明的化合物除了是新的外，还具有促细胞凋亡和/或抗增殖性质，使得能够在涉及细胞凋亡缺陷的病状中使用它们，例如用于治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病。

[0008] 本发明更特别涉及式(I)化合物：

[0009]

[0010] 其中：

[0011] ◆R1表示芳基基团或杂芳基基团，

[0012] ◆R2表示氢原子或卤素原子，

[0013] ◆n是等于0、1或2的整数，

[0014] ◆J表示‑C(O)‑基团、‑CH(R3)‑基团或‑SO2‑基团，

[0015] ◆R3表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，

[0016] ◆K表示价键或‑Cy1‑基团，

[0017] ◆L表示‑Cy2基团或‑CH2‑Cy2基团，

[0018] ◆W表示基团 其中：

[0019] ■A表示杂芳基环，

[0020] ■X表示碳原子或氮原子，

[0021] ■R4表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C2‑C6)链烯基基团、直链或支链(C2‑C6)炔基基团、‑Y1‑NR6R7基团、‑Y1‑OR6基团、直链或支链卤代(C1‑C6)
烷基基团、氧代基基团、‑Y1‑Cy3基团、‑Cy3‑R7基团、‑Cy3‑OR7基团或‑Y1‑NR6‑C(O)‑R7基团，

[0022] ■R5表示氢原子、卤素原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，

[0023] ■R6表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，

[0024] ■R7表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团或‑Y2‑Cy4基团，

[0025] ■Y1和Y2相互独立地表示价键或者直链或支链(C1‑C4)亚烷基基团，

[0026] ◆Cy1表示环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，其连接至基团J和基团L，

[0027] ◆Cy2、Cy3和Cy4相互独立地表示环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，

[0028] 应当理解：

[0029] ‑“芳基”指苯基、萘基或茚满基基团，

[0030] ‑“杂芳基”指由5至10个环成员构成的任意单‑或稠合双环基团，具有至少一个芳香部分和含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，

[0031] ‑“环烷基”指含有3至7个环成员的任意单‑或稠合双环非芳族碳环基团，

[0032] ‑“杂环烷基”指含有3至10个环成员和含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意非芳族单‑或稠合双环基团，

[0033] 对于芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团而言可能的是，被定义为被1至4个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链(C2‑C6)链烯基、直链或支链(C2‑C6)
炔基、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑NR’R”、‑Y1‑S(O)m‑R’、氧代基(或当适当时
N‑氧化物)、硝基、氰基、‑C(O)‑R’、‑C(O)‑OR’、‑O‑C(O)‑R’、‑C(O)‑NR’R”、‑Y1‑NR’‑C(O)‑
R”、‑Y1‑NR’‑C(O)‑OR”、卤素、环丙基和吡啶基，其可以被直链或支链(C1‑C6)烷基基团取代，

[0034] 应当理解，R’和R”相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C2‑C6)链烯基基团、直链或支链(C1‑C6)烷氧基基团、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、直链
或支链羟基(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷基基团、苯基基团、环丙
基甲基基团、四氢吡喃基基团，

[0035] 或者取代基对(R’、R”)与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的非芳族环，其除了氮之外还可以含有选自氧和氮的第二个杂原子，应当理解，所述第二个氮可以
被1‑2个表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团的基团所取代，

[0036] 和应当理解，m是等于0、1或2的整数，

[0037] 它们的对映体、非对映异构体和与可药用酸或碱的加成盐。

[0038] 在可药用酸中可以不带任何限制地提及的有氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、
草酸、甲磺酸、樟脑酸等。

[0039] 在可药用碱中可以不带任何限制地提及的有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。

[0040] 在杂芳基基团中可以不带任何限制地提及的有吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基(还称为吡啶基)、吡嗪基、哒嗪基、嘧
啶基、吡啶酮基、吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、二氢环戊二烯并噻吩基、苯并
噻吩基、四氢苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、
二氢苯并二噁烯基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉
基、二氢噻吩并二噁烯基、喹唑啉酮基、吡咯并哒嗪基、二氢吡咯里嗪基、四氢吲嗪基等。

[0041] 在环烷基基团中可以不带任何限制地提及的有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

[0042] 在杂环烷基基团中可以不带任何限制地提及的有吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。

[0043] 在本发明的另一个实施方案中，W有利地表示基团

[0044] 其中R4、R5和A如式(I)中所定义。

[0045] 更特别地， 表示

[0046]

[0047]

[0048] 更特别地， 表示

[0049]

[0050] 有利地， 表示

[0051] 优选地， 表示

[0052] 在本发明的另一个实施方案中，W有利地表示基团

[0053] 其中R4、R5和A如式(I)中所定义。

[0054] 更尤其地， 表示

[0055] R1有利地表示苯基基团或噻吩基基团。更优选地，R1表示苯基基团。

[0056] 有利地，式(I)化合物呈现出如下的反式构型：

[0057]

[0058] 更优选地，式(I)化合物呈现出如下的反式构型：

[0059]

[0060] 优选地，R2表示氢原子或氟原子。更优选地，R2表示氢原子。有利地，‑(R2)n基团表示孪位‑二氟基团。

[0061] 在本发明的一些优选实施方案中，R3表示氢原子或甲基基团。更优选地，R3表示氢原子。

[0062] 在优选的本发明的化合物中，J表示‑C(O)‑基团或‑CH2‑基团。优选地，J表示‑C(O)‑基团。有利地，J表示‑CH2‑基团。

[0063] K优选地表示价键或选自如下的‑Cy1‑基团：苯基基团、吡咯基基团、噻吩基基团、噻唑基基团、吡啶基基团、四氢苯并噻吩基基团、二氢噻吩并二噁烯基基团、环丙基基团、环
丁基基团或吡咯烷基基团。更优选地，K优选地表示价键或选自如下的‑Cy1‑基团：噻吩基基
团、噻唑基基团或吡啶基基团。

[0064] 有利地，L表示‑Cy2基团。更优选地，Cy2表示苯基基团、茚满基基团、吡咯基基团、呋喃基基团、噻吩基基团、噻唑基基团、异噻唑基基团、噁唑基基团、异噁唑基基团、吡唑基基
团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基基团、嘧啶基基团、吡啶酮基基团、吲哚基基团、二氢吲
哚基基团、二氢异吲哚基基团、吲唑基基团、二氢环戊二烯并噻吩基基团、四氢苯并噻吩基
基团、苯并呋喃基基团、咪唑并吡啶基基团、苯并三唑基基团、苯并二氧杂环戊烯基基团、二
氢苯并二噁烯基基团、喹啉基基团、四氢喹啉基基团、四氢异喹啉基基团、喹喔啉基基团、二
氢喹喔啉基基团、喹唑啉酮基基团或吡咯烷基基团。甚至更优选地，Cy2表示苯基基团、吡咯
基基团、呋喃基基团、噻吩基基团、噻唑基基团、噁唑基基团、异噁唑基基团、吡唑基基团、吡
啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基基团、嘧啶基基团或咪唑并吡啶基基团。

[0065] 优选地，Cy2表示环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，其被1或2个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑
NR’R”、N‑氧化物、氰基、‑C(O)‑OR’、‑C(O)‑NR’R”、卤素，其中R’和R”相互独立地表示氢原
子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C1‑C6)烷氧基基团、四氢吡喃基基团，或者取
代基对(R’、R”)与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的非芳族环，其除了氮之
外还可以含有选自氧和氮的第二个杂原子，应当理解，所述第二个氮可以被直链或支链
(C1‑C6)烷基基团所取代。

[0066] 在本发明的一些优选实施方案中，K表示噻吩基基团、噻唑基基团或吡啶基基团且L表示吡咯基基团、呋喃基基团、噻吩基基团、吡唑基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团或咪唑
并吡啶基基团，所述杂芳基基团各自可以被1或2个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑
C6)烷基、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑NR’R”、N‑氧化物、氰基、‑C(O)‑NR’R”、
卤素，其中R’和R”相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团、直链或支链(C1‑
C6)烷氧基基团、直链或支链(C1‑C6)烷氧基(C1‑C6)烷基基团、四氢吡喃基基团，或者取代基
对(R’、R”)与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的非芳族环，其除了氮之外还
可以含有选自氧和氮的第二个杂原子。更优选地，K表示噻唑基基团且L表示吡啶基基团。

[0067] 其它优选的本发明的化合物是如下定义的那些：其中K表示价键和L表示苯基基团、噻唑基基团、噁唑基基团、异噁唑基基团、吡唑基基团、吡啶基基团、吡嗪基基团、哒嗪基
基团或嘧啶基基团，所述基团各自可以被1或2个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑C6)
烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑NR’R”、氰基、‑C(O)‑OR’、卤素，应当理解，R’和R”相互独立地表示氢原
子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团，或者取代基对(R’、R”)与载有它们的氮原子一起形成由5‑
7个环成员构成的非芳族环，其除了氮之外还可以含有选自氧和氮的第二个杂原子，应当理
解，所述第二个氮可以被1‑2个表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团的基团所取代。

[0068] 在优选的实施方案中，与哌啶基环连接的‑J‑K‑L基团被定义成J表示‑C(O)‑基团、K表示‑Cy1‑基团且L表示‑Cy2基团。

[0069] 在另一项优选的实施方案中，‑J‑K‑L基团被定义成J表示‑CH2‑基团、K表示价键和L表示‑Cy2基团。

[0070] 在另一项优选的实施方案中，‑J‑K‑L基团被定义成J表示‑C(O)‑基团、K表示价键和L表示‑Cy2基团。

[0071] 在另一项优选的实施方案中，‑J‑K‑L基团被定义成J表示‑CH2‑基团、K表示‑Cy1‑基团和L表示‑Cy2基团。

[0072] 在优选的本发明的化合物中，R4表示卤素原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团或‑Y1‑Cy3基团。优选地，R4表示溴原子、甲基基团或‑Cy3基团。

[0073] 有利地，Cy3表示苯基基团、萘基基团、吡咯基基团、呋喃基基团、噻吩基基团、噻唑基基团、吡唑基基团、咪唑基基团、吡啶基基团、嘧啶基基团、吡啶酮基基团、吲哚基基团、苯
并二氧杂环戊烯基基团、二氢苯并二噁烯基基团、环丙基基团、环丁基基团、环戊基基团、环
己基基团、吡咯烷基基团、四氢吡喃基基团或哌啶基基团。

[0074] Cy3优选地表示环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，其被1‑3个选自如下的基团取代：直链或支链(C1‑C6)烷基、直链或支链卤代(C1‑C6)烷基、‑Y1‑OR’、‑Y1‑
NR’R”、氰基、卤素，其中R’和R”相互独立地表示氢原子或者直链或支链(C1‑C6)烷基基团，或
者取代基对(R’、R”)与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的非芳族环，其除了
氮之外还可以含有选自氧和氮的第二个杂原子。

[0075] 有利地，R5表示氢原子或甲基基团。更优选地，R5表示氢原子。

[0076] 在优选的本发明的化合物中，R6表示氢原子或甲基基团。

[0077] R7优选地表示氢原子、甲基基团或‑CH2‑Cy4基团。

[0078] 优选地，Cy4表示苯基基团或二氢吲哚基基团。

[0079] 优选的本发明的化合物有：

[0080] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑甲基‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0081] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑氟噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0082] ‑7‑环丙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0083] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0084] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0085] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0086] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0087] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0088] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(萘‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0089] ‑7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0090] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0091] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0092] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0093] ‑7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0094] ‑7‑(呋喃‑3‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0095] ‑7‑(2‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0096] ‑7‑(2‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0097] ‑7‑[4‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0098] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基]‑3,7‑二
氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0099] ‑7‑[3‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0100] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0101] ‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0102] ‑5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)
吡啶‑2‑甲腈；

[0103] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0104] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({4‑甲基‑2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0105] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮；

[0106] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0107] ‑7‑(3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0108] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0109] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0110] ‑7‑(4‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0111] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0112] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(吗啉‑4‑基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0113] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0114] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0115] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮；

[0116] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0117] ‑7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0118] ‑7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0119] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑6,8‑二甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并
[1,2‑b]哒嗪‑4(3H)‑酮；

[0120] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0121] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0122] ‑7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0123] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑1‑氧化吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0124] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0125] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0126] ‑7‑(3,4‑二氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0127] ‑5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑2‑
甲腈；

[0128] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮；

[0129] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0130] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0131] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0132] ‑7‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0133] ‑7‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0134] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0135] ‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑苯基‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0136] ‑7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0137] ‑7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0138] ‑7‑(4‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0139] ‑4‑{3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑4‑氧代‑3,4‑二氢‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑7‑基}苄腈；

[0140] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0141] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0142] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0143] ‑7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0144] ‑7‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0145] ‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑苯基‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0146] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0147] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0148] ‑7‑(4‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0149] ‑7‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0150] ‑7‑(3‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0151] ‑7‑(3‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0152] ‑7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0153] ‑7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0154] ‑7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0155] ‑7‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0156] ‑7‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0157] ‑7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0158] ‑7‑(5‑氯噻吩‑2‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0159] ‑7‑(5‑氯噻吩‑2‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0160] ‑7‑溴‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4
(3H)‑酮；

[0161] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0162] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0163] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0164] ‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0165] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0166] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(3H)‑酮；

[0167] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4
(3H)‑酮；

[0168] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0169] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0170] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮；

[0171] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮；

[0172] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,5‑二氢‑4H‑吡咯并[3,2‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0173] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,5‑二氢‑4H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0174] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,5‑二氢‑4H‑吡咯并[3,2‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0175] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0176] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0177] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0178] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0179] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0180] ‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0181] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0182] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0183] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0184] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0185] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(羟基甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0186] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0187] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0188] ‑7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0189] ‑7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0190] ‑7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0191] ‑7‑[1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,
7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0192] ‑7‑[1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0193] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(3‑甲基‑3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0194] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0195] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0196] ‑7‑[3‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0197] ‑7‑(3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0198] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(5‑氟‑6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0199] ‑5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑3‑
甲酰胺；

[0200] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[5‑(羟基甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0201] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基氧基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0202] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(5‑氨基‑6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0203] ‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0204] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0205] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0206] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0207] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0208] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0209] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0210] ‑7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑
3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0211] ‑7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二
氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0212] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0213] ‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴吡啶‑4‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0214] ‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0215] ‑7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0216] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0217] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0218] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0219] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0220] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0221] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0222] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0223] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0224] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0225] ‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮；

[0226] ‑7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑
二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0227] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0228] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0229] ‑7‑(1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,
7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0230] ‑7‑(1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0231] ‑7‑(1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0232] ‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0233] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0234] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡啶‑3‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0235] ‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(6'‑甲基‑3,3'‑联吡啶‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0236] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0237] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡啶‑4‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0238] ‑5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑羟基‑4‑{[7‑(3‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑
基]吡啶‑2‑甲腈；

[0239] ‑5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑{[7‑(4‑氯苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}‑4‑羟基哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡
啶‑2‑甲腈；

[0240] ‑5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑羟基‑4‑{[7‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑
基]吡啶‑2‑甲腈；

[0241] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0242] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(2‑甲氧基乙氧基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0243] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0244] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮；

[0245] ‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0246] ‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0247] ‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑氯‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0248] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0249] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,3‑噻唑‑5‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0250] ‑5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑{[7‑(4‑氟苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}‑4‑羟基哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡
啶‑2‑甲腈；

[0251] ‑3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸甲基酯；

[0252] ‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑
d]嘧啶‑4‑酮；

[0253] ‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑并
[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0254] ‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑
并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0255] ‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑{6‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]吡啶‑3‑基}‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0256] ‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0257] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0258] ‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0259] ‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0260] ‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑3‑甲酸甲基酯；

[0261] ‑1‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑
1,5‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0262] ‑1‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑5‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑1,5‑二
氢‑4H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0263] ‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0264] ‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基‑1,2‑噁唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0265] ‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2,4‑二甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0266] ‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(1,3‑噁唑‑4‑基甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0267] ‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噁唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0268] ‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}吡啶‑2‑甲腈；

[0269] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑
4‑酮；

[0270] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0271] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0272] ‑3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0273] ‑3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮；

[0274] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲氧基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0275] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲氧基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0276] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0277] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0278] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0279] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0280] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0281] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0282] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(6‑甲氧基哒嗪‑3‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0283] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮；

[0284] ‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮。

[0285] 本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于，使用式(II)化合物作为起始物质：

[0286]

[0287] 其中R2和n如式(I)中所定义，

[0288] 将其进行与式(III)化合物偶联：

[0289]

[0290] 其中R1如式(I)中所定义，和PG表示胺官能团的保护基，

[0291] 产生式(IV)化合物：

[0292]

[0293] 其中R1、R2、n和PG如上文所定义，

[0294] 式(IV)化合物进一步转化为式(V)环氧化物化合物：

[0295]

[0296] 其中R1、R2、n和PG如上文所定义，

[0297] 式(V)化合物进一步接受与式(VI)化合物偶联：

[0298]

[0299] 其中W如式(I)中所定义，

[0300] 产生式(VII)化合物：

[0301]

[0302] 其中R1、R2、n、W和PG如上文所定义，

[0303] 式(VII)化合物在进行脱去保护基PG的反应后进一步接受如下反应：

[0304] ■或者与式(VIII)化合物偶联：

[0305]

[0306] 其中J如式(I)中所定义，K’表示‑Cy1‑基团，Y表示羟基基团或卤素原子，且Z表示卤素原子，

[0307] 产生式(IX)化合物：

[0308]

[0309] 其中R1、R2、J、K’、n、W和Z如上文所定义，

[0310] 式(IX)化合物进一步接受与式(X)化合物偶联：

[0311]

[0312] 其中L如式(I)中所定义，且RB1和RB2表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团，或者RB1和RB2通过直链或支链(C2‑C6)亚烷基基团连接在一起，

[0313] 产生式(I‑a)化合物，其为式(I)化合物的一个具体情况：

[0314]

[0315] 其中R1、R2、J、K’、L、n和W如上文所定义，

[0316] ■或者与式(XI)化合物偶联：

[0317]

[0318] 其中J、K和L如式(I)中所定义，且Y表示羟基基团或卤素原子，

[0319] 产生式(I)化合物，

[0320] 式(I)化合物或作为式(I)化合物的一个具体情况的式(I‑a)化合物然后可以按照常规分离技术进行纯化，其如果期望的话可以转化为与可药用酸或碱的加成盐和其任选地
按照常规分离技术分离为其异构体，

[0321] 应当理解，在上述方法过程期间被认为适当的任意时间，如合成所要求的那样，可以将起始试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)进行保护、随后脱保护和官能化。

[0322] 在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物可以采用供选的方法获得，该方法的特征在于，使用式(XII)化合物作为起始物质：

[0323]

[0324] 其中R1如式(I)中所定义，且PG表示羧酸官能团的保护基，

[0325] 其接受如下反应：

[0326] ■或者与式(VIII)化合物偶联：

[0327]

[0328] 其中J如式(I)中所定义，K’表示‑Cy1‑基团，Y表示羟基基团或卤素原子，且Z表示卤素原子，

[0329] 产生式(XIII)化合物：

[0330]

[0331] 其中R1、J、K’、Z和PG如上文所定义，

[0332] 式(XIII)化合物进一步接受与式(X)化合物偶联：

[0333]

[0334] 其中L如式(I)中所定义，RB1和RB2表示氢原子、直链或支链(C1‑C6)烷基基团，或者RB1和RB2通过直链或支链(C2‑C6)亚烷基基团连接在一起，

[0335] 产生式(XIV)化合物：

[0336]

[0337] 其中R1、J、K’、L和PG如上文所定义，

[0338] ■或者与式(XI)化合物偶联：

[0339]

[0340] 其中J、K和L如式(I)中所定义，且Y表示羟基基团或卤素原子，

[0341] 产生式(XV)化合物，

[0342]

[0343] 其中R1、J、K、L和PG如上文所定义，

[0344] 式(XIV)和(XV)化合物在进行脱去保护基PG的反应后进一步接受与式(II)化合物偶联，

[0345] 产生式(XVI)化合物：

[0346]

[0347] 其中R1、R2、J、L和n如上文所定义，且K”是如上文所定义的K’或K，

[0348] 式(XVI)化合物进一步转化为式(XVII)环氧化物化合物：

[0349]

[0350] 其中R1、R2、J、K”、L和n如上文所定义，

[0351] 式(XVII)化合物进一步接受与式(VI)化合物偶联：

[0352]

[0353] 其中W如式(I)中所定义，

[0354] 产生式(I)化合物，其可以按照常规分离技术进行纯化，其如果期望的话可以转化为与可药用酸或碱的加成盐和其任选地按照常规分离技术分离为其异构体，

[0355] 应当理解，在上述方法过程期间被认为适当的任意时间，如合成所要求的那样，可以将起始试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基…)进行保护、随后脱保护和官能化。

[0356] 式(II)、(III)、(VI)、(VIII)、(X)、(XI)和(XII)化合物是可购买获得的，或者可以由本领域技术人员采用文献中记载的常规化学反应来获得。

[0357] 本发明的化合物的药理学研究已经证明了促细胞凋亡和/或抗增殖性质。使癌细胞中的细胞凋亡过程激活的能力在治疗癌症以及免疫和自身免疫系统疾病中具有重要的
治疗兴趣。

[0358] 在所关注的癌症治疗中，可以不带任何限制地提及的有治疗膀胱、脑、乳房和子宫的癌症，慢性淋巴样白血病，结肠、食道和肝脏的癌症，淋巴母细胞白血病、急性髓性白血
病、淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰癌和小细胞
肺癌。更尤其是，本发明的化合物将可用于治疗化学‑、靶向疗法‑或放射‑抵抗性癌症。

[0359] 本发明还涉及包含至少一种式(I)化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。

[0360] 在本发明的药物组合物中，可以提及的更尤其是适于口服、胃肠道外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼或经呼吸系统施用的那些，尤其是片剂或糖锭剂、舌下片、药囊剂、
药包(paquets)、胶囊剂、glossettes、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶和可饮用或可
注射安瓿剂。

[0361] 本发明的药物组合物包含一种或多种选自如下的赋形剂或载体：稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂、矫味剂等。

[0362] 可以以非限制性举例的方式提及的有：

[0363] ◆作为稀释剂：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，

[0364] ◆作为润滑剂：硅石、滑石粉、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇，

[0365] ◆作为粘合剂：硅酸镁铝、淀粉、明胶、西黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙酰吡咯烷酮，

[0366] ◆作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。

[0367] 剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗指示或任意相关治疗的性质而改变，为每24小时0.01mg至1g，一次或多次施用。

[0368] 而且，本发明还涉及式(I)化合物与抗癌剂的组合，所述抗癌剂选自基因毒性剂、有丝分裂毒性剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂、蛋白质‑蛋白质相互作用抑制
剂、免疫调节剂、E3连接酶抑制剂、嵌合抗原受体T‑细胞疗法和抗体，本发明还涉及包含这
类组合的药物组合物以及其在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。

[0369] 式(I)化合物与抗癌剂的组合可以同时或依次施用。施用途径优选是口服途径，并且相应的药物组合物可以允许活性成分的瞬时或延迟释放。组合的化合物还可以以两种单
独的药物组合物进行施用，所述药物组合物各自含有活性成分之一，或者以单个药物组合
物的形式施用，其中活性成分在混合物中。

[0370] 式(I)化合物还可以与放射疗法组合用于治疗癌症。

[0371] 以下制备例和实施例解释了本发明，但是不以任何方式限制本发明。

[0372] 通用方法

[0373] 所有从商业来源获得的试剂未经进一步纯化进行使用。无水溶剂从商业来源获得，并且未经进一步干燥进行使用。

[0374] 快速色谱法在具有预装填硅胶柱的ISCO CombiFlash Rf 200i( Rf Gold High Performance)上进行。

[0375] 薄层色谱法用涂层了Merck Type 60F254硅胶的5 x 10cm板进行。

[0376] 微波加热在Anton Parr MonoWave或CEM 设备中进行。‑1

[0377] 制备型HPLC纯化在具有于99.9ml min 流速运行的 5μM C18,250mm×50mm i.d.柱和UV二极管阵列检测器(210‑400nm)的HANBON NP7000液相色谱系统上进
行，采用5mM NH4HCO3水溶液和MeCN作为洗脱剂，另有指示除外。

[0378] 分析型LC‑MS：本发明的化合物通过高效液相色谱法‑质谱法联用(HPLC‑MS)在具有以阳性或阴性离子电喷雾离子化模式操作的Agilent 6140四极LC/MS的Agilent HP1200
上进行了表征。分子量扫描范围为100至1350。于210nm和254nm进行了平行UV检测。样品作
为在MeCN或在THF/H2O(1:1)中的1mM溶液用5μL闭路进样来供应。在两个设备上进行LCMS分
析，其中一个用碱性洗脱剂进行操作，另一个用酸性洗脱剂进行操作。

[0379] 碱性LCMS：Gemini‑NX,3μm,C18,50mm×3.00mm i.d.柱,23℃,流速为1ml min‑1，采用5mM碳酸氢铵(溶剂A)和乙腈(溶剂B)，梯度为历经不同/某些时间段由100％溶剂A开始和
以100％溶剂B结束。

[0380] 酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB‑C18,1.8μm,50mm×4.6mm i.d.柱,40℃,流速为‑1
1ml min ，采用0.02％v/v甲酸水溶液(溶剂A)和0.02％v/v甲酸的乙腈溶液(溶剂B)，梯度
为历经不同/某些时间段由100％溶剂A开始和以100％溶剂B结束。

[0381] 1H‑NMR测定在Bruker Avance III 500MHz光谱仪和Bruker Avance III 400MHz1
光谱仪上进行，采用DMSO‑d6或CDCl3作为溶剂。H NMR数据是δ值的形式，以百万分数(ppm)
给出，采用溶剂残留峰(对DMSO‑d6而言为2.50ppm和对CDCl3而言为7.26ppm)作为内标。分裂
模式如下表示：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m
(多重峰)、brs(宽单峰)、brd(宽双峰)、brt(宽三重峰)、brq(宽四重峰)、brm(宽多重峰)、
vbrs(非常宽的单峰)、dd(双二重峰)、td(三二重峰)、dt(双三重峰)、dq(双四重峰)、ddd(双
双二重峰)、dm(双多重峰)、tm(三多重峰)、qm(四多重峰)。

[0382] 气相色谱法和低分辨质谱法联用在Agilent 6850气相色谱法和Agilent 5975C质+
谱仪上进行，采用具有0.25μm HP‑5MS涂层的15m×0.25mm柱和氦气作为载气。离子源:EI ,
70eV,230℃,四极:150℃,界面:300℃。

[0383] HRMS在Shimadzu IT‑TOF上测定，离子源温度200℃，ESI+/‑，电离电压：(+‑)4.5kV。质量分辨min.10000。

[0384] 元素分析在Thermo Flash EA1112Elemental Analyzer上进行。

[0385] 缩略语名单

[0386] 缩略语                名称

[0387] abs.                  绝对

[0388] aq.                   水性的，含水的

[0389] Ar                    氩气

[0390] AtaPhos*PdCl2         双(二‑叔丁基(4‑二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)

[0391] Boc                   叔丁氧羰基

[0392] cc.                   浓

[0393] DCM                   二氯甲烷

[0394] DEE                   二乙醚

[0395] DIPO                  二异丙基氧化物

[0396] disp.                 分散液

[0397] DMEDA                 N,N'‑二甲基乙二胺

[0398] DMF                   二甲基甲酰胺

[0399] EDC.HCl               N‑(3‑二甲基氨基丙基)‑N'‑乙基碳二亚胺盐酸盐

[0400] EEO                   乙酸乙酯

[0401] eq.                   当量

[0402] LC                    液相色谱法

[0403] LDA                   二异丙基氨基锂

[0404] mCPBA                 间氯过苯甲酸

[0405] MeCN                  乙腈

[0406] MSM                   甲基亚磺酰甲烷

[0407] MTBE                  叔丁基甲基醚

[0408] NMP                   N‑甲基吡咯烷酮

[0409] PDO                   p‑二噁烷

[0410] r.t.                  室温

[0411] sat.                  饱和

[0412] SEM                   三甲基甲硅烷基乙氧基甲基

[0413] TBAF                  四丁基氟化铵

[0414] TFA                   三氟乙酸

[0415] THF                   四氢呋喃

[0416] TMP.MgCl.LiCl         2,2,6,6‑四甲基哌啶‑氯化镁‑氯化锂(1:1)复合物

[0417] 通用操作1

[0418] 步骤1：

[0419] 向4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(制备例R1a；1.84g,12mmol,1eq.)在绝对DMF(15ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(720mg,在矿物油中的60％分散液,18mmol,1.5eq.)，于
室温在Ar下搅拌10分钟。将烷基化剂(13.18mmol)加入反应混合物中，于室温搅拌1‑6小时。
混合物倒入水(150ml)中，然后用EEO萃取(3 x 150ml)。合并的有机层用水、盐水洗涤，经
MgSO4干燥，蒸发。

[0420] 步骤2：

[0421] 将一部分上述步骤1中获得的化合物(1.36mmol)和氢氧化锂一水合物(571mg,13.62mmol,10eq.)在PDO‑水(40ml,1:1v/v)混合物中于110℃搅拌7‑36小时。反应混合物用
1N HCl水溶液中和，滤出所得沉淀物，用水洗涤，干燥。

[0422] 通用操作2

[0423] 步骤1：

[0424] 将制备例R1a(460mg,3mmol,1eq.)、杂芳基/芳基‑硼酸(7.5mmol)和乙酸铜(II)(817mg,4.5mmol)在吡啶(10ml)中于50‑60℃搅拌16‑72小时。

[0425] 后处理1：

[0426] 混合物蒸发至Celite，经快速色谱法纯化(庚烷‑EEO,梯度)。

[0427] 后处理2：

[0428] 将混合物过滤，所得滤液经制备型LC纯化(C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0429] 步骤2：

[0430] 将上述步骤1中获得的所得化合物(1.36mmol)和氢氧化锂一水合物(571mg,13.62mmol,10eq.)在PDO‑水(40ml,1:1v/v)混合物中于110℃搅拌7‑24小时。反应混合物用
1N HCl水溶液中和，所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥。

[0431] 通用操作3

[0432] 步骤1：

[0433] 将制备例R1b(746mg,5mmol,1eq.)、杂芳基/芳基‑碘化物(10mmol)、CuI(286mg,1.5mmol,0.3eq.)、R,R‑二氨基环己烷(171mg,1.5mmol,0.3eq.)、无水K3PO4(4.24g,20mmol,
4eq.)在二甘醇二甲醚(15ml)中在N2气氛下于120℃搅拌6‑16小时。

[0434] 后处理1：

[0435] 反应完全后，混合物用水(200ml)(或25％aq.NH3)稀释，冷却至室温。混合物过滤，用水(3 x 30ml)、NH3水溶液(40ml,25％)、水(3 x 50ml)、庚烷(50、然后30ml)洗涤，真空干
燥。

[0436] 后处理2：

[0437] 反应混合物蒸发至Celite，经快速色谱法纯化(庚烷:EEO,梯度)。

[0438] 步骤2：

[0439] 将上述步骤1中获得的相应的4‑甲氧基‑7‑杂芳基/芳基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(61.3mmol,1eq.)、浓HCl水溶液(10ml,～12.2M,122.5mmol,2eq.)和PDO(70ml)于100℃搅
拌0.5‑2小时。反应完全后，混合物部分蒸发。将形成的混悬液过滤，将滤器上的固体用水洗
涤和干燥。

[0440] 通用操作4

[0441] 步骤1：

[0442] 将制备例R1a(154mg,1mmol,1eq.)、二氮杂二甲酸二叔丁基酯(690mg,3mmol,3eq.)、三苯膦(786mg,3mmol,3eq.)和相应的醇(3mmol,3eq.)在绝对甲苯(10ml)中在Ar气
氛下于50℃搅拌2小时。反应混合物蒸发，溶入THF中，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5
μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0443] 步骤2：

[0444] 将一部分上述步骤1中获得的4‑氯‑7‑芳基/烷基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(1.36mmol)和氢氧化锂一水合物(571mg,13.62mmol)在PDO‑水(40ml,1:1v/v)混合物中于110℃搅拌7‑
24小时。反应混合物用1N HCl水溶液中和，所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥。

[0445] 通用操作5

[0446] 步骤1：

[0447] 将嘧啶‑4‑酮衍生物(1mmol)、环氧化物化合物制备例R1f(1mmol)和K2CO3(276.4mg,2mmol,2eq.)在DMF(5ml)中于75℃搅拌2‑8小时。

[0448] 后处理1：

[0449] 将混合物倒入冰‑水混合物中，所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥。

[0450] 后处理2：

[0451] 将反应混合物过滤，固体用DMF洗涤。所得滤液经制备型LC纯化(在C‑18 Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0452] 步骤2：

[0453] 将一部分上述步骤1中获得的化合物(1mmol)在HCl水溶液(1N,10ml,10mmol,10eq.)和PDO(5ml)中于75℃搅拌1‑3小时。

[0454] 后处理1：

[0455] 将混合物用冰浴冷却至约0‑5℃，将白色沉淀物滤出，真空干燥(得到HCl盐)。

[0456] 后处理2：

[0457] 将混合物完全蒸发，用于进一步的步骤(得到HCl盐)。

[0458] 后处理3：

[0459] 将混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度,得到游离碱)。

[0460] 通用操作6

[0461] 将通用操作5中获得的化合物(1mmol,1eq.)、芳基/杂芳基‑CH2‑X(1mmol,1eq.；其中X表示卤素原子)和K2CO3(483mg,3.5mmol,3.5eq.)在DMF(10ml)中于室温搅拌4‑16小时。

[0462] 后处理1：

[0463] 将混合物倒入冰‑水混合物中，所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥。

[0464] 后处理2：

[0465] 将混合物过滤，滤液进样至制备型LC(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0466] 通用操作7

[0467] 将通用操作5中获得的化合物(2.7mmol)、EDC.HCl(1.183g,6.172mmol)和相应的羧酸(2.7mmol)在吡啶(25ml)中于室温搅拌16小时。

[0468] 后处理1：

[0469] 将反应混合物蒸发，残余物溶入DMF中，进样至制备型LC(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0470] 后处理2：

[0471] 将反应混合物蒸发。残余物用水研制，将所得固体滤出。

[0472] 通用操作8

[0473] 将通用操作5中获得的化合物(1mmol,1eq.)、相应的磺酰氯(2mmol,2eq.)和K2CO3(553mg,4mmol,4eq.)在DMF(10ml)中于室温搅拌4‑28小时。混合物蒸发至Celite，经快速色
谱法纯化(洗脱剂:DCM‑MeOH)。

[0474] 通用操作9

[0475] 将相应的卤化组分(0.15mmol,1eq.)、相应的硼酸(0.375mol,2.5eq.)、ATAphos*PdCl2(10.6mg,0.015mmol,0.1eq.)、Cs2CO3(171mg,0.525mmol,3.5eq.)用THF(2.5ml)和水
(2.5ml)稀释。将混合物用氮洗涤，在微波反应器中于80℃搅拌100‑150分钟。将反应混合物
通过注射器滤器进样至制备型LC(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯
度)。

[0476] 通用操作10

[0477] 向相应的含O‑苄基或O‑甲基的化合物(0.17mmol)在DCM(5ml)中的搅拌溶液中于室温滴加三溴化硼(0.3ml,440mg,1.7mmol,10eq.)。搅拌3小时后，将反应混合物用EtOH淬
灭，蒸发。将残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
梯度)。

[0478] 通用操作11

[0479] 操作与通用操作5中所述相同，采用制备例R1m作为环氧化物组分。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0480] 通用操作12

[0481] 将硝基化合物(1.45mmol)、氯化锡(II)二水合物(1.64g,7.45mmol,5eq.)在EtOH(30ml)和HCl(1N,5ml,aq.)中的混合物于80℃搅拌20小时。向反应混合物中加入饱和
NaHCO3(50ml)水溶液，然后将混合物蒸发至Celite，经快速色谱法纯化(DCM‑MeOH)。

[0482] 通用操作13

[0483] 向氨基/酰胺化合物(0.105mmol)、K2CO3(22mg,0.158mmol,1.5eq.)在DMF(1ml)中的搅拌混合物中于室温加入碘甲烷(10μl)。搅拌18小时后，将反应混合物过滤，进样至制备
型LC(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0484] 通用操作14

[0485] 将N‑Boc化合物(0.1mmol)在HCl水溶液(1N,3ml,3mmol,30eq.)和PDO(2ml)中于75℃搅拌2‑5小时。混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑
MeCN,梯度,得到游离胺碱)。

[0486] 通用操作15

[0487] 将相应的甲氧基化合物(0.44mmol)、浓HCl(aq.37％,1.1ml,13mmol,30eq.)和PDO(7ml)的混合物于100℃搅拌3小时。向反应混合物中加入NaOH溶液(aq.2M,6.6ml)。将固体
化合物滤出，然后经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
梯度)。

[0488] 制备例R1b:4‑甲氧基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶

[0489] 将制备例R1a(100g,0.651mol,1eq.)、NaOH(31.26g,0.781mol,1.2eq.)和MeOH(400ml)于90℃搅拌24小时。混合物用水(1200ml)淬灭，用冰浴冷却至室温。混合物搅拌30
分钟，经玻璃滤器过滤。沉淀物用水洗涤(3 x 100ml)，然后干燥，获得制备例R1b，为白色固
+
体。HRMS C7H7N3O:计算值149.0589；实测值150.0667[(M+H) 形式]。

[0490] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ＝12.02(vbrs,1H),8.37(s,1H),7.35(d,1H),6.47(d,1H),4.02(s,3H)。

[0491] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6)δppm 162.6,152.9,150.8,124.6,104.8,98.3,53.7。

[0492] 制备例R1c:5‑[5‑(氯甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]‑2‑甲基吡啶

[0493] 步骤1:[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲醇

[0494] 将2‑溴噻唑‑5‑甲醇(20g,0.103mol,1eq.)、2‑甲基吡啶‑5‑硼酸(18.3g,0.134mol,1.3eq.)、ATAphos*PdCl2(3.65g,5.152mmol,0.05eq.)、Cs2CO3(67.14g,
0.206mol,2eq.)溶于THF(800ml)和水(800ml)中。混合物用氮气净化，于80℃搅拌3小时。混
合物冷却至室温，用EEO(300ml)稀释。分离各层，水层用EEO(3x100ml)萃取，合并的有机层
经MgSO4干燥，过滤后蒸发。残余物从EEO/DIPO结晶，过滤和真空干燥，得到棕色固体。HRMS 
+
C10H10N2OS:计算值206.0514；实测值207.0591[(M+H) 形式]。

[0495] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ＝2.52(s,3H),4.72(d,J＝10.4Hz,2H),5.67(t,J＝11.0Hz,1H),7.38(d,J＝16.3Hz,1H),7.77(s,1H),8.14(dd,J＝16.0,4.8Hz,1H),8.96(d,J
＝4.5Hz,1H)。

[0496] 步骤2:制备例R1c

[0497] 将[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲醇(18.23g,88.38mmol,1eq.)溶于绝对DMF(1.37ml,1.29g,17.68mmol,0.2eq.)和干燥DCM(400ml)中。将SOCl2(8.36ml,13.67g,
114.9mmol,1.3eq.)于室温滴加至在DCM(50ml)溶液中的混合物(～15min)中，混合物于50
℃搅拌2小时。混合物冷却至室温，将水(50ml)缓慢滴加至混合物中，然后用饱和NaHCO3溶
液(250ml,pH 7‑8)中和。分离各层。水层用DCM(4 x 50ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干
燥，过滤。溶液用EEO(300ml)稀释，经硅胶床(～20g)过滤。混合物蒸发，得到制备例R1c，为
+
黄色固体。HRMS C10H9ClN2S:计算值224.0175；实测值225.0247[(M+H) 形式]。

[0498] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δ＝2.53(s,3H),5.17(s,2H),7.41(d,J＝16.5Hz,1H),7.98(s,1H),8.17(dd,J＝16.0,5.0Hz,1H),8.99(d,J＝5.0Hz,1H)。

[0499] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)24.5,38.4,124.1,134.4,144.4,146.7。

[0500] 制备例R1d:4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑甲酸

[0501] 步骤1:4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑甲酸乙基酯

[0502] 将2‑溴‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙基酯(26.9g,107.6mmol,1eq.)、2‑甲基吡啶‑5‑硼酸(19.2g,139.8mmol,1.3eq.)、ATAphos*PdCl2(3.05g,4.3mmol,0.04eq.)、Na2CO3(34.2g,
322.65mmol,3eq.)溶于THF(250ml)和水(250ml)中。混合物用氮气净化，于80℃搅拌2小时。
反应结束后，混合物冷却至室温，用EEO(250ml)稀释。分离各层，水层用EEO(2 x 50ml)萃
取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发。将粗产物溶于DCM/EEO/庚烷(1:1:1v/v,
600ml)中，经硅胶(～30g)过滤，用DCM/EEO/庚烷(1:1:1v/v,100ml)洗涤。混合物蒸发。残余
物从DIPO(100ml)中重结晶，真空干燥，得到浅褐色固体。HRMS C13H14N2O2S:计算值
+
262.0776；实测值263.0852[(M+H) 形式]。

[0503] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δ＝1.31(t,J＝17.5Hz,3H),2.54(s,3H),2.70(s,3H),4.30(q,J＝17.8Hz,2H),7.42(d,J＝20.3Hz,1H),8.24(dd,J＝20.4,6.1Hz,1H),9.04(d,J
＝5.4Hz,1H)。

[0504] 步骤2:制备例R1d

[0505] 将4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸乙基酯(21.07g,80.33mmol,1eq.)溶于EtOH(40ml)中。将NaOH(4.82g,120.49mmol,1.5eq.)溶于水(80ml)中。将NaOH水溶液加
入有机混合物中，于80℃搅拌45分钟。反应结束后，混合物冷却至室温。1周后，沉淀出黑色
沉淀物。将混合物经硅胶/Celite床过滤。混合物用浓HCl溶液酸化(至pH～1)，所得沉淀物
滤出，用水(50ml)洗涤，真空干燥，得到制备例R1d，为灰白色固体。HRMS C11H10N2O2S:计算值
+
234.0463；实测值235.0533[(M+H) 形式]。

[0506] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δ＝2.52(s,3H),2.63(s,3H),7.36(d,J＝16.2Hz,1H),8.14(dd,J＝16.2,4.8Hz,1H),8.95(d,J＝4.8Hz,1H)。

[0507] 制备例R1e:1‑氧杂‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑6‑甲酸叔丁基酯

[0508] 将三甲基碘化亚砜(trimethyl‑sulfoxonium iodide)(20.0g,150mmol)溶于绝对MSM(75ml)中，然后依次加入氢化钠分散液(60％在矿物油中,6g,150mmol)，于室温搅拌20
分钟。将在MSM(75ml,abs.)中的N‑Boc‑哌啶‑4‑酮(20.0g,100mmol)溶液加入混合物中，于
室温搅拌15小时。反应混合物倒入冰‑水混合物(200ml)中，用二乙醚(4 x 200ml)萃取。合
并的有机层用水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，蒸发，得到制备例R1e。HRMS C11H19NO3:计算
+
值213.1365；实测值158.0811[(M+H‑tBu) 形式]。

[0509] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 3.5/3.37(brm+brm,4H),2.65(s,2H),1.64/1.38(m+m,4H),1.4(s,9H)。

[0510] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 154.3,79.3,57.4,53.3,42.7,33,28.5。

[0511] 制备例R1f:(3R,4R)‑4‑(1‑氧杂‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯

[0512] 步骤1:(3R,4R)‑4‑[(4‑氧代哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯

[0513] 将4‑哌啶酮盐酸盐水合物(0.969g,6.3mmol)、EDC.HCl(3.623g,18.9mmol)和(3R,4R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑甲酸(1.928g,6.3mmol)溶于吡啶(10ml)中，于室温搅
拌16小时。反应混合物蒸发至Celite，经快速色谱法纯化(DCM:MeOH,梯度)，得到标题产物。
+
HRMS C22H30N2O4:计算值386.2206；实测值409.2093[(M+Na) 形式]。

[0514] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ1.42(s,9H),4.14‑1.50(m,16H),7.32‑7.15(m,5H)。

[0515] 步骤2:制备例R1f

[0516] 将(3R,4R)‑4‑[(4‑氧代哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯(60g,155mmol 1eq.)和三甲基碘化亚砜(85.41g,388mmol,2.5eq.)加入圆底烧瓶中，溶于/混悬
于MeCN(150ml)和MTBE(150ml)中。平行地，将NaOH(15.5g,388mmol,2.5eq.)溶于水
(21.6ml)中(～40％溶液)。将NaOH水溶液加入混合物中，于60℃搅拌2小时。反应完全后，混
合物冷却至室温，经Celite床过滤，滤饼用MTBE(2 x 60ml)洗涤。将水(150ml)加入有机层
中，在萃取后分离各层。水层用另外的MTBE(2 x 60ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过
滤后蒸发，得到制备例R1f，为浅褐色固体泡沫。HRMS C23H32N2O4:计算值400.2362；实测值
+
423.2247[(M+Na) 形式]。

[0517] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ＝1.41(s,9H),1.79‑0.86(m,6H),2.61‑2.51(m,2H),4.16‑2.73(m,10H),7.33‑7.18(m,5H)。

[0518] 制备例R1g:3‑氟‑5‑碘‑噻吩‑2‑甲酸

[0519] 步骤1:3‑氟‑5‑碘‑噻吩‑2‑甲酸酯和3‑氟‑4,5‑二碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯

[0520] 向3‑氟噻吩‑2‑甲酸甲基酯(2.42g,15.1mmol)在THF(10ml)中的溶液中于‑45℃在5分钟内滴加TMP.MgCl.LiCl(1N,在THF/甲苯中,25ml,25mmol)。搅拌30分钟后，将在‑45℃
THF(10ml)中的碘(4.04mg,15.9mmol)加入混合物中。温热(1小时)后，将饱和NH4Cl溶液
(50ml,aq.)加入混合物中，同时搅拌。混合物用EEO(5 x 10ml)萃取。合并的有机层蒸发。残
余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，分别得到
3‑氟‑5‑碘‑噻吩‑2‑甲酸酯和3‑氟‑4,5‑二碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯。

[0521] 3‑氟‑5‑碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯

[0522] GC‑MS C6H4FIO2S:计算值285.8961；实测值285.9[(M,EI)形式]。

[0523] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 7.52(s,1H),3.78(s,3H)。

[0524] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 159.4,158.8,128.5,117.2,86.4,52.8。

[0525] 3‑氟‑4,5‑二碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯

[0526] GC‑MS C6H4FIO2S:计算值411.7927；实测值411.9[(M,EI)形式]。

[0527] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 3.8(s,3H)。

[0528] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 159,158.2,117.4,96.1,90.6,53.1。

[0529] 步骤2:制备例R1g

[0530] 将3‑氟‑5‑碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(1.188g,4.135mmol)、氢氧化锂一水合物(867mg,20.7mmol)在甲醇(10ml)和水(10ml)中于70℃搅拌1小时。混合物部分蒸发，水性残
余物用1N HCl(25ml,aq.)酸化。所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥，得到制备例R1g。GC‑MS 
C5H2FIO2S:计算值271.8804；实测值271.9[(M,EI)形式]。

[0531] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 13.48(brs),7.74(s,1H)。

[0532] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 160.4,158.3,128.5,119,85.1。

[0533] 制备例R1h:3‑氟‑4,5‑二碘‑噻吩‑2‑甲酸

[0534] 将3‑氟‑4,5‑二碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(614mg,1.49mmol)、氢氧化锂一水合物(256mg,6mmol)在甲醇(8ml)和水(8ml)中于室温搅拌5小时。混合物部分蒸发，水性残余物
用1N HCl(10ml,aq.)酸化。所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥，得到制备例R1h。HRMS 
+
C5HFI2O2S:计算值397.7771；实测值352.7798[(M‑H‑CO2) 形式]。

[0535] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 13.72(brs,1H)。

[0536] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 160,157.7,119.1,95.1,90.5。

[0537] 制备例R1i:3‑氟‑4‑碘‑5‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸

[0538] 步骤1:3‑氟‑4‑碘‑5‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯

[0539] 于‑45℃在5分钟内向3‑氟‑5‑碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯制备例R1g(286mg,1mmol)在THF(3ml)中的溶液中滴加TMP.MgCl.LiCl(1N,在THF/甲苯中,1.5ml,1.5mmol)。搅拌60分钟
后，将在‑45℃THF(2ml)中的碘甲烷(123ml,282mg,2mmol)加入混合物中，于‑40℃搅拌2小
时。温热后，将饱和NH4Cl溶液(5ml,aq.)加入混合物中，同时搅拌。将混合物用EEO(4 x 
10ml)萃取。合并的有机层蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM 
NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到标题产物。HRMS C7H6FIO2S:计算值299.9117；300.9200[(M
+
+H) 形式]。

[0540] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 3.8(s,3H),2.43(s,3H)。

[0541] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 159.8,158.5,145.1,109.6,77.2,52.8,19.1。

[0542] 步骤2:制备例R1i

[0543] 将3‑氟‑4‑碘‑5‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(40mg,0.133mmol)、氢氧化锂一水合物(11mg,0.266mmol)在甲醇(1ml)和水(1ml)中于室温搅拌3小时。混合物部分蒸发，水性残余
1
物用1N HCl(3ml,aq.)酸化。所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥，得到制备例R1i。H NMR
(500MHz,MSM‑d6):δppm 13.41(brs,1H),2.41(s,3H)。

[0544] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 160.8,158,144.2,76.9,19.1。

[0545] 制备例R1j:3‑氯‑5‑碘‑噻吩‑2‑甲酸

[0546] 步骤1:3‑氯‑5‑碘噻吩‑2‑甲酸甲基酯

[0547] 向3‑氯噻吩‑2‑甲酸甲基酯(353g,2mmol)在THF(5ml)中的溶液中于‑45℃滴加TMP.MgCl.LiCl(1N,在THF/甲苯中,3ml,3mmol)。搅拌20分钟后，将在‑45℃THF(2ml)中的碘
(507mg,4mmol)加入混合物中。温热后，将饱和NH4Cl溶液(5ml,aq.)和Na2S2O3溶液(5ml,
10％aq.)加入混合物中，同时搅拌。混合物用EEO(4 x 10ml)萃取。合并的有机层蒸发。残余
物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到标题产
+
物。HRMS C6H4ClIO2S:计算值301.8665；实测值301.9000[(M+H) 形式]。

[0548] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 37.55(s,1H),3.8(s,3H)。

[0549] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 159.5,139.4,130.9,130.6,86.8,53。

[0550] 步骤2:制备例R1j

[0551] 将3‑氯‑5‑碘噻吩‑2‑甲酸甲基酯(477mg,1.58mmol)、氢氧化锂一水合物(132mg,3.16mmol)在甲醇(5ml)和水(5ml)中于50℃搅拌2.5小时。混合物部分蒸发，水性残余物用
1N HCl溶液(4ml,aq.)酸化。所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥，得到制备例R1j。GC‑MS 
C5H2ClIO2S:计算值287.8509；实测值243.8[(M‑CO2,EI)形式]。

[0552] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 13.6(brs,1H),7.51(s,1H)。

[0553] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 160.6,139.3,132.4,130.1,85.8。

[0554] 制备例R1k:5‑氯‑3‑氟‑4‑碘‑噻吩‑2‑甲酸

[0555] 步骤1:5‑氯‑3‑氟‑4‑碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯

[0556] 于‑45℃在5分钟内向3‑氟‑5‑碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(286mg,1mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加TMP.MgCl.LiCl(1N,在THF/甲苯中,1.5ml,1.5mmol)。搅拌30分钟后，将在‑
45℃THF(2ml)中的六氯乙烷(236mg,1mmol)加入混合物中。温热后，将饱和NH4Cl溶液(5ml,
aq.)加入混合物中，同时搅拌。混合物用EEO(4 x 10ml)萃取，合并的有机层蒸发。残余物经
制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到标题产物。
GC‑MS C6H3ClFIO2S:计算值319.8571；实测值319.9[(M,EI)形式]。

[0557] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 3.82(s,3H)。

[0558] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 159.1,157.9,135.9,111.7,81.1,53.2。

[0559] 步骤2:制备例R1k

[0560] 将5‑氯‑3‑氟‑4‑碘‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(76mg,0.237mmol)、氢氧化锂一水合物(20mg,0.474mmol)在甲醇(4ml)和水(4ml)中于室温搅拌2小时。混合物部分蒸发，水性残余
1
物用1N HCl(2ml,aq.)酸化。所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥，得到制备例R1k。H NMR
(400MHz,MSM‑d6):δppm 13.88(brs,1H)。

[0561] 19F NMR(376.5MHz,MSM‑d6):δppm‑101.7。

[0562] 13C NMR(100MHz,MSM‑d6):δppm 157.4。

[0563] 制备例R1l:5‑氯‑3‑氟‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸

[0564] 步骤1:5‑氯‑3‑氟‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯

[0565] 于‑45℃在5分钟内向3‑氟‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(1826mg,11.4mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加TMP.MgCl.LiCl(1N,在THF/甲苯中,21ml,21mmol)。于‑45℃搅拌30分钟后，
于‑45℃将六氯乙烷(2.7g,11.4mmol)加入混合物中，于‑40℃搅拌1小时。温热后，将饱和
NH4Cl溶液(10ml,aq.)加入混合物中，同时搅拌。混合物用EEO(4 x 10ml)萃取，合并的有机
层蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯
度)，得到标题产物。GC‑MS C6H4ClFO2S:计算值193.9604；实测值193.9[(M,EI)形式]。

[0566] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 7.46(s,1H),3.81(s,3H)。

[0567] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 159.5,157.5,135.3,120.2,111.5,53。

[0568] 步骤2:5‑氯‑3‑氟‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯

[0569] 于‑45℃在5分钟内向5‑氯‑3‑氟‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(579mg,3mmol)在THF(3ml)中的溶液中滴加TMP.MgCl.LiCl(1N,在THF/甲苯中,6ml,6mmol)。搅拌60分钟后，将在‑45℃
THF(2ml)中的碘甲烷(1.3ml,2964mg,20.9mmol)加入混合物中，于‑40℃搅拌2小时。温热
后，将饱和NH4Cl溶液(5ml,aq.)加入混合物中，同时搅拌。混合物用EEO(4 x 10ml)萃取，合
并的有机层蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑
MeCN,梯度)，得到标题产物。GC‑MS C7H6ClFO2S:计算值207.9761；实测值207.9实测值[(M,
EI)形式]。

[0570] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 3.81(s,3H),2.09(s,3H)。

[0571] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 159.7,156.4,130.8,127,109.6,53,10.5。

[0572] 步骤3:制备例R1l

[0573] 将5‑氯‑3‑氟‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(316mg,1.62mmol)、氢氧化锂一水合物(271mg,6.46mmol)在甲醇(5ml)和水(5ml)中于室温搅拌4小时。混合物部分蒸发，水性残余
1
物用1N HCl(2ml,aq.)酸化。所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥，得到制备例R1l。H NMR
(500MHz,MSM‑d6):δppm 13.57(brs,1H),2.07(s,3H)

[0574] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 160.7,155.9,129.8,126.9,111.4,10.5

[0575] 制备例R1m:[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]‑[(3R,4R)‑4‑(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑6‑羰基)‑3‑苯基‑1‑哌啶基]甲酮

[0576] 步骤1:(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑甲酸乙基酯盐酸盐

[0577] 将(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑1,4‑二甲酸1‑叔丁基酯4‑乙基酯(10g,30mmol)在MeCN(100ml)和浓HCl溶液(7.38ml,90mmol,aq.)的混合物中于80℃搅拌30分钟。反应混合物蒸
发，真空干燥，得到标题产物。

[0578] 步骤2:(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑甲酸乙基酯

[0579] 将(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑甲酸乙基酯盐酸盐(7.89g,29.9mmol)、2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸(6.64g,29.9mmol)和EDC.HCl(17.2g,89.7mmol)溶于吡啶(200ml)中，于室温
搅拌23小时。反应混合物蒸发。向残余物中加入水(200ml)，用DCM萃取(3 x 50ml)。合并的
有机层经MgSO4干燥和蒸发，得到标题产物。HRMS C19H21BrN2O3S:计算值436.0456；实测值
+
437.0546[(M+H) 形式]。

[0580] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 7.36‑7.19(m,5H),4.96‑2.74(vbrs,4H),3.82(q,2H),3.03(m,1H),2.87(m,1H),2.34(s,3H),1.98/1.62(m+m,2H),0.86(t,3H)。

[0581] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 160.5,151.6,136.3,129.2,60.1,47.3,45.3,29.2,16.4,14.2。

[0582] 步骤3:(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑甲酸乙基酯

[0583] 在8个单独微波试管中，将(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑甲酸乙基酯(8 x 1.87g,34.2mmol)、2‑甲基吡啶‑5‑硼酸(8 x 1.17g,
68.4mmol)、ATAphos*PdCl2(8 x 303mg,3.4mmol)和Cs2CO3(8 x 4.18g,102.6mmol)溶于THF
(8x25ml)和水(8x15ml)中。将8个试管立刻于80℃微波照射2小时(Anton‑Paar Multiwave 
Pro)。将8个试管的有机层合并，部分蒸发，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM 
NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到标题产物。HRMS C25H27N3O3S:计算值449.1773；实测值
+
450.1860[(M+H) 形式]。

[0584] 1H NMR(400MHz,MSM‑d6):δppm 8.98(d,1H),8.17(dd,1H),7.4(d,1H),7.36‑7.16(m,5H),5‑2.75(vbrs,4H),3.83(q,2H),3.05(m,1H),2.87(m,1H),2.53(s,3H),2.43(s,
3H),2.01/1.64(dm+qm,2H),0.87(t,3H)。

[0585] 13C NMR(100MHz,MSM‑d6):δppm 146.7,134.4,124,60.1,47.3,45.5,29.2,24.3,16.5,14.2。

[0586] 步骤4:(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑甲酸

[0587] 将(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑甲酸乙基酯(7.48g,16.64mmol)和氢氧化锂水合物(1.75g,41.6mmol)在EtOH(30ml)
和水(10ml)的混合物中于75℃搅拌3.5小时。反应混合物部分蒸发，残余物用HCl溶液(1N,
aq.)酸化(至pH＝4.5‑5.5)，所得混悬液过滤。将滤器上的固体化合物用水洗涤，干燥，得到
+
标题产物。HRMS C23H23N3O3S:计算值421.146；实测值422.1544[(M+H) 形式]。

[0588] 1H NMR(400MHz,MSM‑d6):δppm 11.82(brs,1H),8.97(d,1H),8.15(dd,1H),7.39(d,1H),7.35‑7.18(m,5H),4.34‑4.05(brm,4H),3.01‑2.84(m,2H),2.54(s,3H),2.44(s,
3H),2.06/1.66(m+m,2H)。

[0589] 13C NMR(100MHz,MSM‑d6):δppm 146.8,134.4,123.8,29.5,24.3,16.5。

[0590] 步骤5:1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑酮

[0591] 将(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑甲酸(3786mg,8.98mmol)、哌啶‑4‑酮水合物盐酸盐(1518mg,9.88mmol)和EDC.HCl
(5.16g,26.94mmol)在吡啶(30ml)中于室温搅拌16小时。反应混合物蒸发，残余物溶入MeOH
(20ml)中，倒入水(120ml)中，用DCM(3 x 60ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经
MgSO4干燥和蒸发，得到标题产物。HRMS C23H23N3O3S:计算值502.2039；实测值503.2088[(M+
+
H) 形式]。

[0592] 1H NMR(400MHz,MSM‑d6):δppm 8.98(brs,1H),8.17(dd,1H),7.4(d,1H),7.36‑7.13(m,5H),4.92‑2.76(m,10H),2.53(s,3H),2.45(s,3H),2.25‑1.52(m,6H)。

[0593] 步骤6:制备例R1m

[0594] 将1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑酮(3.89g,7.74mmol)和三甲基碘化亚砜(2.09g,9.3mmol)在
MeCN(19ml)中于室温搅拌，将NaOH(309mg,9.3mmol)在水(0.4ml)中的溶液加入混合物中。
然后将反应混合物于70℃搅拌2小时。反应混合物倒入水(200ml)中，用HCl水溶液(1N,9ml)
中和，用DCM(3 x 80ml)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，蒸发，得到制备例R1m，为固体
+
泡沫。HRMS C29H32N4O3S:计算值516.2195；实测值517.2267[(M+H) 形式]。

[0595] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 8.98(brs,1H),8.17(dd,1H),7.4(d,1H),7.37‑7.15(brs/brs,5H),3.82‑0.88(m,14H),3.53(m,1H),2.97(brm,1H),2.56(m,2H),2.53(s,
3H),2.44(s,3H)。

[0596] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 164.1,160.8,152.4,146.8,134.5,125.6,124.1,57.4/57.1,53.4/53.1,42.9/42.8,24.5,16.7。

[0597] 制备例R1n:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0598] 步骤1:2‑[(4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)甲氧基]乙基‑三甲基‑甲硅烷

[0599] 将制备例R1a(2.81g,18.3mmol)溶于冷却至0℃的THF(25ml)中，将NaH(60％分散液,1.1g,27.4mmol)加入混合物中，搅拌1小时。然后将SEM‑Cl(8.1ml,45.76mmol)加入混合
物中，使之温热至室温。2.5小时后，将水(25ml)加入反应混合物中，用EEO(2 x 30ml)萃取。
合并的有机层经MgSO4干燥和蒸发。残余物经快速色谱法纯化(220g Silica Gold柱,庚烷‑
EEO梯度)，得到标题产物。

[0600] 步骤2:7‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0601] 将2‑[(4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)甲氧基]乙基‑三甲基‑甲硅烷(3.5g,12.3mmol)和氢氧化锂水合物(5.17g,123mmol)在PDO(20ml)和水(20ml)的混合物中于100
℃搅拌116小时。反应混合物过滤，滤液用HCl水溶液(1N,80ml)酸化，所得固体化合物滤出，
用水洗涤，干燥，得到标题产物。

[0602] 步骤3:4‑羟基‑4‑[[4‑氧代‑7‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯

[0603] 将7‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(3.11g,11.7mmol)、制备例R1e(2.75g,2.9mmol)和K2CO3(1.78g,12.9mmol)在DMF(70ml)中于60℃搅
拌40小时。向反应混合物中加入水，所得固体化合物滤出，用水洗涤，得到标题产物。HRMS 
+
C23H38N4O5Si:计算值478.2611；实测值479.2694[(M+H) 形式]。

[0604] 步骤4:3‑[(4‑羟基‑4‑哌啶基)甲基]‑7‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0605] 将4‑羟基‑4‑[[4‑氧代‑7‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯(1.84g,3.86mmol)溶于DCM(50ml)中，加入甲酸(5ml)和
TFA(1317mg,0.885ml,11.58mmol)，然后将混合物于室温搅拌4天。向反应混合物中加入氢
氧化钠水溶液(1N,100ml)，然后用DCM(50ml)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到标
+
题产物。HRMS C18H30N4O3Si:计算值378.2087；实测值379.2176[(M+H) 形式]。

[0606] 步骤5:(3R,4R)‑4‑[4‑羟基‑4‑[[4‑氧代‑7‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯

[0607] 将3‑[(4‑羟基‑4‑哌啶基)甲基]‑7‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(1.527g,3.77mmol)、(3R,4R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑甲酸(1.152g,
3.77mmol)和EDC.HCl(1.446g,7.54mmol)在吡啶(15ml)中于室温搅拌过夜，反应混合物蒸
发至Celite，经快速色谱法纯化(DCM‑MeOH)，得到标题产物。HRMS C35H51N5O6Si:计算值
+
665.3609；实测值666.3696[(M+H) 形式]。

[0608] 步骤6:制备例R1n

[0609] 将(3R,4R)‑4‑[4‑羟基‑4‑[[4‑氧代‑7‑(2‑三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯(1.6g,2.4mmol)、
甲酸(3ml)和TFA(820mg,0.55ml,7.2mmol)在DCM(30ml)中的溶液于室温搅拌4天。向反应混
合物中加入碳酸钾(15g)的水溶液，用DCM萃取。将有机层蒸发，得到制备例R1n。HRMS 
+
C30H43N5O4Si:计算值565.3084；实测值566.3138[(M+H) 形式]。

[0610] 制备例R1o：5‑溴‑4‑(叔丁氧羰基氨基)噻吩‑2‑甲酸

[0611] 将4‑氨基‑5‑溴‑噻吩‑2‑甲酸(500mg,2.25mmol)溶于PDO(2ml)和水(2ml)的混合物中，于0℃将氢氧化钠(194mg,4.8mmol)加入混合物中。然后将二碳酸二叔丁基酯
(1768mg,8.1mmol)加入混合物中，于0℃搅拌3小时，然后使反应混合物温热至室温，搅拌
116小时。向反应混合物中加入水，通过HCl水溶液(1N,4ml)酸化。所得固体滤出，用水洗涤，
干燥。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度，得
1
到铵盐)，得到制备例R1o。H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 8.71(s,1H),7.44(brs,4H),7.24
(s,1H),1.44(s,9H)。

[0612] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 125.8,28.5。

[0613] 15N NMR(470.6MHz,MSM‑d6):δppm 99。

[0614] 制备例R1p：4‑硝基‑5‑(4‑吡啶基)噻吩‑2‑甲酸

[0615] 采用通用操作9，由作为反应物的5‑氯‑4‑硝基‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶开始，将粗产物(200mg,0.75mmol)与氢氧
化锂水合物(60mg,1.5mmol)在水(2ml)和甲醇(10ml)的混合物中于室温搅拌4小时。反应混
1
合物用HCl水溶液(1N,1.5ml)中和。所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥，得到制备例R1p。H 
NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm14.18(vbrs,1H),8.74(brs,2H),8.19(s,1H),7.65(m,2H)。

[0616] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 161.8,150.4,145.9,143.6,138.2,134.4,129.2,124.3。

[0617] 制备例R1q‑(3S,4R):(3S,4R)‑1‑苄基‑3‑(2‑噻吩基)哌啶‑4‑甲酸

[0618] 和

[0619] 制备例R1q‑(3R,4S):(3R,4S)‑1‑苄基‑3‑(2‑噻吩基)哌啶‑4‑甲酸

[0620] 于0℃向氢化钠(60％分散液,1.4g,35.1mmol)在绝对DEE(135ml)中的搅拌混悬液中加入1‑苄基‑3‑氧代‑哌啶‑4‑甲酸乙基酯盐酸盐(3.54g,11.9mmol)。搅拌30分钟后，将三
氟甲磺酸酐(3.88g,2.28ml,13.5mmol)滴加至反应混合物中，搅拌3小时，同时使温度温热
至室温。向反应混合物中加入水(100ml)，分离各层，水层用DEE洗涤。DEE层经MgSO4干燥，蒸
发。

[0621] 由一部分所制备的1‑苄基‑5‑(三氟甲基磺酰基氧基)‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑4‑甲酸乙基酯(2.184g,5.55mmol)、2‑噻吩基硼酸(925mg,7.23mmol)、ATAphos*PdCl2(400mg,
0.55mmol)、Cs2CO3(3.63g,11.1mol)溶于THF(11ml)和水(11ml)中。将混合物用氮气净化，于
82℃微波照射140分钟。分离各层，有机层蒸发至Celite，经快速色谱法纯化(Heptan‑EEO,
梯度)。

[0622] 将之前制备的1‑苄基‑5‑(三氟甲基磺酰基氧基)‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑4‑甲酸乙基酯(2.184g,5.55mmol)、2‑噻吩基硼酸(925mg,7.23mmol)、ATAphos*PdCl2(400mg,
0.55mmol)和Cs2CO3(3.63g,11.1mol)溶于THF(11ml)和水(11ml)的混合物中。混合物用氮气
净化，于82℃微波照射140分钟。分离各层，有机层蒸发至Celite，经快速色谱法纯化(庚烷‑
EEO,梯度)。

[0623] 将所得1‑苄基‑5‑(2‑噻吩基)‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑4‑甲酸乙基酯(2.85g,8.7mmol)、披钯碳(3 x 1.5g,10％)、HCl溶液(1N,在乙醚中,8.7ml,8.7mmol)和EtOH(65ml)
加入高压釜中。盖上高压釜，惰化(inertized)，真空化并填充氢气(8bar)，将反应混合物在
高压釜中于90℃搅拌420小时。在反应期间，过滤出催化剂并用新鲜催化剂代替两次。从高
压釜中移出反应混合物，经Celite过滤，将滤液蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑
18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0624] 将所得顺式‑1‑苄基‑3‑(2‑噻吩基)哌啶‑4‑甲酸甲基酯(664mg,2mmol)溶于NaOEt溶液(1N,在EtOH中,新鲜制备,10ml,10mmol)中，于75℃搅拌3小时。然后将水(5ml)加入反
应混合物中，于75℃继续搅拌4小时。将反应混合物部分蒸发，然后通过1N HCl水溶液中和，
滤出固体，用水洗涤，干燥。通过手性LC分离两种对映体，得到制备例R1q‑(3S,4R)和制备例
+
R1q‑(3R,4S)。HRMS C17H19NO2S:计算值301.1136；实测值302.1217[(M+H) 形式]。

[0625] 1H NMR(400MHz,MSM‑d6):δppm 12.15(brs,1H),7.37‑7.19(m,5H),7.32(dd,1H),6.91(dd,1H),6.88(dd,1H),3.51(s,2H),3.24(tm,1H),2.9‑2.05(m,4H),2.39(tm,1H),
1.91‑1.67(dm/qm,2H)。

[0626] 制备例R1s:(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑基)‑[(3R,4R)‑4‑(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑6‑羰基)‑3‑苯基‑1‑哌啶基]甲酮

[0627] 步骤1:1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑酮盐酸盐

[0628] 将(3R,4R)‑4‑(4‑氧代哌啶‑1‑羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯(制备例R1f的步骤1中获得,4.77g,12.34mmol)在PDO(20ml)和HCl水溶液(20ml,1N)中于70℃搅拌1小时。
反应混合物蒸发和干燥，得到标题产物。HRMS C17H22N2O2:计算值286.1681；实测值287.1755
+
[(M+H) 形式]。

[0629] 1H NMR(400MHz,MSM‑d6):δppm 9.68(brd,1H),9.14(brq,1H),7.40‑7.18(m,5H),3.73/3.31(m/m,2H),3.73/3.31(m/m,2H),3.56(m,1H),3.33/3.10(m/m,2H),3.31‑3.13(m,
2H),3.26(m,1H),2.17/1.56(m/m,2H),2.15/1.81(m/m,2H),2.03‑1.87(m,2H)。

[0630] 步骤2:1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑酮

[0631] 将1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑酮盐酸盐(3.42g,10.6mmol)、EDC.HCl(6.64g,34.6mmol)和4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑甲酸(2.32g,10.6mmol)在吡啶
(60ml)中于室温搅拌20小时。反应混合物蒸发至Celite，经快速色谱法纯化(DCM‑MeOH/
+
DCM,梯度)，得到标题产物。HRMS C28H29N3O3S:计算值487.1930；实测值488.1991[(M+H) 形
式]。

[0632] 1H NMR(400MHz,MSM‑d6):δppm 7.93/7.51(brs/brs,5H),7.35/7.15(brs/brs,5H),4.80‑2.80(brm,4H),3.74/3.63(m/brm,2H),3.74/3.32(m/m,2H),3.56(td,1H),2.99
(td,1H),2.44(s,3H),2.19/1.61(m/m,2H),2.16/1.84(m/m,2H),1.89/1.66(brm/brm,2H)。

[0633] 步骤3:制备例R1s

[0634] 于室温向1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑酮(4.5g,9.23mmol)和三甲基碘化亚砜(2.44g,11.1mmol)在MeCN(25ml)中的搅拌
混悬液中加入氢氧化钠水溶液(40w％,443mg NaOH/0.664ml水)，搅拌160分钟。反应混合物
用水(20ml)稀释，将MeCN蒸发。残余物用DCM萃取，有机层蒸发，得到制备例R1s。HRMS 
+
C29H31N3O3S:计算值501.2086；实测值502.2160[(M+H) 形式]。

[0635] 1H NMR(400MHz,MSM‑d6):δppm 7.93(m,2H),7.51(m,3H),7.40‑7.10(brs/brs,5H),4.88‑2.88(brm,4H),3.82‑2.97(m,4H),3.54(m,1H),2.97(m,1H),2.56(m,2H),2.43
(s,3H),1.83/1.63(brd/brq,2H),1.45‑0.86(m,2H)。

[0636] 制备例R1t:1‑乙烯基‑1H‑吲哚‑2‑甲酸

[0637] 将吲哚‑2‑甲酸乙基酯(2g,10.57mmol)、乙酸钯(II)(119mg,0.53mmol)、溴化铜(II)(2.37g,10.57mmol)、乙酸乙酰基酯(20ml,248.7mmol)和乙酸钠(2.6g,31.7mmol)的混
合物于80℃加热28小时。反应混合物蒸发至Celite，经快速色谱法纯化(庚烷‑EEO,0‑5％梯
度)。

[0638] 将所得酯(1.08g,5.017mmol)、氢氧化锂水合物(1.05g,25.1mmol)在乙醇和水(10‑10ml)中的混合物于80℃搅拌90分钟。反应混合物于0‑5℃用HCl水溶液(1N,30ml)酸
1
化，将所形成的沉淀物滤出，用水(5 x 20ml)洗涤和干燥，得到制备例R1t。H NMR(400MHz,
MSM‑d6):δppm 13.22(s,1H),7.75(m,3H),7.51(m,1H),7.22(t,1H),5.48(d,1H),5.28(d,
1H)

[0639] 制备例R1u:5‑溴‑1‑乙酰基‑吡咯‑2‑甲酸

[0640] 将5‑溴‑1H‑吡咯‑2‑甲酸甲基酯(1.2g,5.88mmol)、乙酸钯(II)(132mg,0.588mmol)、溴化铜(II)(2.63g,11.76mmol)、乙酸乙酰基酯(27ml,294mmol)和乙酸钠
(2.9g,35.3mmol)的混合物于80℃加热28小时。反应混合物蒸发至Celite，经快速色谱法纯
化(庚烷‑EEO,0‑25％梯度)。

[0641] 将所得酯(403mg,1.75mmol)、氢氧化锂水合物(368mg,8.75mmol)在乙醇和水(4‑4ml)中的混合物于80℃搅拌60分钟。反应混合物于0‑5℃用HCl水溶液(1N,10ml)酸化。将所
1
形成的沉淀物滤出，用水(5 x 20ml)洗涤和干燥，得到制备例R1u。H NMR(400MHz,MSM‑
d6):δppm 12.63(s,1H),7.11(m,1H),6.94(d,1H),6.45(d,1H),5.42(m,2H)

[0642] 制备例R1v:4‑溴‑1‑乙酰基‑吡咯‑2‑甲酸

[0643] 将4‑溴‑1H‑吡咯‑2‑甲酸甲基酯(1.2g,5.88mmol)、乙酸钯(II)(132mg,0.588mmol)、溴化铜(II)(2.63g,11.76mmol)、乙酸乙酰基酯(27ml,294mmol)和乙酸钠
(2.9g,35.3mmol)的混合物于80℃加热21小时。反应混合物蒸发至Celite，经快速色谱法纯
化(庚烷‑EEO,0‑5％梯度)。

[0644] 将所得酯(338mg,1.47mmol)、氢氧化锂水合物(908mg,7.35mmol)在乙醇和水(3.5‑3.5ml)中的混合物于80℃搅拌105分钟。反应混合物于0‑5℃用HCl水溶液(1N,9ml)酸
1
化。将所形成的沉淀物滤出，用水(2 x 5ml)洗涤和干燥，得到制备例R1v。H NMR(500MHz,
MSM‑d6):δppm 12.93(brs,1H),7.85(d,1H),7.84(dd,1H),6.94(d,1H),5.5/4.9(dd+dd,
2H)。

[0645] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 131.4,124.1,123.4,120.3,102.8,97.9

[0646] 制备例R1w:4,5‑二氯‑3‑氟‑噻吩‑2‑甲酸

[0647] 步骤1:4,5‑二氯‑3‑氟‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯

[0648] 于‑45℃在5分钟内向3‑氟‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(1826mg,11.4mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加TMP.MgCl.LiCl(1N,在THF/甲苯中,21ml,21mmol)。于‑45℃搅拌30分钟后，向
混合物中加入‑45℃的六氯乙烷(2.7g,11.4mmol)，于‑40℃搅拌1小时。温热后，将饱和
NH4Cl溶液(10ml,aq.)加入混合物中，同时搅拌。混合物用EEO(4 x 10ml)萃取。合并的有机
层蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯
度)，得到标题产物。GC‑MS C6H3Cl2FO2S:计算值227.9215；实测值227.9实测值[(M,EI)形
式]。

[0649] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 3.85(s,3H)。

[0650] 13C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 159,152.8,130.5,115.5,110.8,53.4。

[0651] 步骤2:制备例R1w

[0652] 将4,5‑二氯‑3‑氟‑噻吩‑2‑甲酸甲基酯(130mg,0.567mmol)、氢氧化锂一水合物(95mg,2.27mmol)在甲醇(3ml)和水(3ml)中于室温搅拌3小时。混合物部分蒸发，水性残余
13
物用1N HCl(4ml,aq.)酸化。所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥，得到制备例R1w。C NMR
(125MHz,MSM‑d6):δppm 160,152.3,129.5,115.3,112.8。

[0653] 制备例R1x:2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸

[0654] 将2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸乙基酯(745mg,3mmol)、氢氧化锂一水合物(630mg,15mmol)在乙醇(5ml)和水(5ml)中于室温搅拌8小时。混合物部分蒸发，水性残余物
用1N HCl(15ml,aq.)酸化。所得沉淀物滤出，用水洗涤，干燥，得到制备例R1x。HRMS 
+
C10H8N2O2S:计算值220.0307；实测值221.0379[(M+H) 形式]。

[0655] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 13.69(brs,1H),9.07(d,1H),8.45(s,1H),8.2613
(dd,1H),7.44(d,1H),2.55(s,3H). C NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm149.3,147.1,134.9,
124.2,24.5

[0656] 制备例R2b:7‑甲基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0657] 采用通用操作1，由制备例R1a和碘甲烷作为烷化剂开始，获得制备例R2b。HRMS +
C7H7N3O:计算值149.0589；实测值150.0668[(M+H) 形式]。

[0658] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.85(brs,1H),7.88(brs,1H),7.09(d,1H),6.44(d,1H),3.70(m,1H)。

[0659] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,147.7,143.8,125.1,108.1,101.7,31.8。

[0660] 制备例R2c:7‑乙基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0661] 采用通用操作1，由制备例R1a和碘乙烷作为试剂开始，获得制备例R2c。HRMS +
C8H9N3O:计算值163.0746；实测值164.0823[(M+H) 形式]。

[0662] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.38(brs,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝3.4Hz,1H),6.45(d,J＝3.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。

[0663] 制备例R2d:7‑(丙烷‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0664] 采用通用操作1，由制备例R1a和2‑碘丙烷作为试剂开始，获得制备例R2d。HRMS +
C9H11N3O:计算值177.0902；实测值178.0979[(M+H) 形式]。

[0665] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.83(brs,1H),7.87(s,1H),7.24(d,1H),6.47(d,1H),4.85(sept.,1H),1.42(d,6H)。

[0666] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,146.8,143.5,120.7,108.2,102,46.5,23。

[0667] 15N‑NMR(50.6MHz,MSM‑d6):δ(ppm)168。

[0668] 制备例R2g:7‑环丙基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0669] 采用通用操作2，由制备例R1a和环丙基硼酸作为试剂开始，获得制备例R2g。HRMS +
C9H9N3O:计算值175.0746；实测值176.0819[(M+H) 形式]。

[0670] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.88(brs,1H),7.89(brs,1H),7.05(d,1H),6.4(d,1H),3.53(m,1H),1.06‑0.92(m,4H)。

[0671] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,148.9,143.8,123.4,108.8,101.6,27.5,6.6。

[0672] 制备例R2h:7‑环丁基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0673] 采用通用操作1，由制备例R1a和环丁基溴作为试剂开始，获得制备例R2h。HRMS +
C10H11N3O:计算值189.0902；实测值190.0974[(M+H) 形式]。

[0674] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.85(brs,1H),7.88(brs,1H),7.09(d,1H),6.44(d,1H),3.70(m,1H)。

[0675] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,147.7,143.8,125.1,108.1,101.7,31.8。

[0676] 制备例R2i:7‑环戊基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0677] 采用通用操作4，由制备例R1a和环戊醇作为试剂开始，获得制备例R2i。HRMS +
C11H13N3O:计算值203.1059；实测值204.1139[(M+H) 形式]。

[0678] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.84(brs,1H),7.87(d,1H),7.21(d,1H),6.46(d,1H),4.97(m,1H),2.16‑1.57(m,8H)。

[0679] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)143.5,121.3,102,55.6。

[0680] 制备例R2j:7‑环己基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0681] 采用通用操作4，由制备例R1a和环己醇作为试剂开始，获得制备例R2j。HRMS +
C12H15N3O:计算值217,1215；实测值218.1293[(M+H) 形式]。

[0682] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.83(brs,1H),7.86(d,1H),7.23(d,1H),6.46(d,1H),4.45(m,1H),1.97‑1.13(m,10H)。

[0683] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)143.4,121.1,101.8,53.8。

[0684] 制备例R2k:7‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0685] 采用通用操作4，由制备例R1a和4‑羟基‑1‑甲基哌啶作为试剂开始，获得制备例+
R2k。HRMS C12H16N4O:计算值232.1324；实测值233.1405[(M+H) 形式]。

[0686] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.82(brs,1H),7.86(d,1H),7.29(d,1H),6.46(d,1H),4.44(m,1H),2.89/2.05(m,4H),2.22(s,3H),2.02/1.82(m,4H)。

[0687] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)143.9,121.2,102.1,55.1,52.1,46.1,32.3。

[0688] 制备例R2l:7‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0689] 采用通用操作4，由制备例R1a和四氢‑4‑吡喃醇作为试剂开始，获得制备例R2l。+ 1
HRMS C11H13N3O2:计算值219.1008；实测值220.1082[(M+H)形式]。H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):
δ(ppm)11.88(brs,1H),7.88(d,1H),7.29(d,1H),6.48(d,1H),4.71(m,1H),3.98/3.49(m+
m,4H),2.05/1.82(m+m,4H)。

[0690] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)143.5,121.2,102,66.7,51.3,33.3。

[0691] 制备例R2m:7‑(丙‑2‑炔‑1‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0692] 采用通用操作1，由制备例R1b(代替制备例R1a)和3‑溴丙‑1‑炔作为试剂(无水解步骤)开始，将甲氧基嘧啶粗品(400mg,2.3mmol)溶于PDO(4ml)中，加入HCl水溶液(37％,
0.18ml)。将混合物在Schlenk试管中于100℃加热30分钟。冷却后，将DIPO(4ml)加入反应混
合物中，所得沉淀物滤出和干燥，得到制备例R2m。HRMS C9H7N3O:计算值173.0589；实测值
+
174.0665[(M+H) 形式]。

[0693] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.98(brs,1H),7.93(s,1H),7.19(d,1H),6.5(d,1H),4.98(d,2H),3.42(t,1H)。

[0694] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.6,147.3,144.3,123.6,102.5,79.4,76,34.1。

[0695] 制备例R2n:7‑(2‑甲基丙基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0696] 采用通用操作1，由制备例R1a和1‑溴‑2‑甲基丙烷作为试剂开始，获得制备例R2n。+
HRMS C10H13N3O:计算值191.1059；实测值192.1132[(M+H) 形式]。

[0697] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.84(brs,1H),7.86(s,1H),7.12(d,1H),6.45(d,1H),3.92(d,2H),2.1(sept.,1H),0.82(d,6H)。

[0698] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,147.7,143.7,124.5,108,101.6,52,29.6,20.2。

[0699] 制备例R2o:7‑(2,2,2‑三氟乙基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0700] 采用通用操作1，由制备例R1a和三氟甲烷磺酸2,2,2‑三氟乙基酯作为试剂开始，+
获得制备例R2o。HRMS C8H6N3OF3:计算值217.0463；实测值218.0543[(M+H) 形式]。

[0701] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.08(brs,1H),7.97(s,1H),7.19(d,1H),6.57(d,1H),5.06(q,2H)。

[0702] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.5,148.4,144.9,124.7,124.4,108.8,103.2,45.1。

[0703] 19F‑NMR(376.5MHz,MSM‑d6):δ(ppm)‑70.3。

[0704] 制备例R2p:7‑(2,2‑二氟乙基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0705] 采用通用操作1，由制备例R1a和2‑碘‑1,1‑二氟乙烷作为试剂开始，获得制备例+
R2p。HRMS C8H7N3OF2:计算值199.0557；实测值200.0634((M+H) 形式]。

[0706] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 11.99(brs,1H),7.93(s,1H),7.16(d,1H),6.53(d,1H),6.37(tt,1H),4.6(td,2H)。

[0707] 13C‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 144.4,124.8,114.3,102.5,46.2。

[0708] 制备例R2q:7‑(环丙基甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0709] 采用通用操作1，由制备例R1a和环丙基甲基溴作为试剂开始，获得制备例R2q。+
HRMS C10H11N3O:计算值189.0902；实测值190.0980[(M+H) 形式]。

[0710] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.84(s,1H),7.87(s,1H),7.2(d,1H),6.45(d,1H),3.97(d,2H),1.21(m,1H),0.52‑0.35(m,4H)。

[0711] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,147.3,143.7,124,108.1,101.7,49,12.3,4.07。

[0712] 制备例R2r:7‑(环丁基甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0713] 采用通用操作1，由制备例R1a和(溴甲基)环丁烷作为试剂开始，获得制备例R2r。+
HRMS C11H13N3O:计算值203.1059；实测值204.1134[(M+H) 形式]。

[0714] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.83(brs,1H),7.87(d,1H),7.12(d,1H),6.43(d,1H),4.13(d,2H),2.72(m,1H),1.92/1.74(m+m,4H),1.82(m,2H)。

[0715] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)143.7,124.2,101.7,49.6,36,25.6,18。

[0716] 制备例R2s:7‑(丁‑2,3‑二烯‑1‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0717] 采用通用操作1，由制备例R1b(代替制备例R1a)和4‑溴丁烷‑1,2‑二烯作为试剂(无水解步骤)开始，将甲氧基嘧啶粗品(300mg,1.65mmol)溶于PDO(4ml)中，加入HCl水溶液
(37％,0.18ml)。将混合物在Schlenk试管中于100℃加热30分钟。冷却后，反应混合物蒸发，
+
得到制备例R2s。HRMS C10H9N3O:计算值187.0745；实测值188.0821[(M+H) 形式]。

[0718] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.91(brs,1H),7.89(s,1H),7.12(d,1H),6.46(d,1H),5.48(m,1H),4.87(m,2H),4.73(m,2H)。

[0719] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)208.3,158.7,147.4,143.9,123.9,108.2,102.1,88.3,78.1,43。

[0720] 制备例R2t:7‑[3‑(二甲基氨基)丙基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0721] 采用通用操作1，由制备例R1a和3‑二甲基氨基丙基氯化物盐酸盐作为试剂开始，+
获得制备例R2t。HRMS C11H16N4O:计算值220.1324；实测值221.1401[(M+H) 形式]。

[0722] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.84(brs,1H),7.88(s,1H),7.13(d,1H),6.44(d,1H),4.12(t,2H),2.15(t,2H),2.1(s,6H),1.85(quint,2H)。

[0723] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,147.4,143.8,124.2,108.2,101.7,56.4,45.6,43,28.6。

[0724] 制备例R2u:7‑(2‑氟乙基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0725] 采用通用操作1，由制备例R1a和1‑氟‑2‑碘乙烷作为试剂开始，获得制备例R2u。+
HRMS C8H8NOF:计算值181.0651；实测值182.0728[(M+H) 形式]。

[0726] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 11.91(brs,1H),7.9(s,1H),7.17(d,1H),6.49(d,1H),4.74(dt,2H),4.43(dt,2H)。

[0727] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6)δppm 144,124.3,102,83.1,45.1。

[0728] 制备例R2v:7‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0729] 采用通用操作1，由制备例R1a和2‑溴‑N,N‑二甲基乙胺氢溴酸盐作为试剂开始，获+
得制备例R2v。HRMS C10H14N4O:计算值206.1168；实测值207.1242[(M+H) 形式]。

[0730] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.84(brs,1H),7.88(brd,1H),7.16(d,1H),6.44(d,1H),4.19(t,2H),2.6(t,2H),2.16(s,6H)。

[0731] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,147.5,143.7,124.4,108.1,101.7,59.2,45.5,42.6。

[0732] 制备例R2w:7‑(2‑羟基乙基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0733] 采用通用操作1，由制备例R1a和2‑氯乙醇作为试剂开始，获得制备例R2w。1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.83(brs,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝3.92Hz,1H),
6.43(d,J＝3.14Hz,1H),4.92(t,J＝5.49Hz,1H),4.15(t,J＝6.28Hz,2H),3.68(q,J＝
5.49Hz,2H)。

[0734] 制备例R2x:7‑[(4‑氯苯基)甲基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0735] 采用通用操作1，由制备例R1a和4‑氯苄基溴作为试剂开始，获得制备例R2x。HRMS +
C13H10ClN3O:计算值259.0512；实测值260.0583[(M+H) 形式]。

[0736] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.93(s,7.9(s,1H),7.39(m,2H),7.23(m,2H),7.22(d,1H),6.51(d,1H),5.34(s,2H)。

[0737] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,147.4,144.2,137.5,132.5,129.5,129,124.2,108.3,102.4,47.5。

[0738] 制备例R2y:7‑[(3‑氯苯基)甲基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0739] 采用通用操作1，由制备例R1a和3‑氯苄基溴作为试剂开始，获得制备例R2y。HRMS +
C13H10ClN3O:计算值259.0512；实测值260.0580[(M+H) 形式]。

[0740] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.94(brs,1H),7.92(d,1H),7.35(m,1H),7.35(m,1H),7.28(t,1H),7.25(d,1H),7.16(dm,1H),6.51(d,1H),5.35(s,2H)。

[0741] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,147.6,144.3,140.9,133.6,131.1,128,127.5,126.4,124.3,108.4,102.4,47.5。

[0742] 制备例R2z:7‑苄基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0743] 采用通用操作1，由制备例R1a和苄基溴作为试剂开始，获得制备例R2z。HRMS +
C13H11N3O:计算值225.0902；实测值226.0986[(M+H) 形式]。

[0744] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.91(brs,1H),7.91(s,1H),7.36‑7.17(m,5H),7.2(d,1H),6.49(d,1H),5.34(s,2H)。

[0745] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.1,124.3,102.2,48.1。

[0746] 制备例R2aa:7‑[(2‑氯苯基)甲基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0747] 采用通用操作1，由制备例R1a和2‑氯苄基溴作为试剂开始，获得制备例R2aa。HRMS + 1
C13H10ClN3O:计算值2590512；实测值260.0587[(M+H) 形式]。H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ
(ppm)11.95(brs,1H),7.89(d,1H),7.5(dm,1H),7.32(m,1H),7.26(m,1H),7.17(d,1H),
6.72(dm,1H),6.55(d,1H),5.44(s,2H)。

[0748] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.3,129.8,129.8,128.8,128.1,124.5,102.5,46。

[0749] 制备例R2ab:7‑(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0750] 将制备例R1b(1.74g,11.67mmol)溶于DMF(80ml)中并冷却至0℃，缓慢加入氢化钠(60％分散液,1.87g,46.67mmol)并于0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入羟基胺‑O‑磺酸
(2.11g,18.67mmol)，使之温热至室温，搅拌20小时。向反应混合物中加入水(100ml)，用DCM
萃取(4 x 50ml)。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥和蒸发。残余物溶于MSM中，经制备
型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0751] 将一部分所得N‑胺化合物(500mg,3.05mmol)溶于DCM(20ml)中，滴加TEA(850μl,6.09mmol,2eq.)和4‑氯丁酰氯(409μl,515mg,3.65mmol,1.2eq.)并于室温搅拌20小时。然
后将反应混合物蒸发，向残余物中加入饱和NaHCO3溶液(5ml,aq.)、MeCN(20ml)和水
(20ml)，混合物于80℃搅拌3小时。反应混合物蒸发，加入水(50ml)。溶液用DCM萃取(3 x 
10ml)，合并的有机层蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM 
NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0752] 将所得吡咯烷酮(200mg,0.862mmol)溶于HCl溶液(4ml,1N,aq.)和PDO(80ml)中，于60℃搅拌6小时。反应混合物蒸发，残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,
5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到制备例R2ab。HRMS C10H10N4O2:计算值218.0804；实测
+
值219.0883[(M+H) 形式]。

[0753] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.11(brs,1H),7.91(s,1H),7.2(d,1H),6.53(d,1H),3.77(t,2H),2.47(t,2H),2.17(quint.,2H)。

[0754] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)173.7,158.4,146.6,145.2,124.2,107,101.3,49.8,28.4,16.9。

[0755] 制备例R2ac:7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0756] 采用通用操作3，由制备例R1b和5‑碘‑1,2,3‑三甲氧基苯作为试剂开始，获得制备+
例R2ac。HRMS C15H15N3O4:计算值301.1063；实测值302.1138[(M+H) 形式]。

[0757] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.07(brs,1H),7.95(d,1H),7.49(d,1H),6.99(s,2H),6.66(d,1H),3.82(s,6H),3.7(s,3H)。

[0758] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.5,124.6,103.2,103,60.6,56.6。

[0759] 制备例R2ad:7‑(3,5‑二氯苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0760] 采用通用操作2，由制备例R1a和3,5‑二氯苯基硼酸作为试剂开始，获得制备例+
R2ad。HRMS C12H7Cl2N3O:计算值278.9966；实测值280.0040[(M+H) 形式]。

[0761] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.03(vbrs,1H),8.03(s,1H),7.95(d,2H),7.64(t,1H),7.63(d,1H),6.71(d,1H)。

[0762] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)145.3,126.7,123.8,122.7,104.4。

[0763] 制备例R2ae:7‑(3‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0764] 采用通用操作2，由制备例R1a和3‑氯‑5‑甲氧基苯基硼酸作为试剂开始，获得制备+
例R2ae。HRMS C13H10ClN3O2:计算值275.0461；实测值276.0541[(M+H) 形式]。

[0765] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.18(s,1H),8(d,1H),7.6(d,1H),7.51(t,1H),7.33(t,1H),7.08(t,1H),6.69(d,1H),3.85(s,3H)。

[0766] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)161,158.7,147.5,145,139.7,134.5,124,116.3,112.7,110.2,109.4,104,56.4

[0767] 制备例R2af:7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0768] 采用通用操作2，由制备例R1a和2‑(3,5‑二甲氧基)‑苯基‑4,4,5,5‑四甲基‑(1,3,2)‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得制备例R2af。HRMS C14H13N3O3:计算值271.0957；
+
实测值272.1030[(M+H) 形式]。

[0769] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.11(s,1H),7.95(d,1H),7.52(d,1H),6.91(d,2H),6.66(d,1H),6.54(t,1H),3.8(s,6H)。

[0770] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.5,124.2,103.5,103.1,98.9。

[0771] 制备例R2ag:7‑(3,4‑二氯苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0772] 采用通用操作3，由制备例R1b和3,4‑二氯苯基硼酸作为试剂开始，获得制备例+
R2ag。HRMS C12H7Cl2N3O:计算值278.9966；实测值280.003[(M+H) 形式]。

[0773] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.21(brs,1H),8.15(t,1H),8.02(brs,1H),7.82(d,1H),7.82(d,1H),7.61(d,1H),6.72(d,1H)。

[0774] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)145.1,131.5,125.9,124.3,123.8,104.2。

[0775] 制备例R2ah:7‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0776] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑氯‑3‑氟碘苯作为试剂开始，获得制备例R2ah。+
HRMS C12H7ClFN3O:计算值263.0262；实测值264.0339[(M+H) 形式]。

[0777] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.21(s,1H),8.02(d,1H),7.97(dd,1H),7.77(dd,1H),7.72(dd,1H),7.6(d,1H),6.72(d,1H)。

[0778] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)145.1,131.5,123.7,121.5,112.8,104.2。

[0779] 制备例R2ai:7‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0780] 采用通用操作3，由制备例R1b和2‑氯‑5‑碘茴香醚作为试剂开始，获得制备例+
R2ai。HRMS C13H10ClN3O2:计算值275.0461；实测值276.0537[(M+H) 形式]。

[0781] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.15(brs,1H),7.98(brs,1H),7.58(d,1H),7.57(d,1H),7.49(d,1H),7.36(dd,1H),6.7(d,1H),3.93(s,3H)。

[0782] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,155.3,147.4,144.8,137.7,130.5,124.2,119.8,117.3,110,109.4,103.7,56.9。

[0783] 制备例R2aj:7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0784] 采用通用操作3，由制备例R1b和1‑氟‑4‑碘‑2‑甲氧基苯作为试剂开始，获得制备+
例R2aj。HRMS C13H10N3O2F:计算值259.0757；实测值260.0818[(M+H) 形式]。

[0785] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.1(s,1H),7.95(s,1H),7.51(d,1H),7.48(dd,1H),7.38(dd,1H),7.27(ddd,1H),6.68(d,1H),3.9(s,3H)。

[0786] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.7,124.5,117,116.5,111,103.4,56.8。

[0787] 制备例R2ak:7‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0788] 采用通用操作3，由制备例R1b和3,4‑二甲氧基苯基硼酸频哪醇酯作为试剂开始，+
获得制备例R2ak。HRMS C14H13N3O3:计算值271.0957；实测值272.103[(M+H) 形式]。

[0789] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)7.92(d,1H),7.43(d,1H),7.25(d,1H),7.19(dd,1H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),3.8(s,6H)。

[0790] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.5,124.6,116.9,112.2,109.3,103.1,56.3。

[0791] 制备例R2am:7‑(4‑甲基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0792] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑碘甲苯作为试剂开始，获得制备例R2am。HRMS +
C13H11N3O:2计算值25.0902；实测值226.0987[(M+H) 形式]。

[0793] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.06(brs,1H),7.93(s,1H),7.58(dm,1H),7.44(d,1H),7.33(dm,1H),6.66(d,1H),2.37(s,3H)。

[0794] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,147.3,144.5,136.8,135.4,130.1,124.5,124.1,109.6,103.4,21。

[0795] 制备例R2an:4‑{4‑氧代‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基}苄腈

[0796] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑碘苄腈作为试剂开始，获得制备例R2an。HRMS +
C13H8N4O:计算值236.0698；实测值237.0775[(M+H) 形式]。

[0797] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.25(brs,1H),8.05(m,2H),8.03(m,2H),8.02(brs,1H),7.66(d,1H),6.75(d,1H)。

[0798] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)147.6,145.2,141.5,134,124.6,123.6,119,110.6,109.4,104.7。

[0799] 制备例R2ao:7‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0800] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑碘三氟甲苯作为试剂开始，获得制备例R2ao。HRMS C13H8F3N3O:计算值279.0619；实测值280.0691[(M+H)形式]。

[0801] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.23(brs,1H),8.02(m,2H),8.01(d,1H),7.92(m,2H),7.63(d,1H),6.74(d,1H)。

[0802] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,147.6,145.1,126.9,124.7,123.8,15
110.4,104.5  N‑NMR(50.6MHz,MSM‑d6):δ(ppm)170.9。

[0803] 制备例R2ap:7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0804] 采用通用操作3，由制备例R1b和1‑(二氟甲基)‑4‑碘苯作为试剂开始，获得制备例+
R2ap。HRMS C13H9F2N3O:计算值261.0714；实测值262.0784[(M+H) 形式]。

[0805] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.17(brs,1H),7.99(d,1H),7.91(m,2H),7.75(m,2H),7.58(d,1H),7.12(t,1H),6.72(d,1H)。

[0806] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.9,127.2,124.7,123.9,115.1,104.1。

[0807] 制备例R2aq:7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0808] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑碘苄基醇作为试剂开始，获得制备例R2aq。HRMS +
C13H11N3O2:计算值241.0851；实测值242.0925[(M+H) 形式]。

[0809] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.07(brs,1H),7.94(s,1H),7.66(m,2H),7.47(m,2H),7.45(d,1H),6.67(d,1H),5.31(t,1H),4.56(d,2H)。

[0810] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.9,147.4,144.6,142.2,136.6,127.6,124.3,124.2,109.9,103.5,62.8。

[0811] 制备例R2ar:7‑(4‑氯苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0812] 采用通用操作3，由制备例R1b和1‑氯‑4‑碘苯作为试剂开始，获得制备例R2ar。+
HRMS C12H8ClN3O:计算值245.0356；实测值246.0427[(M+H) 形式]。

[0813] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.15(brs,1H),7.97(d,1H),7.78(dm,1H),7.61(dm,1H),7.53(d,1H),6.7(d,1H)。

[0814] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.7,147.3,144.8,136.7,131.7,129.6,126.1,123.9,109.9,103.9。

[0815] 制备例R2as:7‑(4‑氟苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0816] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑氟碘苯作为试剂开始，获得制备例R2as。HRMS +
C12H8FN3O:计算值229.0651；实测值230.0714[(M+H) 形式]。

[0817] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.12(brs,1H),7.95(d,1H),7.74(m,2H),7.48(d,1H),7.39(m,2H),6.68(d,1H)。

[0818] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.7,126.8,124.2,116.4,103.5。

[0819] 制备例R2at:7‑[4‑(二甲基氨基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0820] 采用通用操作2，由制备例R1a和4‑(二甲基氨基)苯基硼酸作为试剂开始，获得制+
备例R2at。HRMS C14H14N4O:计算值254.1168；实测值255.1243[(M+H) 形式]。

[0821] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.98(brs,1H),7.89(d,1H),7.43(m,2H),7.33(d,1H),6.82(m,2H),6.61(d,1H),2.94(s,6H)。

[0822] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.1,125.6,124.3,112.7,102.7,40.6。

[0823] 制备例R2au:7‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0824] 采用通用操作2，由制备例R1a和4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基硼酸频哪醇酯作为试+
剂开始，获得制备例R2au。HRMS C17H19N5O:计算值309.1590；实测值310.1674[(M+H) 形式]。

[0825] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.01(brs,1H),7.9(d,1H),7.49(m,2H),7.37(d,1H),7.06(m,2H),6.63(d,1H),3.2(brm,4H),2.51(brm,4H),2.27(s,3H)。

[0826] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.3,125.4,124.2,115.9,102.9,54.8,48.3,45.9。

[0827] 制备例R2av:7‑[4‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0828] 采用通用操作2，由制备例R1a和4‑吗啉代苯基硼酸作为试剂开始，获得制备例+
R2av。HRMS C16H16N4O2:计算值296.1273；实测值297.1361[(M+H) 形式]。

[0829] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.01(brs,1H),7.9(s,1H),7.51(m,2H),7.38(d,1H),7.07(m,2H),6.63(d,1H),3.76(m,4H),3.16(m,4H)。

[0830] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)484.8,144.3,125.4,124.2,115.7,103,66.5。

[0831] 制备例R2ax:7‑(4‑甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0832] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑碘茴香醚作为试剂开始，获得制备例R2ax。HRMS +
C13H11N3O2:计算值241.0851；实测值242.0929[(M+H) 形式]。

[0833] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.04(brs,1H),7.92(d,1H),7.58(dd,1H),7.4(d,1H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),3.81(s,3H)。

[0834] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,158.8,147.3,144.4,130.9,126.1,124.4,114.8,109.4,103.1,55.9。

[0835] 制备例R2ay:7‑[4‑(三氟甲氧基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0836] 采用通用操作3，由制备例R1b和1‑碘‑4‑(三氟甲氧基)苯作为试剂开始，获得制备+
例R2ay。HRMS C13H8F3N3O2:计算值295.0569；实测值296.0648[(M+H) 形式]。

[0837] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.15(s,1H),7.97(d,1H),7.86(m,2H),7.56(m,2H),7.54(m,1H),6.71(d,1H)。

[0838] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.8,126.4,124.1,122.5,103.9。

[0839] 制备例R2az:7‑[4‑(苄基氧基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0840] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑苄基氧基碘苯作为试剂开始，获得制备例R2az。+
HRMS C19H15N3O2:计算值317.1164；实测值318.1243[(M+H) 形式]。

[0841] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.05(brs,1H),7.92(d,1H),7.59(dm,2H),7.48(dm,2H),7.41(d,1H),7.41(tm,2H),7.35(tm,1H),7.16(dm,2H),6.65(d,1H),5.18(s,2H)。

[0842] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,157.6,147.3,144.4,137.4,131,129,128.4,128.2,126.1,124.3,115.7,109.4,103.1,69.9。

[0843] 制备例R2ba:7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0844] 采用通用操作3，由制备例R1b和2‑碘‑5‑甲基噻吩作为试剂开始，获得制备例+
R2ba。HRMS C11H9N3OS:计算值231.0466；实测值232.0541[(M+H) 形式]。

[0845] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.17(brs,1H),7.99(d,1H),7.49(d,1H),7.14(d,1H),6.76(dq,1H),6.67(d,1H),2.46(d,3H)。

[0846] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)145,124.2,123.9,119.4,103.9,15.4。

[0847] 制备例R2bb:7‑(5‑氯噻吩‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0848] 采用通用操作3，由制备例R1b和2‑氯‑5‑碘噻吩作为试剂开始，获得制备例R2bb。+
HRMS C10H6N3OSCl:计算值250.9920；实测值252.0005[(M+H) 形式]。

[0849] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 12.28(brs,1H),8.07(d,1H),7.67(d,1H),7.3(d,1H),7.13(d,1H),6.72(d,1H)

[0850] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 158.4,146.8,145.6,136.4,125.5,124.6,123.3,117.5,109.3,104.6

[0851] 制备例R2bc:7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0852] 采用通用操作2，由制备例R1a和1,4‑苯并二噁烷‑6‑硼酸作为试剂开始，获得制备+
例R2bc。HRMS C14H11N3O3:计算值269.0800；实测值270.0881[(M+H) 形式]。

[0853] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.05(brs,1H),7.92(d,1H),7.4(d,1H),7.22(d,1H),7.13(dd,1H),6.99(d,1H),6.63(d,1H),4.33‑4.25(m,4H)。

[0854] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.4,124.3,117.7,117.6,113.8,103.2。

[0855] 制备例R2bd:7‑(2H‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0856] 采用通用操作2，由制备例R1a和3,4‑亚甲二氧基苯基硼酸作为试剂开始，获得制+
备例R2bd。HRMS C13H9N3O3:计算值255.0644；实测值256.0719[(M+H) 形式]。

[0857] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.05(brs,1H),7.92(d,1H),7.4(d,1H),7.29(d,1H),7.12(dd,1H),7.05(d,1H),6.63(d,1H),6.11(s,2H)。

[0858] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.5,124.5,118.2,108.7,106.5,103.1,102.2。

[0859] 制备例R2be:7‑(萘‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0860] 采用通用操作2，由制备例R1a和2‑萘硼酸作为试剂开始，获得制备例R2be。HRMS +
C16H11N3O:计算值261.0902；实测值262.0982[(M+H) 形式]。

[0861] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.14(s,1H),8.25(d,1H),8.09(d,1H),8.01(m,1H),8.01(m,1H),8(s,1H),7.91(dd,1H),7.63(d,1H),7.6(tm,1H),7.57(tm,1H),6.74(d,
1H)。

[0862] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,147.6,144.8,135.4,133.4,132,129.4,128.4,128.2,127.4,126.9,124.4,123.5,122.3,109.9,103.8。

[0863] 制备例R2bf:7‑(3‑甲基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0864] 采用通用操作3，由制备例R1b和3‑碘甲苯作为试剂开始，获得制备例R2bf。HRMS +
C13H11N3O:计算值225.0902；实测值226.098[(M+H) 形式]。

[0865] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.08(brs,1H),7.95(d,1H),7.52(brs,1H),7.49(dm,1H),7.46(d,1H),7.41(t,1H),7.22(brd,1H),6.67(d,1H),2.39(s,3H)。

[0866] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,147.3,144.6,139.2,137.8,129.5,128.1,125.2,124.2,121.8,109.7,103.5,21.4。

[0867] 制备例R2bg:7‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0868] 采用通用操作3，由制备例R1b和3‑碘三氟甲苯作为试剂开始，获得制备例R2bg。+
HRMS C13H8F3N3O:计算值279.0620；实测值280.0699[(M+H) 形式]。

[0869] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.19(brs,1H),8.18(brs,1H),8.07(dm,1H),8.02(d,1H),7.79(t,1H),7.77(dm,1H),7.65(d,1H),6.73(d,1H)。

[0870] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)145.1,131.1,128.3,124,123.9,121,104.1。

[0871] 制备例R2bh:7‑{3‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基]苯基}‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0872] 采用通用操作3，由制备例R1b和3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基甲基)苯硼酸频哪醇酯作为+
试剂开始，获得制备例R2bh。HRMS C18H21N5O:计算值323.1746；实测值324.1828[(M+H) 形
式]。

[0873] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.37/12.2/11.95(brs,3H),8.04(brs,1H),7.98(s,1H),7.91(dm,1H),7.67(dm,1H),7.63(d,1H),7.62(t,1H),6.72(d,1H),4.49(brs,
2H),3.8‑3.3(brm,8H),2.8(brs,3H)。

[0874] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.8,130.3,130,127.3,125.7,124,103.9,58.7,42.7。

[0875] 制备例R2bi:7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0876] 采用通用操作3，由制备例R1b和3‑碘苄基醇作为试剂开始，获得制备例R2bi。HRMS +
C13H11N3O2:计算值241.0851；实测值242.0935[(M+H) 形式]。

[0877] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.11(brs,1H),7.95(d,1H),7.64(brt,1H),7.55(dm,1H),7.48(t,1H),7.46(d,1H),7.35(dm,1H),6.68(d,1H),4.58(s,2H)。

[0878] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,147.4,144.6,144.4,137.7,129.4,125.4,124.2,123,122.5,109.7,103.5,62.9。

[0879] 制备例R2bj:7‑(3‑氯苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0880] 采用通用操作3，由制备例R1b和1‑氯‑3‑碘苯作为试剂开始，获得制备例R2bj。+
HRMS C12H8ClN3O:计算值245.0356；实测值246.0437[(M+H) 形式]。

[0881] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.17(brs,1H),8(d,1H),7.92(m,1H),7.74(dm,1H),7.58(d,1H),7.57(t,1H),7.47(dm,1H),6.7(d,1H)。

[0882] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)145,131.3,127.2,124.1,123.9,122.9,104。

[0883] 制备例R2bk:7‑(3‑氟苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0884] 采用通用操作3，由制备例R1b和1‑氟‑3‑碘苯作为试剂开始，获得制备例R2bk。+
HRMS C12H8N3OF:计算值229.0651；实测值230.0729[(M+H) 形式]。

[0885] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.17(brs,1H),7.99(d,1H),7.72(dm,1H),7.64(m,1H),7.58(d,1H),7.58(m,1H),7.25(m,1H),6.71(d,1H)。

[0886] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.9,131.4,130.9,123.9,120.2,114,111.6。

[0887] 19F‑NMR(376.5MHz,MSM‑d6):δ(ppm)‑111.7。

[0888] 制备例R2bl:7‑[3‑(二甲基氨基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0889] 采用通用操作2，由制备例R1a和3‑(N,N‑二甲基氨基)苯基硼酸作为试剂开始，获+
得制备例R2bl。HRMS C14H14N4O:计算值254.1168；实测值255.1229[(M+H) 形式]。

[0890] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.04(brs,1H),7.92(d,1H),7.45(d,1H),7.3(t,1H),6.94(m,1H),6.93(dm,1H),6.74(dm,1H),6.65(d,1H),2.95(s,6H)。

[0891] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.3,129.9,124.4,112.4,111.4,108.6,103.1,40.5。

[0892] 制备例R2bm:7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0893] 采用通用操作2，由制备例R1a和3‑(吗啉代基)苯基硼酸作为试剂开始，获得制备1
例R2bm获得。H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.05(brs,1H),7.93(s,1H),7.47(d,J＝
3.53Hz,1H),7.36(t,J＝8.13Hz,1H),7.19(t,J＝2.20Hz,1H),7.11(dd,J＝1.27,7.93Hz,
1H),6.98(dd,J＝1.96,8.49Hz,1H),6.65(d,J＝3.5Hz,1H),3.75(t,J＝4.61Hz,4H),3.18
(t,J＝4.61Hz,4H)。

[0894] 制备例R2bo:7‑(3‑甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0895] 采用通用操作3，由制备例R1b和3‑碘茴香醚作为试剂开始，获得制备例R2bo。HRMS +
C13H11N3O2:计算值241.0851；实测值242.0928[(M+H) 形式]。

[0896] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.1(brs,1H),7.95(d,1H),7.51(d,1H),7.44(t,1H),7.31(m,1H),7.3(m,1H),6.98(dm,1H),6.67(d,1H),3.82(s,3H)。

[0897] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.6,130.4,124.2,116.7,112.9,110.5,103.5。

[0898] 制备例R2bp:7‑[3‑(三氟甲氧基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0899] 采用通用操作3，由制备例R1b和3‑(三氟甲氧基)碘苯作为试剂开始，获得制备例+
R2bp。HRMS C13H8F3N3O2:计算值295.0569；实测值296.0651[(M+H) 形式]。

[0900] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.91(s,1H),8(s,1H),7.87(t,1H),7.82(ddd,1H),7.68(t,1H),7.6(d,1H),7.41(ddd,1H),6.71(d,1H)。

[0901] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)145.1,131.5,123.9,123.2,119.5,117.1,104.1。

[0902] 制备例R2bq:7‑[3‑(苄基氧基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0903] 采用通用操作3，由制备例R1b和1‑苄基氧基‑3‑碘苯作为试剂开始，获得制备例+
R2bq。HRMS C19H15N3O2:计算值317.1164；实测值318.1235[(M+H) 形式]。

[0904] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.1(brs,1H),7.95(d,1H),7.51(d,1H),7.51‑7.31(m,5H),7.44(t,1H),7.41(m,1H),7.32(dm,1H),7.05(dm,1H),6.68(d,1H),5.18(s,
2H)。

[0905] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.6,130.5,124.1,116.8,113.6,111.4,103.6,70。

[0906] 制备例R2br:7‑(6‑甲基吡啶‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0907] 采用通用操作3，由制备例R1b和2‑碘‑6‑甲基吡啶作为试剂开始，获得制备例+
R2br。HRMS C12H10N4O:计算值226.0855；实测值227.0933[(M+H) 形式]。

[0908] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12(brs,1H),8.25(dm,1H),8.05(s,1H),7.9(t,1H),7.88(d,1H),7.25(dm,1H),6.68(d,1H),2.52(s,3H)。

[0909] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.9,139.5,122,121.8,113.8,103.7,24.4。

[0910] 制备例R2bs:7‑(6‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0911] 将制备例R1a(1.0g,6.51mmol)、2‑碘‑6‑甲氧基‑吡啶(2.35g,9.77mmol,1.5eq.)、碘化亚铜(I)(125mg,0.65mmol,0.1eq.)、三碱式磷酸钾(2.76g,13mmol,2eq.)、(1R,2R)‑
(‑)‑1,2‑二氨基环己烷(74mg,0.65mmol,0.1eq.)在PDO(50ml)中的混合物在惰性气氛中于
100℃搅拌4小时。过滤出无机物，将滤液蒸发，所得残余物经快速色谱法纯化(DCM)。

[0912] 将所得芳基化产物(920mg,3.5mmol)和氢氧化锂一水合物(1.48g,35mmol)在PDO(15ml)和水(15ml)的混合物中于110℃搅拌24小时。将残余物通过HCl水溶液(1N,50ml)酸
化，将所得沉淀物滤出和干燥，得到制备例R2bs。

[0913] HRMS C12H10N4O2:计算值242.0804；实测值243.0884[(M+H)+形式]。

[0914] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.21(brs,1H),8.08(dd,1H),8.03(s,1H),7.94(d,1H),7.9(t,1H),6.78(dd,1H),6.7(d,1H),3.94(s,3H)。

[0915] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)163.2,158.5,147.6,147.4,144.9,141.9,121.9,111.2,108.4,108.4,103.8,53.9。

[0916] 制备例R2bt:7‑(萘‑1‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0917] 采用通用操作2，由制备例R1a和1‑萘硼酸作为试剂开始，获得制备例R2bt。HRMS +
C16H11N3O:计算值261.0902；实测值262.0984[(M+H) 形式]。

[0918] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.04(s,1H),8.12(d,1H),8.09(d,1H),7.78(d,1H),7.67(t,1H),7.61(dm,1H),7.6(t,1H),7.51(tm,1H),7.39(d,1H),7.21(t,1H),6.77
(d,1H)。

[0919] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.9,149.2,144.6,134.2,134.1,130.4,129.5,128.7,127.8,127.2,126.4,126.3,126,123,108.7,103.1

[0920] 制备例R2bu:7‑苯基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0921] 采用通用操作3，由制备例R1b和碘苯作为试剂开始，获得制备例R2bu。HRMS +
C12H9N3O:计算值211.0746；实测值212.083[(M+H) 形式]。

[0922] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.1(brs,1H),7.95(d,1H),7.71(m,2H),7.54(m,2H),7.5(d,1H),7.4(m,1H),6.69(d,1H)。

[0923] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.8,147.3,144.6,137.8,129.7,127.4,124.6,124.1,109.8,103.6。

[0924] 制备例R2bv:7‑(2‑甲基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0925] 采用通用操作2，由制备例R1a和2‑甲基苯基硼酸作为试剂开始，获得制备例R2bv。+
HRMS C13H11N3O:计算值225.0902；实测值226.098[(M+H) 形式]。

[0926] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12(brs,1H),7.83(d,1H),7.41(m,1H),7.41(m,1H),7.35(m,1H),7.3(d,1H),7.21(d,1H),6.66(d,1H),2.01(s,3H)。

[0927] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.9,148.2,144.4,136.9,135.6,131.2,129.2,128.5,127.1,125.3,108.6,102.9,17.9。

[0928] 制备例R2bw:7‑(2‑氯苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0929] 采用通用操作2，由制备例R1a和2‑氯苯基硼酸作为试剂开始，获得制备例R2bw。+
HRMS C12H8ClN3O:计算值245.0356；实测值246.0437[(M+H) 形式]。

[0930] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.06(brs,1H),7.86(d,1H),7.73‑7.48(m,4H),7.27(d,1H),6.68(d,1H)。

[0931] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.7,125.4,102.2。

[0932] 制备例R2bx:7‑(2‑氟苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0933] 采用通用操作2，由制备例R1a和2‑氟苯基硼酸作为试剂开始，获得制备例R2bx。+ 1
HRMS C12H8N3OF:计算值229.0651；实测值230.0730[(M+H) 形式]。H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):
δ(ppm)12.09(brs,1H),7.9(d,1H),7.61(m,1H),7.54(m,1H),7.48(m,1H),7.38(m,1H),
7.34(dd,1H),6.7(d,1H)。

[0934] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.8,130.6,129.6,125.4,125.3,117,103.5。

[0935] 制备例R2by:7‑[2‑(二甲基氨基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0936] 采用通用操作2，由制备例R1a和二甲基[2‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)苯基]胺作为试剂开始，获得制备例R2by。HRMS C14H14N4O:计算值254.1168；实
+
测值255.1237[(M+H) 形式]。

[0937] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12(brs,1H),7.85(d,1H),7.36(m,1H),7.24(dm,1H),7.2(d,1H),7.13(dm,1H),7.02(m,1H),6.64(d,1H),2.36(s,6H)。

[0938] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.4,130.1,129.4,125.5,121.1,119,102.9,42.4。

[0939] 制备例R2bz:7‑(2‑甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0940] 采用通用操作2，由制备例R1a和2‑甲氧基苯基硼酸作为试剂开始，获得制备例+
R2bz。HRMS C13H11N3O2:计算值241.0851；实测值242.092[(M+H) 形式]。

[0941] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.96(brs,1H),7.82(d,1H),7.46(m,1H),7.37(dm,1H),7.24(dm,1H),7.18(d,1H),7.08(m,1H),6.6(d,1H),3.74(s,3H)。

[0942] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6):δ(ppm)144.2,130.2,129.3,126,120.8,113.1,102.4。

[0943] 制备例R2ca:7‑(吡啶‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0944] 采用通用操作3，由制备例R1b和2‑碘吡啶作为试剂开始，获得制备例R2ca。HRMS +
C11H8N4O:计算值212.0698；实测值213.0774[(M+H) 形式]。

[0945] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.29(s,1H),8.55(dd,1H),8.47(dd,1H),8.06(brs,1H),8.03(t,1H),7.9(d,1H),7.4(t,1H),6.7(d,1H)。

[0946] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)149.1,145,139.4,122.5,122,116.9,104.15N‑NMR(50.6MHz,MSM‑d6):δ(ppm)171.2。

[0947] 制备例R2cb:7‑(吡啶‑3‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0948] 采用通用操作2，由制备例R1a和吡啶‑3‑硼酸作为试剂开始，获得制备例R2cb。+
HRMS C11H8N4O:计算值212.0698；实测值213.0774[(M+H) 形式]。

[0949] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.29(s,1H),8.55(dd,1H),8.47(dd,1H),8.06(brs,1H),8.03(t,1H),7.9(d,1H),7.4(t,1H),6.7(d,1H)。

[0950] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)149.1,145,139.4,122.5,122,116.9,104。

[0951] 15N‑NMR(50.6MHz,MSM‑d6):δ(ppm)171.2。

[0952] 制备例R2cc:7‑(噻吩‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0953] 采用通用操作3，由制备例R1b和2‑碘噻吩作为试剂开始，获得制备例R2cc。HRMS +
C10H7N3OS:计算值217.0310；实测值218.0384[(M+H) 形式]。

[0954] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.2(brs,1H),8.03(s,1H),7.58(d,1H),7.43(dd,1H),7.39(dd,1H),7.07(dd,1H),6.69(d,1H)。

[0955] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.5,147.2,145.3,138.7,126,124.3,122.8,119.2,109.4,104.2。

[0956] 制备例R2cd:7‑(吡啶‑4‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0957] 采用通用操作2，由制备例R1a和吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯作为试剂开始，获得制备例+
R2cd。HRMS C11H8N4O:计算值212.0698；实测值213.0773[(M+H) 形式]。

[0958] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 12.31(brs,1H),8.69(m,2H),8.05(s,1H),7.99(m,2H),7.73(d,1H),6.76(d,1H)。

[0959] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)151.3,145.6,122.8,117.3,105。

[0960] 制备例R2ce:7‑(呋喃‑3‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0961] 采用通用操作2，由制备例R1a和3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)呋喃作为试剂开始，获得制备例R2ce。HRMS C10H7N3O2:计算值201.0538；实测值
+
202.0617[(M+H) 形式]。

[0962] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.13(brs,1H),8.32(dd,1H),8(d,1H),7.8(dd,1H),7.52(d,1H),7.17(dd,1H),6.66(d,1H)。

[0963] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.6,147.1,145,143.9,133.8,126,123,109.6,106.5,103.8。

[0964] 制备例R2cf:7‑(噻吩‑3‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0965] 采用通用操作2，由制备例R1a和噻吩‑3‑硼酸频哪醇酯作为试剂开始，获得制备例+
R2cf。HRMS C10H7N3OS:计算值217.0310；实测值218.0390[(M+H) 形式]。

[0966] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.14(s,1H),7.99(d,1H),7.92(dd,1H),7.71(dd,1H),7.68(dd,1H),7.57(d,1H),6.66(d,1H)。

[0967] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.6,147,144.8,136.3,127,123.8,123.3,115.1,109.5,103.5。

[0968] 制备例R2cg:7‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0969] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑碘‑1‑甲基‑1H‑咪唑作为试剂开始，获得制备例+
R2cg。HRMS C10H9N5O:计算值215.0807；实测值216.0879[(M+H) 形式]。

[0970] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)9.24‑7.3(vbrs,3H),7.51(d,1H),6.72(brs,1H),3.77(s,3H)。

[0971] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)121.7,103.5,35。

[0972] 15N‑NMR(50.6MHz,MSM‑d6):δ(ppm)153。

[0973] 制备例R2ch:7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0974] 采用通用操作3，由制备例R1b和4‑碘‑1‑甲基‑1H‑吡唑作为试剂开始，获得制备例+
R2ch。HRMS C10H9N5O:计算值215.0807；实测值216.0889[(M+H) 形式]。

[0975] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.12(brs,1H),8.27(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,1H),7.42(d,1H),6.63(d,1H),3.89(s,3H)。

[0976] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.6,146.9,144.7,132.1,124.3,123.4,121.4,109,103.4,38.5。

[0977] 制备例R2ci:7‑[1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0978] 采用通用操作3，由制备例R1b和1‑(二氟甲基)‑4‑碘‑1H‑吡唑作为试剂开始，获得+
制备例R2ci。HRMS C10H7F2N5O:计算值251.0619；实测值252.0682[(M+H) 形式]。

[0979] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)11.88(brs,1H),8.83(d,1H),8.4(d,1H),8.03(s,1H),7.91(t,1H),7.58(d,1H),6.69(d,1H)。

[0980] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)145.2,136.2,123.2,121.3,111,104。

[0981] 制备例R2cj:7‑(嘧啶‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0982] 将制备例R1b(300mg,2.011mmol,1eq.)、2‑氯嘧啶(2.413mmol,1.2eq.)和无水K2CO3(417mg,3.017mmol,1.5eq.)在DMF(10ml)中于150℃加热2小时。反应混合物过滤，经制
备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MCN,梯度)，得到4‑甲氧基‑7‑
嘧啶‑2‑基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶。

[0983] 然后将所得产物(0.633mmol,1eq.)、1M HCl水溶液(3ml)和PDO(60ml)于100℃搅拌1小时。反应完全后，将混合物蒸发，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM 
NH4HCO3水溶液‑MCN,梯度)，得到制备例R2cj。HRMS C10H7N5O:计算值213.0651；实测值214,
+
0735[(M+H) 形式]。

[0984] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.19(brs,1H),8.94(d,1H),8.01(s,1H),7.78(d,1H),7.54(t,1H),6.71(d,1H)。

[0985] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)159.7,158.7,156,148.1,145.2,123.3,120.1,111.4,104.5。

[0986] 制备例R2ck:7‑(1,3‑噻唑‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0987] 采用通用操作3，由制备例R1b和2‑碘噻唑作为试剂开始，获得制备例R2ck。HRMS +
C9H6N4OS:计算值218.0262；实测值219.0335[(M+H) 形式]。

[0988] 1H‑NMR(500MHz,MeCN‑d3)δppm 8.5(s,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.22(d,1H),6.51(d,1H)。

[0989] 13C‑NMR(125MHz,MeCN‑d3)δppm 154.5,137.9,116.8,114.8,104.2。

[0990] 制备例R2cl:7‑(1H‑吲哚‑1‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0991] 将制备例R1b(1.74g,11.67mmol)溶于DMF(80ml)中，冷却至0℃。缓慢加入氢化钠(60％分散液,1.87g,46.67mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入羟胺‑O‑磺酸
(2.11g,18.67mmol)，温热至室温，搅拌20小时。向反应混合物中加入水(100ml)，用DCM萃取
(4 x 50ml)。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥和蒸发。残余物溶于MSM中，经制备型LC
纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0992] 将一部分所得N‑氨基化合物(500mg,3.05mmol)溶于PDO(5ml)中，加入2,5‑二甲氧基‑四氢呋喃(454ml,462mg,3.5mmol)。混合物于100℃搅拌115小时。反应混合物用HCl水溶
液(5N,2ml)稀释，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯
度)，得到制备例R2cl。HRMS C14H10N4O:计算值250.0854；实测值250.2000[(M形式)]。

[0993] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.22(brs,1H),7.86(s,1H),7.71(d,1H),7.68(m,1H),7.58(d,1H),7.17(m,1H),7.17(m,1H),6.86(m,1H),6.73(d,1H),6.68(dd,1H)。

[0994] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.5,147.9,145.9,137,129.7,126.3,125.4,123.5,121.5,121.5,109,107,102.3,101.8。

[0995] 制备例R2cm:7‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[0996] 将制备例R1b(1.74g,11.67mmol)溶于DMF(80ml)中，冷却至0℃。缓慢加入氢化钠(60％分散液,1.87g,46.67mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入羟胺‑O‑磺酸
(2.11g,18.67mmol)，温热至室温，搅拌20小时。向反应混合物中加入水(100ml)，用DCM(4 x 
50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。残余物溶于MSM中，经制备型LC纯
化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[0997] 将一部分所得N‑氨基化合物(500mg,3.05mmol)溶于PDO(5ml)中，加入2,5‑二甲氧基‑四氢呋喃(454ml,462mg,3.5mmol)。混合物于100℃搅拌115小时。反应混合物用HCl水溶
液(5N,2ml)稀释，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯
度)。

[0998] 向一部分所得化合物(63mg,0.294mmol)中加入PDO(25ml)和HCl水溶液(1N,1.3ml)，于60℃搅拌5小时。反应混合物蒸发，残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μ
m柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到制备例R2cm。HRMS C10H8N4O:计算值200.0698；
+
实测值201.0770[(M+H) 形式]。

[0999] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ(ppm)12.18(brs,1H),7.92(s,1H),7.46(d,1H),7.12(m,2H),6.61(d,1H),6.21(m,2H)。

[1000] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δ(ppm)158.4,147.4,145.8,125.1,122.8,108,106.7,101.1。

[1001] 制备例R2de:6‑甲基‑7‑苯基‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1002] 采用通用操作3，由制备例R1b和碘苯作为试剂开始，获得4‑甲氧基‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(无水解)。将该粗产物(450mg,2mmol)溶于于‑78℃搅拌的THF(18ml)中，然
后加入LDA溶液(1.8M,1.7ml,3mmol)。于‑78℃搅拌1小时后，加入在THF(5ml)中的碘甲烷
(190μl,3mmol)溶液，继续搅拌90分钟。然后将反应混合物用盐水(10ml)稀释，蒸发至
Celite，经快速色谱法纯化(己烷‑EEO＝7‑1)。

[1003] 将所得粗产物(400mg,1.6mmol)溶于浓HCl水溶液(330μl,～12.2M,4mmol)和PDO(5ml)中，于100℃搅拌2小时。反应完全后，将混合物部分蒸发，将所形成的混悬液过滤。将
滤器上的固体用水洗涤，干燥，得到制备例R2de。HRMS C13H11N3O:计算值225.0902；实测值
+
226.0985[(M+H) 形式]。

[1004] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 11.94(s,1H),7.76(d,1H),7.55(tm,2H),7.49(tm,1H),7.4(dm,2H),6.41(d,1H),2.17(d,3H)。

[1005] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 158.4,143.6,136.2,132.6,129.6,128.7,128.5,100.9,13.3。

[1006] 制备例R2df:9‑甲基‑3H‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚‑4‑酮

[1007] 将制备例R1b(500mg,3.06mmol)和2,5‑二甲氧基四氢呋喃(810mg,6.13mmol,d＝1.02,795μl)在PDO(5ml)中加热至100℃达102小时，然后加入1N HCl水溶液(5ml)。将混合
物溶于DMF中，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯
+
度)，得到制备例R2df。HRMS C11H9N3O:计算值199.0746；实测值200.0827[(M+H) 形式]。

[1008] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 12.33(brs,1H),8.21(s,1H),7.63(dm,1H),7.41(ddd,1H),7.29(td,1H),3.86(s,3H)

[1009] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6):δppm 158.5,153.5,148.1,137,124.6,122,121.8,121,110.7,100.1,28.5

[1010] 制备例R2dg:6,8‑二甲基嘧啶并[5,4‑b]吲嗪‑4(3H)‑酮

[1011] 将制备例R1b(1.74g,11.67mmol)溶于DMF(80ml)中，冷却至0℃。缓慢加入氢化钠(60％分散液,1.87g,46.67mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入羟胺‑O‑磺酸
(2.11g,18.67mmol)，温热至室温，搅拌20小时。向反应混合物中加入水(100ml)，用DCM(4 x 
50ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥和蒸发。

[1012] 将一部分所得N‑氨基化合物(300mg,1.83mmol)和乙酰丙酮(206μl,201mg2.01mmol,)溶于5ml乙酸中，加热至120℃达2.5小时，然后加入TFA(5ml)。混合物于
120℃加热18小时。然后加入水(1ml)和甲醇(10ml)，将溶液蒸发。残余物经制备型LC纯化
(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到制备例R2dg。HRMS 
+
C11H10N4O:计算值214.0855；实测值215.0935[(M+H) 形式]。

[1013] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 12.16(s,1H),8(s,1H),6.89(s,1H),6.68(d,1H),2.45(d,3H),2.44(s,3H)。

[1014] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 159.7,152.5,143.4,141.2,138.9,127.7,115.5,109.8,91.2,21.9,17.4。

[1015] 制备例R2dh:6‑氯‑7‑苯基‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1016] 采用通用操作3，由制备例R1b和碘苯作为试剂开始，获得4‑甲氧基‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(无水解)。将粗产物(394mg,1.75mmol)溶于于‑78℃搅拌的THF(14ml)中，然
后加入LDA溶液(1.8M,1.2ml,2.16mmol)。于‑78℃搅拌1小时后，加入在THF(5ml)中的六氯
乙烷(632mg,2.63mmol)溶液，继续搅拌90分钟。然后反应混合物用盐水(10ml)稀释，蒸发至
Celite，经快速色谱法纯化(己烷‑EEO＝9‑1)。

[1017] 将所得粗产物(110mg,0.42mmol)溶于浓HCl水溶液(82μl,～12.2M,1mmol)和PDO(5ml)中，于100℃搅拌2小时。反应完全后，将混合物部分蒸发，将所形成的混悬液过滤，滤
器上的固体用水洗涤，干燥，得到制备例R2dh。HRMS C12H8N3OCl:计算值245.0356；实测值
+
246.043[(M+H) 形式]。

[1018] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 12.16(s,1H),7.88(s,1H),7.6‑7.52(m,5H),6.78(s,1H)。

[1019] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 157.6,148.2,145.3,101.6。

[1020] 制备例R2di:6‑碘‑7‑甲基‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1021] 将制备例R1a(8g,52.1mmol)在绝对DMF(50ml)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(3.13g,60％分散液,在矿物油中,78.2mmol,1.5eq.)，于室温在Ar下搅拌20分钟。向
反应混合物中加入甲基碘(8.2g,57.2mmol,d＝2.28,3.6ml)，于室温搅拌1.5小时。混合物
倒入水(50ml)中，得到固体化合物，将其滤出。

[1022] 将一部分所得固体化合物(500mg,2.98mmol)溶于5ml绝对THF中，冷却至‑78℃。然后滴加2M  LDA(1.7ml,3.4mmol)。混合物于‑78℃搅拌1小时，然后加入碘(757mg,
2.98mmol)。使溶液温热至室温，搅拌22小时。最后，加入5ml水，形成固体化合物，将其滤出，
+
得到制备例R2di。HRMS C7H6IN3O:计算值274.9556；实测值275.9634[(M+H) 形式]。

[1023] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 11.97(s,1H),7.85(s,1H),6.79(s,1H),3.64(s,3H)。

[1024] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 157.3,149.1,144.2,111.4,110.3,80.4,33.2。

[1025] 制备例R2dj:5‑氟‑7‑甲基‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1026] 采用通用操作1，由4‑氯‑5‑氟‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(代替制备例R1a)和碘甲烷作为烷基化剂开始，获得制备例R2dj。HRMS C7H6FN3O:计算值167.0495；实测值168.0574[(M
+
+H) 形式]。

[1027] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 11.97(brs,1H),7.88(s,1H),7.07(s,1H),3.64(s,3H)。

[1028] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 156.9,144.6,144.4,143.1,108.1,97.0,31.6。

[1029] 制备例R2dk:3,6,7,8‑四氢‑4H‑嘧啶并[5,4‑b]吡咯里嗪‑4‑酮

[1030] 步骤1:4‑甲氧基‑7‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶

[1031] 在装配有搅拌棒和入气口的预加热100ml双颈球形瓶中，将制备例R1b(2.0g,11.4mmol)溶于绝对THF(45ml)中。将溶液冷却至0℃，加入NaH(0.85g,3eq.)。混合物搅拌1
小时，然后经注射器加入SEM‑Cl(3.55ml,1.5eq.)。形成黄色溶液和白色沉淀物。使混合物
温热至室温，同时颜色逐渐退去。失去颜色后，将反应物用水(30ml)淬灭。混合物用EEO萃取
(3x30ml)，所收集的有机层经Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(己
烷:EEO＝20:1‑9:1)，得到标题产物，为微黄色液体。

[1032] 步骤2:6‑碘‑4‑甲氧基‑7‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶

[1033] 在氮气气氛下向装配有磁力搅拌棒和入气口的预加热250ml三颈球形瓶中加入绝对THF(30ml)和二异丙基胺(2.7ml,1.5eq.)。将混合物冷却至‑78℃，加入n‑BuLi(8.0ml,
1.5当量)，搅拌30分钟。然后历经30分钟缓慢加入溶于绝对THF(100ml)中的4‑甲氧基‑7‑
((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(3.64g,13.05mmol,1eq.)，
继续搅拌1小时。接下来，缓慢加入溶于绝对THF(35ml)中的碘(3.95g,1.2eq.)，搅拌另外3
小时。然后移除冷却浴，反应混合物放置至室温。加入盐水(500ml)，溶液用EEO(150ml)萃取
三次。将有机相干燥，过滤，蒸发，经快速色谱法纯化(己烷:EEO‑9:1)，得到标题产物，为微
黄色的白色粉末。

[1034] 步骤3:6‑碘‑4‑甲氧基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶

[1035] 在100ml Schlenk瓶中，将6‑碘‑4‑甲氧基‑7‑((2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(4.72g,11.65mmol)溶于THF(50ml)中。向溶液中加入
TBAF.3H2O(11.34g,3eq.)和 分子筛。将混合物于95℃在氮下加热过夜。冷却后，将混合
物经Celite过滤，蒸发溶剂。向所得棕色油中加入水，沉淀出灰白色粉末。将沉淀物过滤，用
水和MeCN(3 x 10ml)洗涤。干燥后，得到标题产物，为灰白色粉末。

[1036] 步骤4:7‑烯丙基‑6‑碘‑4‑甲氧基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶

[1037] 在氮气下，在装配有磁力搅拌棒和入气口的预加热双颈100ml球形瓶中，将6‑碘‑4‑甲氧基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(900mg,3.27mmol)溶于绝对THF(10ml)中。然后加入三苯
膦(1.048g,1.2eq.)。然后，在连续搅拌下经由注射器加入烯丙醇(232mg,1.2eq.)。将混合
物冷却至0℃，经由注射器滴加氮杂‑二甲酸二异丙基酯(808mg,1.2eq.)。使混合物温热至
室温，用TLC监测。完成后，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(己烷:EEO＝10:1)，得到标
题产物，为白色结晶。

[1038] 步骤5:4‑甲氧基‑7,8‑二氢‑6H‑嘧啶并[5,4‑b]吡咯里嗪

[1039] 在预加热100ml Schlenk瓶中，测量7‑烯丙基‑6‑碘‑4‑甲氧基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(1.60g,5.1mmol)并溶于绝对THF(50ml)中。在双支管手套箱中测量9‑硼杂双环
[3.3.1]壬烷(1.87g,3eq.)，溶于绝对THF(30ml)中，于0℃经由注射器加入Schlenk瓶
(Schlenk bomb)中。使反应物温热至室温，搅拌过夜。然后在氮气下测量[1,1'‑双(二苯膦
基)二茂铁]二氯化钯(II)(366mg,0.1eq.)和K2CO3(4.93g,7eq.)，加入溶液中。使混合物温
热至85℃达4小时。完成后，蒸发溶剂，粗产物经快速色谱法纯化(己烷:EEO＝3:1)，得到标
题产物，为暗红色固体。

[1040] 步骤6:制备例R2dk

[1041] 将上述步骤5中获得的所得甲氧基吡咯里嗪(69.7mg,0.37mmol)和氢氧化锂一水合物(155mg,3.7mmol)在PDO(2ml)和水(2ml)的混合物中稀释，于110℃搅拌40小时。反应完
全后，混合物蒸发，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
+
梯度)，得到制备例R2dk。MS C9H9N3O:计算值175.07；实测值175.2[(M+H) EI形式]。

[1042] 制备例R2dl:6,7,8,9‑四氢‑3H‑嘧啶并[5,4‑b]吲嗪‑4‑酮

[1043] 步骤1:7‑(丁‑3‑烯‑1‑基)‑6‑碘‑4‑甲氧基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶

[1044] 在100ml球形瓶中，将6‑碘‑4‑甲氧基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(制备例R2dk的步骤3中获得,1.99g,7.23mmol)溶于DMSO(70ml)中，加入KOH(690mg,1.7eq.)。将混合物超声10
分钟，然后于0℃加入高烯丙基溴(homoallyl bromide)(2.15ml,3eq.)。温热至室温后，将
混合物搅拌至完全。完全后，加入水(50ml)，混合物用EEO(3 x 120ml)萃取。收集有机相，经
硫酸钠干燥，蒸发。粗产物经快速色谱法纯化(己烷:EEO＝20:1‑5:1)，得到标题产物，为白
色固体。

[1045] 步骤2:4‑甲氧基‑3,4,6,7,8,9‑六氢嘧啶并[5,4‑b]吲嗪

[1046] 在Schlenk试管中、在氮气气氛下，将7‑丁‑3‑烯基‑6‑碘‑4‑甲氧基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶(164mg,0.5mmol)溶于THF(2ml)中。将混合物冷却至0℃，经由注射器加入在THF
(5ml)溶液中的9‑硼杂双环[3.3.1]壬烷(305mg,2.5mmol)，于室温搅拌过夜。向反应混合物
中加入[1,1'‑双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(75mg,0.1mmol)和K2CO3(967mg,7mmol)，
于80℃搅拌3小时。然后反应混合物蒸发至Celite，经快速色谱法纯化(己烷‑EEO＝3‑1)。

[1047] 步骤3:制备例R2dl

[1048] 将上述步骤2中获得的所得甲氧基吲嗪(104mg,0.51mmol)和氢氧化锂一水合物(215mg,5.1mmol)稀释于PDO(2ml)和水(2ml)的混合物中，于110℃搅拌40小时。反应完全
后，将混合物蒸发，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
+
梯度)，得到制备例R2dl。MS C10H11N3O:计算值189.09；实测值190[(M+H) EI形式]。

[1049] 制备例R3a:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1050] 采用通用操作5，由3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始，获得制备+
例R3a。HRMS C24H29N5O3:计算值435.2270；实测值436.2345[(M+H) 形式]。

[1051] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 11.91/11.9(brs,1H),9.36/8.86(brd+brq,2H),8.03/7.97(s,1H),7.32‑7.11(m,5H),7.06/7.04(dd,1H),6.47/6.43(dd,1H),4.09‑2.6(m,
12H),1.96‑0.62(m,6H)。

[1052] 制备例R3b:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑甲基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1053] 采用通用操作5，由制备例R2b作为试剂开始，获得制备例R3b，为HCl盐。HRMS +
C25H31N5O3:计算值449.2427；实测值450.2517[(M+H) 形式]。

[1054] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.16/8.72(brd/brq,2H),8.02/8.07(s,1H),7.34‑7.11(m,5H),7.11/7.13(d,1H),6.45/6.48(d,1H),4.01/3.73(d/s,1H),4.00‑0.58(m,
16H),3.89(d,2H),3.71(s,3H)。

[1055] 制备例R3c:7‑乙基‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1056] 采用通用操作5，由制备例R2c作为试剂开始，获得制备例R3c，为HCl盐。HRMS +
C26H33N5O3:计算值463.2583；实测值464.2654[(M+H) 形式]。

[1057] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.16/8.72(brd/brq,2H),8.01/8.07(s,1H),7.33‑7.09(m,5H),7.18/7.19(d,1H),6.45/6.49(d,1H),4.13/4.15(q,2H),4.01/3.73(d/s,1H),
4.00‑0.58(m,16H),3.89(d,2H),1.34/1.35(t,3H)。

[1058] 制备例R3d:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(丙烷‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1059] 采用通用操作5，由制备例R2d作为试剂开始，获得制备例R3d。HRMS C27H35N5O3:计+
算值477.274；实测值478.2819[(M+H) 形式]。

[1060] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.4/8.89(brd+brq,1+1H),8.08/8.03(s/s,1H),7.32‑7.09(m,5H),7.27/7.25(d/d,1H),6.51/6.47(d/d,1H),4.84(m,1H),4.05‑0.6(m,
16H),3.48/3.43(m/m,1H),3.22(m,1H),1.43(d,6H)。

[1061] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 147.4,121.1/121,102.3/102.2,46.4,42.6/42.4,41/40.6,23.1。

[1062] 制备例R3e:6‑[3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑4‑氧代‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基]‑1,2‑二氢吡啶‑2‑酮

[1063] 采用通用操作15，由制备例R3bs作为试剂开始，获得制备例R3e，为游离碱。HRMS +
C29H32N6O4:计算值528.2485；实测值529.2567[(M+H) 形式]。

[1064] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 8.17/8.13(s/s,1H),7.87/7.86(d/d,1H),7.83/7.8(d/d,1H),7.82(t,1H),7.26‑6.99(m,5H),6.71/6.68(d/d,1H),6.6(d,1H),4.85(brs,
1H),4.12‑0.75(m,16H),3.21/3.15(t/t,1H),2.86(m,1H)。

[1065] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.4,142,122.2,107.9,107.1,103.9/103.8,46.4/46.3,43.4/42.9。

[1066] 制备例R3g:7‑环丙基‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1067] 采用通用操作5，由制备例R2g作为试剂开始，获得制备例R3g，为HCl盐。HRMS +
C27H33N5O3:计算值475.2583；实测值476.2668[(M+H) 形式]。

[1068] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.26/8.78(brd+brq,2H),8.12‑6.38(m,8H),4.05‑0.62(m,23H)。

[1069] 制备例R3h:7‑环丁基‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1070] 采用通用操作5，由制备例R2h作为试剂开始，获得制备例R3h。HRMS C28H35N5O3:计+
算值489.274；实测值490.2796((M+H) 形式]。

[1071] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 8.92(vbrs,2H),8.06/8.01(s/s,1H),7.43/7.4(d/d,1H),7.34‑7.08(m,5H),6.53/6.49(d/d,1H),5.09(m,1H),4.85(s,1H),4.08‑0.55(m,
16H),3.47/3.42(m/m,1H),3.21(m,1H),2.5/2.38(m+m,4H),1.82(m,2H)

[1072] 13C‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 147.6/147.5,122/121.9,102.5/102.4,48.5,42.6/42.5,41/40.6,31,14.8

[1073] 制备例R3k:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1074] 采用通用操作5，由制备例R2k作为试剂开始，获得制备例R3k，为HCl盐。HRMS 2+
C30H40N6O3:计算值532.3162；实测值267.1658[(M+2H) 形式]。

[1075] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 10.87/10.67(brs,1H),9.29/8.8(brq+brd,2H),8.13/8.08(s,1H),7.35‑7.11(m,5H),7.14/7.12(d,1H),6.57/6.53(d,1H),4.82(brs,1H),
4.76(m,1H),4.08‑2.61(m,16H),2.78(d,3H),2.47‑1.96(m,4H),1.95‑0.59(m,6H)。

[1076] 制备例R3m:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(丙‑2‑炔‑1‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1077] 采用通用操作5，由制备例R2m作为试剂开始，获得制备例R3m，为HCl盐。HRMS +
C27H31N5O3:计算值473.2427；实测值474.2502[(M+H) 形式]。

[1078] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.32/8.83(brd+brq,2H),8.12/8.06(s,1H),7.33‑7.12(m,12H),7.33‑7.12(m,5H),7.22/7.2(d,1H),6.55/6.51(d,1H),5/4.98(d,2H),3.44/
3.43(t,1H),1.92‑0.62(m,6H)。

[1079] 制备例R3n:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(2‑甲基丙基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1080] 采用通用操作5，由制备例R2n作为试剂开始，获得制备例R3n，为HCl盐。HRMS +
C28H37N5O3:计算值491.2896；实测值492.2963[(M+H) 形式]。

[1081] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.3/8.81(brd+brq,2H),8.07/8.01(s,1H),7.33‑7.12(m,5H),7.15/7.13(d,1H),6.49/6.46(d,1H),4.05‑2.61(m,14H),2.12(m,1H),1.92‑
0.61(m,6H),0.84/0.83(d,6H)。

[1082] 制备例R3o:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(2,2,2‑三氟乙基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1083] 采用通用操作5，由制备例R2o作为试剂开始，获得制备例R3o，为HCl盐。HRMS +
C26H30F3N5O3:计算值517.2301；实测值518.2386[(M+H) 形式]。

[1084] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.11/8.67(brq+brd,2H),8.16‑6.55(m,8H),5.15‑0.6(m,20H),4.87(brs,1H)。

[1085] 制备例R3p:7‑(2,2‑二氟乙基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1086] 采用通用操作5，由制备例R2p作为试剂开始，获得制备例R3p，为HCl盐。HRMS +
C26H31F2N5O3:计算值499.2395；实测值500.2485[(M+H) 形式]。

[1087] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.28/8.8(brd+brq.,2H),8.12/8.07(s/s,1H),7.36‑7.11(m,5H),7.18/7.17(d/d,1H),6.57/6.53(d/d,1H),6.39(tm,1H),4.6(m,2H),
4.07‑0.6(m,16H),3.48/3.42(m/m,1H),3.22(m,1H)。

[1088] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.2/148.1,125.2,114.4,102.9/102.8,46.1,42.6/42.4,41/40.6。

[1089] 制备例R3q:7‑(环丙基甲基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1090] 采用通用操作5，由制备例R2q作为试剂开始，获得制备例R3q，为HCl盐。HRMS +
C28H35N5O3:计算值489.2740；实测值490.2817[(M+H) 形式]。

[1091] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.11/8.68(brq+brd,2H),8.06/8(s,1H),7.34‑7.1(m,5H),7.23/7.21(d,1H),6.5/6.46(d,1H),4.07‑2.6(m,14H),1.92‑0.63(m,7H),0.54‑
0.35(m,4H)。

[1092] 制备例R3r:7‑(环丁基甲基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1093] 采用通用操作5，由制备例R2r作为试剂开始，获得制备例R3r，为HCl盐。HRMS +
C29H37N5O3:计算值503.2896；实测值504.2957[(M+H) 形式]。

[1094] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 9.45/8.92(brq+brd),8.09/8.03(s,1H),7.34‑7.08(m,5H),7.15/7.13(d,1H),6.47/6.44(d,1H),4.19‑2.59(m,15H),2.02‑0.56(m,12H)。

[1095] 制备例R3s:7‑(丁‑2,3‑二烯‑1‑基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1096] 采用通用操作5，由制备例R2s作为试剂开始，获得制备例R3s，为HCl盐。HRMS +
C28H33N5O3:计算值487.2583；实测值488.2657[(M+H) 形式]。

[1097] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.28/8.8(brd+brq,2H),8.09/8.03(s,1H),7.34‑7.11(m,5H),7.15/7.14(d,1H),6.51/6.47(d,1H),5.5(m,1H),4.9(m,2H),4.88(s,1H),
4.73(m,2H),4.06‑2.63(m,12H),1.94‑0.6(m,6H)。

[1098] 制备例R3t:7‑[3‑(二甲基氨基)丙基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1099] 采用通用操作5，由制备例R2t作为试剂开始，获得制备例R3t，为HCl盐。HRMS 2+
C29H40N6O3:计算值520.3162；实测值261.1666[(M+2H) 形式]。

[1100] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 10.53(brs,1H),9.33/8.83(brs+brm,2H),8.13/8.07(s/s,1H),7.36‑7.14(m,5H),7.23/7.21(d/d,1H),6.53/6.5(d/d,1H),4.2(m,2H),
4.06‑0.55(m,16H),3.48/3.43(m/m,1H),3.22(m,1H),3.02(m,2H),2.72/2.71(s/s,6H),
2.17(m,2H)。

[1101] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 147.9/147.8,124.4/124.3,102.4,54.4,42.6/42.4,42.5,42,41/40.6,25.6。

[1102] 制备例R3u:7‑(2‑氟乙基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1103] 采用通用操作5，由制备例R2u作为试剂开始，获得制备例R3u，为HCl盐。HRMS +
C25H31FN5O3:计算值468.2411；实测值482.2555[(M+H) 形式]。

[1104] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.16/8.71(m+m,2H),8.08/8.03(s,1H),7.34‑7.11(m,5H),7.2/7.18(d,1H),6.53/6.49(d,1H),4.82(brs,1H),4.76(dt,2H),4.44(dt,2H),
4.11‑2.6(m,12H),1.95‑0.6(m,6H)。

[1105] 制备例R3v:7‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1106] 采用通用操作5，由制备例R2v作为试剂开始，获得制备例R3v，为HCl盐。HRMS 2+
C28H38N6O3:计算值506.3005；实测值254.1581[(M+2H) 形式]。

[1107] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 10.48(brs,1H),9.27/8.8(brs+brm,2H),8.16/8.11(s/s,1H),7.37‑7.16(m,5H),7.25(d,1H),6.57/6.54(d/d,1H),4.9(vbrs,1H),4.53
(m,2H),4.13‑0.55(m,16H),3.51(m,2H),3.48/3.43(brm/brm,1H),3.22(m,1H),2.8/2.79
(d/d,6H)。

[1108] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.1,124.4,103,55.9,42.9,42.6/42.4,41/40.6,39.6。

[1109] 制备例R3w:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(2‑羟基乙基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1110] 采用通用操作5，由制备例R2试剂开始，获得制备例R3w。

[1111] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 8.05/7.99(s/s,1H),7.27‑7.02(m,5H),7.16/7.14(d/d,1H),6.47/6.45(d/d,1H),4.94/4.93(t/t,1H),4.83/4.8(s/s,1H),4.15(m,2H),
4.06‑0.72(m,16H),3.71(m,2H),3.2/3.15(m/m,1H),2.86(m,1H)。

[1112] 13C‑NMR(100MHz,MSM‑d6)δppm 147.4,125.1,101.8/101.7,60.6,47.3,46.5/46.4,43.4。

[1113] 制备例R3x:7‑[(4‑氯苯基)甲基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1114] 采用通用操作5，由制备例R2x作为试剂开始，获得制备例R3x，为HCl盐。HRMS +
C31H34ClN5O3:计算值559.2350；实测值560.2418[(M+H) 形式]。

[1115] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.04/8.63(brd+brq,2H),8.07/8.02(s,1H),7.44‑7.07(m,9H),7.26/7.24(d,1H),6.54/6.5(d,1H),5.34/5.33(s,2H),4.81(brs,1H),4.04‑
2.61(m,12H),1.92‑0.61(m,6H)。

[1116] 制备例R3y:7‑[(3‑氯苯基)甲基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1117] 采用通用操作5，由制备例R2y作为试剂开始，获得制备例R3y，为HCl盐。HRMS +
C31H34ClN5O3:计算值559.2350；实测值560.2432[(M+H) 形式]。

[1118] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.1/8.67(brd+brq,2H),8.09/8.03(s,1H),7.4‑7.08(m,9H),7.29/7.27(d,1H),6.55/6.52(d,1H),5.35/5.34(s,2H),4.83(brs,1H),4.05‑
2.62(m,12H),1.91‑0.61(m,6H)。

[1119] 制备例R3z:7‑苄基‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1120] 采用通用操作5，由制备例R2z作为试剂开始，获得制备例R3z，为HCl盐。HRMS C31H35N5O3:计算值525.2740；实测值526.2822[(M+H)形式]。

[1121] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.31/8.82(brd+brq,2H),8.1/8.05(s,1H),7.36‑7.09(m,10H),7.25/7.22(d,1H),6.53/6.5(d,1H),5.34/5.33(s,2H),4.05‑2.63(m,12H),
1.92‑0.62(m,6H)。

[1122] 制备例R3aa:7‑[(2‑氯苯基)甲基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1123] 采用通用操作5，由制备例R2aa作为试剂开始，获得制备例R3aa，为HCl盐。HRMS +
C31H34ClN5O3:计算值559.2350；实测值560.2429[(M+H) 形式]。

[1124] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.12/8.68(brd+brq,2H),8.07/8.01(s,1H),7.54‑6.76(m,9H),7.2/7.18(d,1H),6.56/6.55(d,1H),5.44/5.43(s,2H),4.86/4.85(s,1H),
4.06‑2.61(m,12H),1.91‑0.62(m,6H)。

[1125] 制备例R3ac:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1126] 采用通用操作5，由制备例R2ac作为试剂开始，获得制备例R3ac，为HCl盐。HRMS +
C33H39N5O6:计算值601.2900；实测值602.2960[(M+H) 形式]。

[1127] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.55/9.01(brq+brd,2H),8.16/8.12(s,1H),7.54/7.51(d,1H),7.36‑7.14(m,5H),7.01/6.99(s,2H),6.7/6.67(d,1H),4.95(brs,1H),4.1‑
2.61(m,12H),3.83(s,6H),3.7(s,3H),1.98‑0.62(m,6H)。

[1128] 制备例R3ad:7‑(3,5‑二氯苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1129] 采用通用操作5，由制备例R2ad作为试剂开始，获得制备例R3ad，为HCl盐。HRMS + 1
C30H31N5O3Cl2:计算值579.1804；实测值580.1891[(M+H) 形式]。H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δ
ppm 9.06/8.65(brd+brq,2H),8.18/8.14(s,1H),7.98/7.97(d,2H),7.71/7.68(d,1H),
7.67(t,1H),7.34‑7.14(m,5H),6.77/6.73(d,1H),4.88(brs,1H),4.12‑2.62(m,12H),
1.96‑0.62(m,6H)。

[1130] 制备例R3ae:7‑(3‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1131] 采用通用操作5，由制备例R2a作为试剂开始，获得制备例R3ae，为HCl盐。HRMS +
C31H34ClN5O4:计算值575.2299；实测值576.2382[(M+H) 形式]。

[1132] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 8.83(brs,2H),8.15/8.1(s,1H),7.64/7.62(d,1H),7.51/7.5(t,1H),7.36/7.34(t,1H),7.36‑7.12(m,5H),7.09(t,1H),6.74/6.7(d,1H),
4.87(s,1H),4.11‑2.62(m,12H),3.85(s,3H),1.94‑0.62(m,6H)。

[1133] 制备例R3af:7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1134] 采用通用操作5，由制备例R2af作为试剂开始，获得制备例R3af，为HCl盐。HRMS +
C32H37N5O5:计算值571.2795；实测值572.2881[(M+H) 形式]。

[1135] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.11/8.68(brq+brd,2H),8.12/8.07(s,1H),7.57/7.55(d,1H),7.34‑7.13(m,5H),6.93/6.91(d,2H),6.71/6.67(d,1H),6.56/6.55(t,1H),
4.86(brs,1H),4.09‑2.62(m,12H),3.81(s,6H),1.94‑0.64(m,6H)。

[1136] 制备例R3ag:7‑(3,4‑二氯苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1137] 采用通用操作5，由制备例R2ag作为试剂开始，获得制备例R3ag，为HCl盐。HRMS + 1
C30H31Cl2N5O3:计算值579.18042；实测值580.1870[(M+H)形式]。H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δ
ppm 9.16/8.71(brq+brd,2H),8.2‑7.79(m,3H),8.17/8.13(s,1H),7.65/7.63(d,1H),
7.35‑7.12(m,5H),6.76/6.72(d,1H),4.85(brs,1H),4.11‑2.61(m,12H),1.95‑0.6(m,6H)。

[1138] 制备例R3ah:7‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1139] 采用通用操作5，由制备例R2ah作为试剂开始，获得制备例R3ah，为HCl盐。HRMS +
C30H31N5O3FCl:计算值563.2100；实测值564.2181[(M+H) 形式]。

[1140] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.08/8.66(brm/brm,2H),8.16/8.12(s,1H),7.98/7.97(dd,1H),7.82‑7.72(m,1H),7.78(m,1H),7.65/7.63(d,1H),7.33‑7.26(m,2H),7.26‑
7.2(m,2H),7.17(brt,1H),6.77/6.73(d,1H),4.86(vbrs,1H),4.12‑0.58(,16H),4.05/
3.94/3.67(d/s,2H)。

[1141] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 158.3,157.7,148.7/148.6,146.7/146.6,131.6,129/128.9,128.3/128.1,127.7,124.1,121,112.7,109.3/109.2,104.5,69.4,53.6/53.3。

[1142] 制备例R3ai:7‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1143] 采用通用操作5，由制备例R2ai作为试剂开始，获得制备例R3ai，为HCl盐。HRMS +
C31H34ClN5O4:计算值575.2230；实测值576.2382[(M+H) 形式]。

[1144] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 8.89(brs,2H),8.14/8.06(s,1H),7.62/7.6(d,1H),7.6(d,1H),7.51/7.5(d,1H),7.38/7.36(dd,1H),7.35‑7.13(m,5H),6.75/6.71(d,
1H),4.87(s,1H),4.11‑2.6(m,12H),3.93(s,3H),1.95‑0.6(m,6H)。

[1145] 制备例R3aj:7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1146] 采用通用操作5，由制备例R2aj作为试剂开始，获得制备例R3aj，为HCl盐。HRMS +
C31H34FN5O4:计算值559.2595；实测值560.2638[(M+H) 形式]。

[1147] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.13/8.7(brd+brq,1+1H),8.12/8.07(s/s,1H),7.55/7.53(d/d,1H),7.49(m,2H),7.39(m,2H),7.35‑7.14(m,5H),7.28(m,2H),6.73/6.69
(d/d,1H),4.65‑0.6(m,16H),3.91(s,3H),3.48/3.42(m/m,1H),3.22(m,1H)。

[1148] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.4/148.3,124.8/124.7,116.8,116.6,110.8,103.7,56.8,42.6/42.5,41/40.6。

[1149] 制备例R3ak:7‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1150] 采用通用操作5，由制备例R2ak作为试剂开始，获得制备例R3ak，为HCl盐。HRMS +
C32H37N5O5:计算值571.2795；实测值572.2892[(M+H) 形式]。

[1151] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.11/8.69(brd+brq,2H),8.09/8.04(s,1H),7.48/7.46(d,1H),7.35‑7.06(m,8H),6.69/6.68(d,1H),4.86(brs,1H),4.11‑2.6(m,12H),3.81
(s,6H),1.96‑0.62(m,6H)。

[1152] 制备例R3am:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(4‑甲基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1153] 采用通用操作5，由制备例R2am作为试剂开始，获得制备例R3am，为HCl盐。HRMS + 1
C31H35N5O3:计算值525.2734；实测值526.2816[(M+H) 形式]。H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 
9.31/8.82(brd+brq,2H),8.11/8.06(s,1H),7.6/7.58(m,2H),7.49/7.46(d,1H),7.35/
7.34(m,2H),7.32‑7.11(m,5H),6.71/6.67(d,1H),4.81(brs,1H),4.11‑2.61(m,12H),2.37
(s,3H),1.94‑0.61(m,6H)。

[1154] 制备例R3an:4‑[3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑4‑氧代‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基]苄腈

[1155] 采用通用操作5，由制备例R2an作为试剂开始，获得制备例R3an，为HCl盐。HRMS +
C31H32N6O3:计算值536.2536；实测值537.2599[(M+H) 形式]。

[1156] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.19/8.73(brd+brq,2H),8.18/8.14(s/s,1H),8.12‑8(m,4H),7.71/7.69(d/d,1H),7.35‑7.13(m,5H),6.8/6.76(d/d,1H),4.85(vbrs,
1H),4.15‑0.6(m,16H),3.48/3.42(m/m,1H),3.22(m,1H)。

[1157] 制备例R3ao:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1158] 采用通用操作5，由制备例R2ao作为试剂开始，获得制备例R3ao，为HCl盐。HRMS +
C31H32N5O3F3:计算值579.2457；实测值580.2529[(M+H) 形式]。

[1159] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.13/8.7(brs+brs,2H),8.17/8.12(s/s,1H),8.05/8.04(d/d,2H),7.94/7.93(d/d,2H),7.68/7.66(d/d,1H),7.35‑7.12(m,5H),6.79/
6.75(d/d,1H),4.88(s,1H),4.2‑0.59(m,16H),3.48/3.42(m/m,1H),3.22(m,1H)。

[1160] 制备例R3ap:7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1161] 采用通用操作5，由制备例R2ap作为试剂开始，获得制备例R3ap，为HCl盐。HRMS C31H33F2N5O3:计算值561.2551；实测值562.2636[(M+H)形式]。

[1162] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.11/8.68(brd+brq,2H),8.14/8.09(s,1H),7.93/7.91(m,2H),7.76/7.75(m,2H),7.62/7.6(d,1H),7.34‑7.12(m,5H),7.13(t,1H),6.77/
6.73(d,1H),4.87(s,1H),4.11‑2.61(m,12H),1.93‑0.64(m,6H)。

[1163] 制备例R3aq:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1164] 采用通用操作5，由制备例R2aq作为试剂开始，获得制备例R3aq，为HCl盐。HRMS +
C31H35N5O4:计算值541.2689；实测值542.2787[(M+H) 形式]。

[1165] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.2/8.74(brd+brq,1+1H),8.11/8.06(s/s,1H),7.67/7.65(dm/dm,2H),7.51/7.48(d/d,1H),7.47(m,2H),7.34‑7.1(m,5H),6.72/6.68(d/
d,1H),4.56(s,2H),4.08‑0.61(m,16H),3.48/3.43(m/m,1H),3.21(m,1H)。

[1166] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.3/148.2,127.8,124.4,124.2,103.8,62.8,42.6/42.5,41/40.6。

[1167] 制备例R3ar:7‑(4‑氯苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1168] 采用通用操作5，由制备例R2ar作为试剂开始，获得制备例R3ar，为HCl盐。HRMS +
C30H32ClN5O3:计算值545.2194；实测值546.2288[(M+H) 形式]。

[1169] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.38/8.87(brs,2H),8.24‑6.62(m,12H),4.13‑0.58(m,18H)。

[1170] 制备例R3as:7‑(4‑氟苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1171] 采用通用操作5，由制备例R2as作为试剂开始，获得制备例R3as，为HCl盐。HRMS +
C30H32N5O3F:计算值529.2489；实测值530.2563[(M+H) 形式]。

[1172] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.05/8.64(brd+brq,2H),8.11/8.06(s,1H),7.76/7.75(m,2H),7.52/7.5(d,1H),7.41/7.4(m,2H),7.34‑7.13(m,5H),6.73/6.69(d,1H),4.84
(brs,1H),4.1‑2.65(m,12H),1.95‑0.63(m,6H)。

[1173] 制备例R3at:7‑[4‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1174] 采用通用操作5，由制备例R2at作为试剂开始，获得制备例R3at，为HCl盐。HRMS +
C32H38N6O3:计算值554.3005；实测值555.3076[(M+H) 形式]。

[1175] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.15/8.71(brd+brq,2H),8.07/8.02(s,1H),7.52(brm,2H),7.41/7.38(d,1H),7.33‑7.11(m,5H),6.99(brs,2H),6.68/6.64(d,1H),4.07‑
2.62(m,12H),2.99(s,6H),1.93‑0.64(m,6H)。

[1176] 制备例R3ax:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1177] 采用通用操作5，由制备例R2ax作为试剂开始，获得制备例R3ax，为HCl盐。HRMS +
C31H35N5O4:计算值541.2689；实测值542.2782[(M+H) 形式]。

[1178] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.2/8.74(brd+brq,2H),8.09/8.04(s,1H),7.63‑7.55(m,2H),7.44/7.42(d,1H),7.33‑7.12(m,5H),7.12‑7.06(m,2H),6.69/6.65(d,1H),
4.85(brs,1H),4.07‑2.63(m,12H),3.82/3.75(s,3H),1.95‑0.61(m,6H)。

[1179] 制备例R3ay:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑[4‑(三氟甲氧基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1180] 采用通用操作5，由制备例R2ay作为试剂开始，获得制备例R3ay，为HCl盐。HRMS + 1
C31H32N5O4F3:计算值595.2407；实测值596.2494[(M+H)形式]。H‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 
9.08/8.66(brs,2H),8.13/8.08(s,1H),7.93‑7.53(m,4H),7.59/7.57(d,1H),7.36‑7.12
(m,5H),6.75/6.72(d,1H),4.86(s,1H),4.14‑2.59(m,12H),1.95‑0.63(m,6H)。

[1181] 制备例R3az:7‑[4‑(苄基氧基)苯基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1182] 采用通用操作5，由制备例R2az作为试剂开始，获得制备例R3az，为HCl盐。HRMS +
C37H39N5O4:计算值617.3002；实测值618.3083[(M+H) 形式]。

[1183] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.12/8.68(brs+brs,2H),8.08/8.03(s,1H),7.6/7.58(m,2H),7.51‑7.11(m,10H),7.45/7.42(d,1H),7.17(m,2H),6.69/6.65(d,1H),5.18
(s,2H),4.85(s,1H),4.1‑2.6(m,12H),1.95‑0.61(m,6H)。

[1184] 制备例R3ba:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1185] 采用通用操作5，由制备例R2ba作为试剂开始，获得制备例R3ba，为HCl盐。HRMS C29H33N5O3S:计算值531.2304；实测值532.2361[(M+H)形式]。

[1186] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.05/8.68(brs+brs,2H),8.14/8.1(s,1H),7.53/7.51(d,1H),7.33‑7.11(m,5H),7.16/7.15(d,1H),6.77/6.76(m,1H),6.71/6.67(d,1H),
4.88/4.87(s,1H),4.09‑2.62(m,12H),2.46(d,3H),1.92‑0.62(m,6H)。

[1187] 制备例R3bb:7‑(5‑氯噻吩‑2‑基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1188] 采用通用操作5，由制备例R2bb作为试剂开始，获得制备例R3bb，为HCl盐。HRMS + 1
C28H30ClN5O3S:计算值551.1758；实测值552.1844[(M+H) 形式]。H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δ
ppm 9.06/8.76(brs+brs,2H),8.21/8.16(s/s,1H),7.71/7.68(d/d,1H),7.32/7.31(d/d,
1H),7.32‑7.12(m,5H),7.15/7.14(d/d,1H),6.76/6.73(d/d,1H),4.1‑0.58(m,16H),3.47/
13
3.41(m/m,1H),3.21(m,1H)。C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 149.2/149.1,125.6,123.6,
117.6/117.5,104.9,42.6/42.5,41/40.6。

[1189] 制备例R3bc:7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1190] 采用通用操作5，由制备例R2bc作为试剂开始，获得制备例R3bc，为HCl盐。HRMS +
C32H35N5O5:计算值569.2638；实测值570.2709[(M+H) 形式]。

[1191] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.42/8.89(brd+brq,2H),8.11/8.06(s,1H),7.44/7.41(d,1H),7.33‑7.11(m,5H),7.23/7.22(d,1H),7.15/7.13(dd,1H),7/6.99(d,1H),
6.67/6.63(d,1H),4.35‑4.26(m,4H),4.09‑2.62(m,12H),1.94‑0.61(m,6H)。

[1192] 制备例R3bd:7‑(2H‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1193] 采用通用操作5，由制备例R2bd作为试剂开始，获得制备例R3bd，为HCl盐。HRMS +
C31H33N5O5:计算值555.2482；实测值570.2709[(M+H) 形式]。

[1194] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.21/8.78(brs+brs,2H),8.1/8.05(s,1H),7.44/7.42(d,1H),7.35‑7.11(m,5H),7.3/7.28(d,1H),7.14/7.13(dd,1H),7.07/7.06(d,1H),
6.68/6.64(d,1H),6.12(s,2H),4.87(s,1H),4.09‑2.62(m,12H),1.95‑0.62(m,6H)。

[1195] 制备例R3be:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(萘‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1196] 采用通用操作5，由制备例R2b作为试剂开始，获得制备例R3be，为HCl盐。HRMS +
C34H35N5O3:计算值561.2740；实测值562.2831[(M+H) 形式]。

[1197] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.16/8.72(brd+brq,2H),8.3‑7.54(m,7H),8.16/8.11(s,1H),7.67/7.65(d,1H),7.35‑7.13(m,5H),6.79/6.75(d,1H),4.89(brs,1H),4.12‑
2.65(m,12H),1.96‑0.65(m,6H)。

[1198] 制备例R3bf:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(3‑甲基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1199] 采用通用操作5，由制备例R2bf作为试剂开始，获得制备例R3bf。HRMS C31H35N5O3:+
计算值525.2740；实测值526.2825[(M+H) 形式]。

[1200] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.13/8.69(brq+brd,2H),8.11/8.06(s,1H),7.57‑7.11(m,10H),6.71/6.67(d,1H),4.2‑2.62(m,12H),1.94‑0.59(m,6H)。

[1201] 制备例R3bg:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1202] 采用通用操作5，由制备例R2bg作为试剂开始，获得制备例R3bg，为HCl盐。HRMS +
C31H32F3N5O3:计算值579.2457；实测值580.2509[(M+H) 形式]。

[1203] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 9.2/8.74(brd+brq,2H),8.19/8.17(m,1H),8.17/8.13(s,1H),8.09/8.07(dm,1H),7.86‑7.74(m,2H),7.7/7.67(d,1H),7.35‑7.11(m,5H),
6.78/6.74(d,1H),4.78(brs,1H),4.11‑2.6(m,12H),1.94‑0.62(m,6H)。

[1204] 制备例R3bh:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑{3‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基]苯基}‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1205] 采用通用操作5，由制备例R2bh作为试剂开始，获得制备例R3bh，为HCl盐。HRMS +
C36H45N7O3:计算值623.3584；实测值624.3656[(M+H) 形式]。

[1206] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 12.37/11.6(brs,2H),9.33/8.83(brd+brq,2H),8.18/8.12(s,1H),8.04‑7.5(m,5H),7.35‑7.13(m,5H),6.75/6.72(d,1H),4.6‑2.6(m,
22H),2.79(s,3H),1.98‑0.66(m,6H)。

[1207] 制备例R3bi:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1208] 采用通用操作5，由制备例R2bi作为试剂开始，获得制备例R3bi，为HCl盐。HRMS +
C31H35N5O4:计算值541.2689；实测值542.2769[(M+H) 形式]。

[1209] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 8.98/8.72(brs+brs,2H),8.1/8.05(s/s,1H),7.69‑7.33(m,4H),7.51/7.48(d/d,1H),7.33‑7.11(m,5H),6.73/6.69(d/d,1H),5.36(t,
1H),4.59(d,2H),4.15‑0.61(m,16H),3.48/3.42(m/m,1H),3.22(m,1H)。

[1210] 制备例R3bj:7‑(3‑氯苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1211] 采用通用操作5，由制备例R2bj作为试剂开始，获得制备例R3bj，为HCl盐。HRMS +
C30H32N5O3Cl:计算值545.2194；实测值546.2277[(M+H) 形式]。

[1212] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.17/8.72(brd+brq,2H),8.15/8.11(s,1H),7.94‑7.45(m,4H),7.63/7.6(d,1H),7.34‑7.12(m,5H),6.75/6.71(d,1H),4.88(brs,1H),4.13‑
2.62(m,12H),1.95‑0.62(m,6H)。

[1213] 制备例R3bk:7‑(3‑氟苯基)‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1214] 采用通用操作5，由制备例R2bk作为试剂开始，获得制备例R3bk。HRMS C30H32FN5O3:+
计算值529.2489；实测值530.2571[(M+H) 形式]。

[1215] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9/8.61(brd+brq,1+1H),8.14/8.09(s/s,1H),7.76‑7.23(m,4H),7.62/7.6(d/d,1H),7.34‑7.13(m,5H),6.75/6.71(d/d,1H),4.14‑0.6
(m,16H),3.47/3.42(m/m,1H),3.2(m,1H)。

[1216] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.6/148.5,124.2,104.3/104.2,42.6/42.5,41/40.6。

[1217] 制备例R3bl:7‑[3‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1218] 采用通用操作5，由制备例R2bl作为试剂开始，获得制备例R3bl，为HCl盐。HRMS +
C32H38N6O3:计算值554.3005；实测值555.3086[(M+H) 形式]。

[1219] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.23/8.76(brd+brq,1+1H),8.1/8.05(s/s,1H),7.51/7.49(d/d,1H),7.37(brt,1H),7.33‑7.13(m,5H),7.18‑6.76(brd,3H),6.7/6.66(d/
d,1H),4.09‑0.61(m,16H),3.47/3.43(m/m,1H),3.22(m,1H),2.98(s,6H)。

[1220] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.2/148.1,130.2,124.7,103.6/103.5,42.6/42.5,41.1,41/40.6。

[1221] 制备例R3bm:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1222] 采用通用操作5，由制备例R2bm作为试剂开始，获得制备例R3bm，为HCl盐。HRMS +
C34H40N6O4:计算值596.3111；实测值597.3187[(M+H) 形式]。

[1223] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.22/8.75(brd+brq,1+1H),8.1/8.06(s/s,1H),7.52/7.49(d/d,1H),7.38/7.37(t/t,1H),7.33‑7.13(m,5H),7.23/7.21(brs/brs,1H),
7.14/7.12(d/d,1H),7(brd.,1H),6.7/6.66(d/d,1H),4.09‑0.62(m,16H),3.76(m,4H),
3.47/3.42(m/m,1H),3.22(m,1H),3.19(m,4H)。

[1224] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.2/148.1,130.1,124.7/124.6,115.3,114.2,111.3/111.2,103.6/103.5,66.5,48.7,42.6,41/40.5。

[1225] 制备例R3bo:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1226] 采用通用操作5，由制备例R2bo作为试剂开始，获得制备例R3bo，为HCl盐。HRMS +
C31H35N5O4:计算值541.2689；实测值542.2762[(M+H) 形式]。

[1227] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.21/8.75(brd+brq,2H),8.12/8.01(s,1H),7.56/7.54(d,1H),7.49‑6.96(m,9H),6.72/6.68(d,1H),4.84(brs,1H),4.16‑2.62(m,12H),
1.95‑0.63(m,6H)。

[1228] 制备例R3bp:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑[3‑(三氟甲氧基)苯基]‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1229] 采用通用操作5，由制备例R2bp作为试剂开始，获得制备例R3bp，为HCl盐。HRMS +
C31H32N5O4F3:计算值595.2407；实测值596.2491[(M+H) 形式]。

[1230] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 8.87(brs,2H),8.16/8.11(s,1H),7.9/7.88(brs,1H),7.85/7.84(dm,1H),7.7/7.69(t,1H),7.66/7.63(d,1H),7.43(dm,1H),7.34‑7.11(m,
5H),6.77/6.73(d,1H),4.87/4.86(s,1H),4.12‑2.62(m,12H),1.97‑0.61(m,6H)。

[1231] 制备例R3bq:7‑[3‑(苄基氧基)苯基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1232] 采用通用操作5，由制备例R2bq作为试剂开始，获得制备例R3bq，为HCl盐。HRMS +
C37H39N5O4:计算值617.3002；实测值618.3051[(M+H) 形式]。

[1233] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.24/8.77(brd+brq,2H),8.12/8.08(s,1H),7.56/7.53(d,1H),7.51‑7.03(m,14H),6.72/6.68(d,1H),5.18(s,2H),4.09‑2.63(m,12H),1.94‑
0.62(m,6H)。

[1234] 制备例R3br:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(6‑甲基吡啶‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1235] 采用通用操作5，由制备例R2br作为试剂开始，获得制备例R3br，为HCl盐。HRMS +
C30H34N6O3:计算值526.2692；实测值527.2764[(M+H) 形式]。

[1236] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.43/8.91(brq+brd,2H),8.26/8.25(dm,1H),8.25/8.2(s,1H),7.92/7.9(d,1H),7.92(m,1H),7.34‑7.11(m,5H),7.26(m,1H),6.73/6.69
(d,1H),4.12‑2.63(m,12H),2.53/2.52(s,3H),1.95‑0.64(m,6H)。

[1237] 制备例R3bs:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(6‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1238] 采用通用操作5，由制备例R2bs作为试剂开始，获得制备例R3bs，为HCl盐。HRMS +
C30H34N6O4:计算值542.2642；实测值543.2698[(M+H) 形式]。

[1239] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 8.95(brs,2H),8.8/6.81(dd,1H),8.23/8.18(s,1H),8.08/8.07(dd,1H),8/7.98(d,1H),7.93/7.92(t,1H),7.35‑7.1(m,5H),6.75/6.72(d,
1H),4.14‑2.62(m,12H),3.95/3.94(s,3H),1.96‑0.62(m,6H)。

[1240] 制备例R3bt:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(萘‑1‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1241] 采用通用操作5，由制备例R2bt作为试剂开始，获得制备例R3bt，为HCl盐。HRMS C34H35N5O3:计算值561.2740；实测值562.2827[(M+H)形式]。

[1242] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.28/8.8(brq+brd,2H),8.17‑6.74(m,15H),4.82(brs,1H),4.26‑0.57(m,18H)。

[1243] 制备例R3bu:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑苯基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1244] 采用通用操作5，由制备例R2bu作为试剂开始，获得制备例R3bu，为HCl盐。HRMS C30H33N5O3:计算值511.2583；实测值512.2675[(M+H)形式]。

[1245] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.1/8.67(brd+brd,2H),8.11/8.06(s/s,1H),7.75‑7.38(m,5H),7.54/7.52(d/d,1H),7.34‑7.12(m,5H),6.73/6.69(d/d,1H),4.86(s,
1H),4.13‑0.62(m,16H),3.47/3.42(m/m,1H),3.22(m,1H)。

[1246] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.3/148.2,124.5/124.4,103.9/103.8,42.6/42.5,41/40.6。

[1247] 制备例R3ca:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(吡啶‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1248] 采用通用操作5，由制备例R2ca作为试剂开始，获得制备例R3ca，为HCl盐。HRMS C29H32N6O3:计算值512.2536；实测值513.2612[(M+H)形式]。

[1249] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.07/8.65(brd+brq,2H),8.56/8.55(dm,1H),8.48/8.46(dm,1H),8.22/8.17(s,1H),8.05(m,1H),7.94/7.92(d,1H),7.41(m,1H),7.33‑
7.12(m,5H),6.75/6.71(d,1H),4.9(s,1H),4.15‑2.63(m,12H),1.92‑0.65(m,6H)。

[1250] 制备例R3cb:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(吡啶‑3‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1251] 采用通用操作5，由制备例R2cb作为试剂开始，获得制备例R3cb。HRMS C29H32N6O3:计算值512.2536；实测值513.261[(M+H)形式]。

[1252] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.35/8.85(brd+brq,1+1H),9.1/9.09(d/d,1H),8.68(dd,1H),8.39(m,1H),8.2/8.15(s/s,1H),7.75(dd,1H),7.69/7.67(d/d,1H),7.34‑
7.16(m,5H),6.81/6.77(d/d,1H),4.1‑0.6(m,16H),3.49/3.43(m/m,1H),3.23(m,1H)

[1253] 13C‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 148.9/148.8,146.5,143.4,133.6/133.5,125.4,124,104.8/104.7,42.6/42.4,41/40.6

[1254] 制备例R3cc:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1255] 采用通用操作5，由制备例R2cc作为试剂开始，获得制备例R3cc，为HCl盐。HRMS +
C28H31N5O3S:计算值517.2148；实测值518.2231[(M+H) 形式]。

[1256] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.15/8.7(brd+brq,1+1H),8.18/8.13(s/s,1H),7.62/7.59(d/d,1H),7.45/7.44(dd,1H),7.4/7.39(d/d,1H),7.32‑7.11(m,5H),7.09/7.08
(dd,1H),6.74/6.7(d/d,1H),4.89(brs,1H),4.1‑0.6(m,16H),3.47/3.42(m/m,1H),3.21
(m,1H)。

[1257] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.9/148.8,126.1,124.6,122.9,119.3/119.2,104.5/104.4,42.6/42.5,41/40.6。

[1258] 制备例R3cd:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(吡啶‑4‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1259] 采用通用操作5，由制备例R2cd作为试剂开始，获得制备例R3cd。HRMS C29H32N6O3:+
计算值512.2536；实测值513.2609[(M+H) 形式]。

[1260] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.46/8.94(brs+brq,1+1H),9(dm,2H),8.74(m,2H),8.4/8.36(s/s,1H),8.05/8.03(d/d,1H),7.38‑7.17(m,5H),6.95/6.92(d/d,1H),
4.16‑0.56(m,16H),3.5/3.44(m/m,1H),3.24(m,1H)

[1261] 13C‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 149.8,144.4,123.2/123.1,117.8,107.4/107.3,42.6/42.4,41.1/40.6

[1262] 制备例R3cf:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1263] 采用通用操作5，由制备例R2cf作为试剂开始，获得制备例R3cf，为HCl盐。HRMS +
C28H31N5O3S:计算值517.2148；实测值518.2233[(M+H) 形式]。

[1264] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.29/8.8(brd+brq,2H),8.17/8.12(s,1H),7.97‑7.66(m,3H),7.62/7.6(d,1H),7.33‑7.11(m,5H),6.71/6.67(d,1H),4.91(brs,1H),4.12‑
2.63(m,12H),1.94‑0.63(m,6H)。

[1265] 制备例R3cg:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1266] 采用通用操作5，由制备例R2cg作为试剂开始，获得制备例R3cg，为HCl盐。HRMS +
C28H33N7O3:计算值515.2645；实测值516.2728[(M+H) 形式]。

[1267] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.3/8.81(brq+brd),8.19/8.14(s,1H),7.85(brs,1H),7.68(brs,1H),7.6/7.57(d,1H),7.33‑7.11(m,5H),6.68/6.64(brs,1H),4.14‑2.63
(brs,12H),3.77(s,3H),1.95‑0.63(m,6H)。

[1268] 制备例R3ch:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1269] 采用通用操作5，由制备例R2ch作为试剂开始，获得制备例R3ch，为HCl盐。HRMS +
C28H33N7O3:计算值515.2645；实测值516.2716[(M+H) 形式]。

[1270] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.25/8.78(brd+brq.,2H),8.3/8.29(s/s,1H),8.15/8.1(s/s,1H),7.94/7.92(d/d,1H),7.47/7.44(d/d,1H),7.33‑7.11(m,5H),6.68/
6.64(d/d,1H),4.15‑0.6(m,16H),3.9(s,3H),3.48/3.42(m/m,1H),3.22(m,1H)。

[1271] 制备例R3ci:7‑[1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1272] 采用通用操作5，由制备例R2ci作为试剂开始，获得制备例R3ci。HRMS +
C28H31F2N7O3:计算值551.2457；实测值552.254[(M+H) 形式]。

[1273] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.2/8.78(brs+brs,2H),8.87/8.85(d,1H),8.43/8.41(d,1H),8.2/8.15(s,1H),7.92(t,1H),7.61/7.59(d,1H),7.34‑7.13(m,5H),6.74/6.7
(d,1H),4.91(s,1H),4.1‑2.63(m,12H),1.92‑0.63(m,6H)。

[1274] 制备例R3cj:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(嘧啶‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1275] 采用通用操作5，由制备例R2cj作为试剂开始，获得制备例R3cj，为HCl盐。HRMS 2+ 1
C28H31N7O3:计算值513.2488；实测值257.6326[(M+2H) 形式]。H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 
9.24/8.77(brd+brq,2H),8.96/8.95(brd,1H),8.18/8.13(brs,1H),7.87/7.79(d,1H),
7.55(t,1H),7.34‑7.13(m,5H),6.76/6.72(d,1H),4.87(brs,1H),4.13‑2.61(m,12H),
1.93‑0.63(m,6H)。

[1276] 制备例R3ck:3‑({4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑(1,3‑噻唑‑2‑基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1277] 采用通用操作5，由制备例R2ck作为试剂开始，获得制备例R3ck，为HCl盐。HRMS +
C27H30N6O3S:计算值518.2100；实测值519.2181[(M+H) 形式]。

[1278] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.3/8.81(brd/brq,2H),8.35/8.31(s,1H),7.91/7.89(d,1H),7.7/7.69(d,1H),7.65/7.64(d,1H),7.33‑7.12(m,5H),6.81/6.77(d,1H),
4.14‑2.61(m,12H),1.95‑0.6(m,6H)。

[1279] 制备例R3cn:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3S,4S)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮

[1280] 采用通用操作5，由3H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮和(3S,4S)‑4‑(1‑氧杂‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯(代替制备例R1f)作为试剂开始，获得制
+
备例R3cn，为HCl盐。HRMS C25H29N5O3:计算值447.227；实测值448.2365[(M+H) 形式]。

[1281] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.34/8.83(brs/brd,2H),8.83(brm,1H),8.34/8.30(s/s,1H),8.14/8.12(d/d,1H),7.40‑7.09(m,5H),脂肪族质子:4.13‑0.52(8xCH2),
3.49/3.42(m,1H),3.21(m,1H)。

[1282] 13C‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 150.3/150.2,149.8,136.1,129.3,42.6/42.4,41.0/40.5。

[1283] 制备例R3co:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮

[1284] 采用通用操作5，由3H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始，获得制备例R3co，+
为HCl盐。HRMS C25H29N5O3:计算值447.227；实测值448.2365[(M+H) 形式]。

[1285] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.34,8.83(brs+brs,2H),8.83(brs,1H),8.34/8.30(s/s,1H),8.14/8.12(d/d,1H),7.40‑7.09(m,5H),脂肪族质子:4.13‑0.52(8xCH2),
3.49/3.42(m,1H),3.21(m,1H)。

[1286] 13C‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 150.3/150.2,149.8,136.1,129.3,42.6/42.4,41.0/40.5。

[1287] 制备例R3cp:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1288] 采用通用操作5，由3H‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始，获得制备例R3cp，+
为HCl盐。HRMS C24H28N4O3S:计算值452.1882；实测值453.1933[(M+H) 形式]。

[1289] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.23/8.76(brs/brm,2H),8.83(brs,1H),8.26/8.21(s/s,1H),7.61/7.59(d/d,1H),7.43/7.39(d/d,1H)7.34‑7.15(m,5H)4.93/4.92(s/s,
1H)4.04,3.93/3.75(d+d/s,2H)4.00‑2.60(m,4H)3.48/3.42(m/m,1H)3.41‑2.98(m,2H)
3.33‑3.00(m,2H)3.21(m,1H)1.94‑1.80(m,2H)1.51‑0.57(m,4H)。

[1290] 13C‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 124.8,122.5/122.4,47.7/47.2,42.7,42.6/42.5,41.1/40.4,26.6/26.4。

[1291] 制备例R3cq:6‑氯‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮

[1292] 采用通用操作5，由6‑氯‑3H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始，获得制备例+
R3cq，为HCl盐。HRMS C25H28ClN5O3:计算值481.1881；实测值482.1949[(M+H) 形式]。

[1293] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.13,8.69(brs+brm,2H),8.33/8.28(s/s,1H),8.18/8.17(d/d,1H),7.93/7.91(d/d,1H),7.38‑7.19(m,5H),4.09(brm,1H),4.05,3.97/
3.75(d+d/s,2H),4.00‑2.61(m,4H),3.40‑2.99(brm,4H),3.48/3.40(m/m,1H),3.22(m,1H)
1.95‑1.80(m,2H),1.52‑0.52(m,4H)。

[1294] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 150.8/150.7,139.9,130.4,42.6/42.5,41.1/40.5。

[1295] 制备例R3cr:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑甲氧基‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮

[1296] 和

[1297] 制备例R3cs:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑5H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4,6‑二酮

[1298] 采用通用操作5，由6‑甲氧基‑3H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始，获得制备例R3cr和制备例R3cs(副产物)，为HCl盐，通过色谱法分离。

[1299] 制备例R3cr:HRMS C26H31N5O4:计算值477.2376；实测值478.2458[(M+H)+形式]。

[1300] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.17,8.72(brs+brm,2H)8.22/8.17(s/s,1H)8.02/8.00(d/d,1H),7.35‑7.15(m,5H),7.31/7.29(d/d,1H),4.06,3.93/3.77,3.74(d+d/d+d,
2H),4.00‑2.60(m,4H),3.99/3.96(s/s,3H),3.48/3.42(m,1H),3.34‑2.98(m,4H),3.21(m,
1H),1.94‑1.80(m,2H),1.52‑0.57(m,4H)。

[1301] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 148.2/148.1,139.5,119.1,54.2,42.6/42.4,41.1/40.5。

[1302] 制备例R3cs:HRMS C25H29N5O4:计算值463.222；实测值464.2312[(M+H)+形式]。

[1303] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 11.67(vbrs,1H),9.11,8.68(brs+brs,2H),8.08/8.04(s/s,1H),7.75/7.73(d/d,1H),6.83/6.81(d/d,1H),7.36‑7.18(m,5H),4.89(vbrs,
1H),4.00‑2‑60(m,4H),3.99,3.93/3.74,3.70(d+d/d+d,2H),3.48/3.41(m,1H),3.34‑3.01
(m,4H),3.20(m,1H),1.92‑1.80(m,2H),1.51‑0.48(m,4H)。

[1304] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 146.2/146.1,140.3,129.4,42.6/42.5,41.0/40.6。

[1305] 制备例R3ct:6‑(苄基氨基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮

[1306] 采用通用操作5，由6‑氯‑3H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始且未经脱保护步骤，将所得Boc‑保护的化合物粗品(0.76mmol)和K2CO3(1.51mmol)在苄基胺(5ml)中于
120℃搅拌17小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水
溶液‑MeCN,梯度)。

[1307] 所得粗产物(187mg,0.283mmol)在HCl水溶液(1N,3ml,3mmol)和PDO(3ml)中于70℃搅拌2小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑
MeCN,梯度)，得到制备例R3ct，为HCl盐。HRMS C32H36N6O3:计算值552.2849；实测值277.1497
2+
[(M+2H) 形式]。

[1308] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.37/8.86(m/m,2H),8.31‑7.12(m,芳族质子,13H),4.78‑0,49(m,脂肪族质子,20H)。

[1309] 制备例R3cu:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑[(4‑甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮

[1310] 采用通用操作5，由6‑氯‑3H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始且未经脱保护步骤，所得Boc‑保护的化合物粗品(0.76mmol)和K2CO3(1.51mmol)在苄基胺(5ml)中于120
℃搅拌17小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶
液‑MeCN,梯度)。

[1311] 所得粗产物(187mg,0.283mmol)在HCl水溶液(1N,3ml,3mmol)和PDO(3ml)中于70℃搅拌2小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑
MeCN,梯度)，得到制备例R3cu，为HCl盐。HRMS C33H38N6O4:计算值582.2955；实测值292.1552
2+
[(M+2H) 形式]。

[1312] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.33/8.83(brt/brd,2H),8.23/8.18(s/s,1H),7.91(vbrs,1H),7.35‑7.15(m,5H),7.34(d/d,2H),7.27(brm,1H),6.92/6.91(d/d,2H),
4.62/4.59(s/s,2H),4.08‑0.54(m,脂肪族质子,8H),3.73(s,3H),3.48/3.42(m/m,1H),
3.21(m,1H)。

[1313] 制备例R3cv:6‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑3‑苯基‑三唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮

[1314] 采用通用操作5，由3‑苯基‑6H‑三唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮作为试剂开始，获得制备+
例R3cv，为HCl盐。HRMS C28H31N7O3:计算值513.2488；实测值514.2576[(M+H) 形式]。

[1315] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.28/8.79(brd+brq,2H),8.5/8.47(s,1H),8.06‑7.54(m,5H),7.4‑7.19(m,5H),4.98/4.96(brs,1H),4.17‑2.6(m,12H),1.96‑0.53(m,6H)。

[1316] 制备例R3cw:1‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑9‑苯基‑嘌呤‑6‑酮

[1317] 采用通用操作5，由9‑苯基‑1H‑嘌呤‑6‑酮作为试剂开始，获得制备例R3cw，为HCl+
盐。HRMS C29H32N6O3:计算值512.2536；实测值513.2616[(M+H) 形式]。

[1318] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.25/8.77(brd+brq,2H),8.52/8.5(s,1H),8.28/8.23(s,1H),7.82‑7.46(m,5H),7.37‑7.18(s,5H),4.91(brs,1H),4.14‑2.63(m,12H),
1.96‑0.58(m,6H)。

[1319] 制备例R3cx:5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑1‑苯基‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮

[1320] 采用通用操作5，由1‑苯基‑5H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始，获得制备+
例R3cx，为HCl盐。HRMS C29H32N6O3:计算值512.2536；实测值513.2627[(M+H) 形式]。

[1321] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.22/8.76(brs+brs,2H),8.39/8.36(s,1H),8.34/8.3(s,1H),8.09‑7.38(m,5H),7.36‑7.16(m,5H),4.94/4.93(s,1H),4.12‑2.59(m,12H),
1.95‑0.58(m,6H)。

[1322] 制备例R3cy:7‑溴‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮

[1323] 采用通用操作5，由7‑溴‑3H‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮作为试剂开始，获+
得制备例R3cy，为HCl盐。HRMS C24H28BrN5O3:计算值513.1376；实测值514.1462[(M+H) 形
式]。

[1324] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.25/8.77(brs+brs,2H),8.03/8(s,1H),7.33‑7.1(m,5H),7.03/6.99/6.77/6.75(d,2H),4.93/4.91(s,1H),4.02‑2.61(m,12H),1.94‑0.5(m,
6H)。

[1325] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 154,120.9,102.9。

[1326] 制备例R3cz:6‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑3‑苯基‑异噻唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮

[1327] 采用通用操作5，由3‑苯基‑6H‑异噻唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮作为试剂开始，获得制+
备例R3cz，为HCl盐。HRMS C29H31N5O3S:计算值529.2148；实测值530.2223[(M+H) 形式]。

[1328] 1H‑NMR(400MHz,MSM‑d6)δppm 9.37/8.86(brs+brs,2H),8.49/8.46(s,1H),8.43(m,2H),7.62‑7.5(m,3H),7.39‑7.13(m,5H),5.06/5.03(s,1H),4.2‑2.6(m,12H),1.98‑
0.52(m,6H)。

[1329] 制备例R3da:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮

[1330] 采用通用操作5，由7‑氯‑3H‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始且未经脱保护步骤，所得Boc‑保护的化合物与苯基硼酸采用通用操作9反应。所得苯基化粗产物按照通
用操作5的步骤2脱保护，得到制备例R3da，为HCl盐。HRMS C30H32N4O3S:计算值528.2195；实
+
测值529.2265[(M+H) 形式]。

[1331] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.14/8.7(brq+brd,2H),8.51/8.47(s,1H),8.05/8.04(m,2H),8.03/7.98(s,1H),7.52‑7.33(m,3H),7.32‑7.1(m,5H),4.9/4.88(s,1H),
4.02‑2.61(m,12H),1.93‑0.58(m,6H)。

[1332] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 158,143.5,134,127.4。

[1333] 制备例R3db:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑5H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮

[1334] 按照通用操作5，由7‑苯基‑3,5‑二氢吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始，获+
得制备例R3db，为HCl盐。HRMS C30H33N5O3:计算值511.2583；实测值512.2647[(M+H) 形式]。

[1335] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 12.35/12.3(d,1H),9.26/8.79(brs+brs,2H),8.1/8.05(s,1H),8.1/8.08(m,2H),7.92/7.9(d,1H),7.43‑7.08(m,8H),4.92/4.91(s,1H),
4.07‑2.62(m,12H),1.97‑0.63(m,6H)。

[1336] 制备例R3dc:7‑氯‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮

[1337] 采用通用操作5，由7‑氯‑3H‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始，获得制备例+
R3dc，为HCl盐。HRMS C24H27ClN4O3S:计算值486.1492；实测值487.1544[(M+H) 形式]。

[1338] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.16/8.71(brd+brq,2H),8.44/8.4(s,1H),8.01/7.96(s,1H),7.34‑7.15(m,5H),4.87/4.85(s,1H),4‑2.59(m,12H),1.93‑0.52(m,6H)。

[1339] 制备例R3dd:6‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑3‑苯基‑异噁唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮

[1340] 采用通用操作5，由3‑苯基‑6H‑异噁唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮作为试剂开始，获得制+
备例R3dd，为HCl盐。HRMS C29H31N5O4:计算值513.2376；实测值514.2451[(M+H) 形式]。

[1341] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 9.13/8.76(brs+brs,2H),8.44/8.4(s,1H),8.33‑8.26(m,2H),7.67‑7.59(m,3H),7.39‑7.18(m,5H),4.99/4.97(s,1H),4.19‑2.62(m,12H),
1.95‑0.52(m,6H)。

[1342] 制备例R3de:5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮

[1343] 采用通用操作5，由1‑(4‑甲氧基苯基)‑5H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开+
始，获得制备例R3de，为HCl盐。HRMS C30H34N6O4:计算值542.2642；实测值543.2711[(M+H)
形式]。

[1344] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 9.11/8.69(brs+brm,2H),8.34/8.3(s/s,1H),8.29/8.25(s/s,1H),7.9/7.86(dm/dm,2H),7.37‑7.16(m,5H),7.13/7.12(m/m,2H),4.91
(brs,1H),4.13‑0.53(m,16H),3.81(s,3H),3.48/3.42(m/m,1H),3.22(m,1H)。

[1345] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 152.6/152.5,136.3/136.2,123.8,114.9/114.8,55.9,42.6/42.5,41.1/40.5。

[1346] 制备例R3df:1‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮

[1347] 采用通用操作5，由1‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑5H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮作为试剂开始，获得制备例R3df，为HCl盐。HRMS C31H34N6O5:计算值570.2591；实测
+
值571.2663[(M+H) 形式]。

[1348] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 9.16/8.74(brs+brs,2H),8.3/8.26(s,1H),8.29/8.23(s,1H),7.53/7.52(d,1H),7.48/7.47(dd,1H),7.36‑7.15(m,5H),7.04(d,1H),4.92/
4.9(s,1H),4.35‑4.26(m,4H),4.1‑2.6(m,12H),1.94‑0.58(m,6H)。

[1349] 制备例R3dg:6‑氯‑7‑(4‑氯‑3‑氟‑苯基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1350] 采用通用操作5，由制备例R2ah作为试剂开始，获得制备例R3dg，为HCl盐。HRMS + 1
C30H30N5O3FCl2:计算值597.171；实测值598.1772[(M+H) 形式]。H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δ
ppm 8.07/8.03(s,1H),7.85(t,1H),7.75(dd,1H),7.41(dd,1H),7.3‑7.09(m,5H),6.87/
6.84(s,1H),4.81/4.79(s,1H),4.06‑2.51(m,12H),1.68‑0.74(m,6H)。

[1351] 制备例R3dh:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑甲基‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1352] 采用通用操作5，由制备例R2d作为试剂开始，获得制备例R3dh，为HCl盐。HRMS +
C31H35N5O3:计算值525.274；实测值526.2827[(M+H) 形式]。

[1353] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 9.14/8.69(brs+brs,2H),7.95/7.9(s,1H),7.61‑7.37(m,5H),7.36‑7.15(m,5H),6.45/6.42(q,1H),4.84/4.83(s,1H),4.06‑2.61(m,12H),
2.19/2.17(d,3H),1.95‑0.6(m,6H)。

[1354] 制备例R3di:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑9‑甲基‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚‑4‑酮

[1355] 采用通用操作5，由制备例R2df作为试剂开始，获得制备例R3di，为HCl盐。HRMS +
C29H33N5O3:计算值499.2583；实测值500.2677[(M+H) 形式]。

[1356] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 9.19/8.74(brq+brd,2H),8.38/8.33(s,1H),8.07/8.02(dm,1H),7.66/7.65(dm,1H),7.43/7.42(m,1H),7.37‑7.12(m,5H),7.32(m,1H),
4.9(brs,1H),4.21‑2.62(m,12H),3.87/3.86(s,3H),1.95‑0.64(m,6H)。

[1357] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 158,152.7,137.2,122,99。

[1358] 制备例R3dj:3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑6,8‑二甲基嘧啶并[5,4‑b]吲嗪‑4(3H)‑酮

[1359] 采用通用操作5，由制备例R2dg作为试剂开始，获得制备例R3dj，为HCl盐。HRMS +
C29H34N6O3:计算值514.2692；实测值515.2757[(M+H) 形式]。

[1360] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 9.25/8.77(brq+brd,2H),8.18/8.13(s,1H),7.34‑7.1(m,5H),6.94/6.9(s,1H),6.71/6.7(q,1H),4.9(brs,1H),4.13‑2.6(m,12H),
2.47/2.45(d,3H),2.45/2.44(s,3H),1.95‑0.62(m,6H)。

[1361] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 159.3,152.6,140.4,139,127.9,115.4,108.8,91.4。

[1362] 制备例R3dk:6‑氯‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1363] 采用通用操作5，由制备例R2dh作为试剂开始，获得制备例R3dk，为HCl盐。HRMS + 1
C30H32ClN5O3:计算值545.2194；实测值546.2277[(M+H)形式]。H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 
9.15/8.71(brd+brq,2H),8.05/8(s,1H),7.64‑7.41(m,5H),7.37‑7.18(m,5H),6.83/6.8
(s,1H),4.85(s,1H),4.07‑2.61(m,12H),1.94‑0.61(m,6H)。

[1364] 制备例R3dl:3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑碘‑7‑甲基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1365] 采用通用操作5，由制备例R2di作为试剂开始，获得制备例R3dl，为HCl盐。HRMS +
C25H30IN5O3:计算值575.1393；实测值576.1455[(M+H) 形式]。

[1366] 1H‑NMR(500MHz,MSM‑d6)δppm 8.02/7.97(s/s,1H),7.28‑7.02(m,5H),6.84/6.83(s/s,1H),4.16‑0.65(m,16H),3.65/3.64(s/s,3H),3.21/3.16(m/m,1H),2.88(m,1H)

[1367] 13C‑NMR(125MHz,MSM‑d6)δppm 147.9/147.8,111.7/111.6,80.7/80.6,46.2,43.2/42.8,33.1

[1368] 制备例R3dm:3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[反式‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1369] 将三甲基碘化亚砜(1.11g,5mmol)溶于绝对MSM(10ml)中，然后继续加入氢化钠分散液(60％在矿物油中,200mg,5mmol)，于室温搅拌20分钟。向混合物中加入3,3‑二氟‑4‑氧
代‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯(783mg,3.33mmol)在MSM(5ml,abs.)中的溶液，于室温搅拌15小
时。将反应混合物倒入冰‑水混合物(40ml)中，用DEE(4 x 15ml)萃取。合并的有机层用水、
盐水洗涤，然后经MgSO4干燥和蒸发。

[1370] 将环氧化物粗品与制备例R2bu根据通用操作5反应。

[1371] 所得HCl盐粗品与反式‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑甲酸采用通用操作7反应。

[1372] 将粗品按照通用操作5的步骤2进行脱保护，得到制备例R3dm。HRMSC30H31F2N5O3:计+
算值547.2394；实测值548.2454和548.2490(两种非对映异构体)[(M+H) 形式]。

[1373] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 9.24/8.82(m+m,2H),8.19‑8.09(4*s,1H),7.71(m,2H),7.6‑7.5(4*d,1H),7.56(m,2H),7.42(m,1H),7.34‑7.16(m,5H),6.79‑6.67(4*d,1H),
6.08(brs,1H),4.74‑2.35(m,12H),2.06‑1.1(m,4H)

[1374] 制备例R3dn:3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[反式‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮

[1375] 将三甲基碘化亚砜(1.11g,5mmol)溶于绝对MSM(10ml)中，然后继续加入氢化钠分散液(60％在矿物油中,200mg,5mmol)，于室温搅拌20分钟。向混合物中加入3,3‑二氟‑4‑氧
代‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯(783mg,3.33mmol)在MSM(5ml,abs.)中的溶液，于室温搅拌15小
时。将反应混合物倒入冰‑水混合物(40ml)中，用DEE(4 x 15ml)萃取。合并的有机层用水、
盐水洗涤，然后经MgSO4干燥和蒸发。

[1376] 将环氧化物粗品与制备例R2ax根据通用操作5反应。

[1377] 所得HCl盐粗品与反式‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑甲酸根据通用操作7反应。

[1378] 将粗品按照通用操作5的步骤2进行脱保护，得到制备例R3dn。HRMS C31H33F2N5O4:+
计算值577.2501；实测值578.2547和578.2572(两种非对映异构体)[(M+H) 形式]。

[1379] 1H NMR(500MHz,MSM‑d6):δppm 9.13/8.74(m+m,2H),8.16‑8.05(4*s,1H),7.63‑7.54(m,2H),7.48‑7.41(4*d,1H),7.36‑7.16(m,5H),7.14‑7.06(m,2H),6.74‑6.63(4*d,
1H),6.17‑5.95(brs,1H),4.69‑2.77(m,12H),3.82/3.81(s,3H),2.05‑1.15(m,4H)
实施例

[1380] 以下实施例解释说明了本发明，但不以任何方式限制本发明。

[1381] 3‑[(1‑{[(3S,4S)‑1‑苄基‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1)

[1382] 采用通用操作6，由3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3S,4S)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(根据通用操作5，用(3S,4S)‑4‑(2‑氧
杂‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑6‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯和3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮获得)和苄基溴作为试剂开始，获得实施例1。HRMS  C31H35N5O3:计算值
+
525.2739；实测值526.2815[(M+H) 形式]。

[1383] 7‑(2‑氯苄基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例2)

[1384] 采用通用操作6，由制备例R3aa和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例2。HRMS 2+
C41H42ClN7O3S:计算值747.2758；实测值374.6457[(M+2H) 形式]。

[1385] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例3)

[1386] 采用通用操作6，由制备例R3ac和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例3。HRMS 2+
C43H47N7O6S:计算值789.3309；实测值395.6734[(M+2H) 形式]。

[1387] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例4)

[1388] 采用通用操作6，由制备例R3ac和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为2+
试剂开始，获得实施例4。HRMS C43H47N7O7S:计算值805.3257；实测值403.6694[(M+2H) 形
式]。

[1389] 7‑(3,5‑二氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例5)

[1390] 采用通用操作6，由制备例R3ad和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例5。HRMS +
C40H39N7O3SCl2:计算值767.2212；实测值768.2251[(M+H) 形式]。

[1391] 7‑(3,5‑二氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例6)

[1392] 采用通用操作6，由制备例R3ad和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例6。HRMS C40H39N7O4SCl2:计算值783.2161；实测值784.2235[(M+H) 形
式]。

[1393] 7‑(3‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例7)

[1394] 采用通用操作6，由制备例R3ae和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例7。HRMS +
C41H42ClN7O4S:计算值763.2708；实测值764.2766[(M+H) 形式]。

[1395] 7‑(3‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例8)

[1396] 采用通用操作6，由制备例R3ae和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例8。HRMS C41H42ClN7O5S:计算值779.2657；实测值780.2734[(M+H) 形
式]。

[1397] 7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例9)

[1398] 采用通用操作6，由制备例R3af和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例9。HRMS +
C42H45N7O5S:计算值759.3203；实测值760.3244[(M+H) 形式]。

[1399] 7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例10)

[1400] 采用通用操作6，由制备例R3af和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例10。HRMS C42H45N7O6S:计算值775.3152；实测值776.32[(M+H) 形式]。

[1401] 7‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例11)

[1402] 采用通用操作6，由制备例R3ah和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例11。HRMS +
C40H39ClFN7O3S:计算值751.2508；实测值752.2564[(M+H) 形式]。

[1403] 7‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例12)

[1404] 采用通用操作6，由制备例R3ah和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例12。HRMS C40H39ClFN7O4S:计算值767.2457；实测值768.2552[(M+H)
形式]。

[1405] 7‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例13)

[1406] 采用通用操作6，由制备例R3ai和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例13。HRMS +
C41H42ClN7O4S:计算值763.2708；实测值764.2792[(M+H) 形式]。

[1407] 7‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例14)

[1408] 采用通用操作6，由制备例R3ai和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例14。HRMS C41H42ClN7O5S:计算值779.2657；实测值780.2729[(M+H) 形
式]。

[1409] 7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例15)

[1410] 采用通用操作6，由制备例R3aj和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例15。HRMS +
C41H42FN7O4S:计算值747.3003；实测值748.3047[(M+H) 形式]。

[1411] 7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例16)

[1412] 采用通用操作6，由制备例R3aj和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例16。HRMS C41H42FN7O5S:计算值763.2952；实测值764.3029[(M+H) 形
式]。

[1413] 7‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例17)

[1414] 采用通用操作6，由制备例R3ak和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例17。HRMS 2+
C42H45N7O5S:计算值759.3203；实测值380.6691[(M+2H) 形式]。

[1415] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例18)

[1416] 采用通用操作6，由制备例R3am和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例18。HRMS C41H43N7O4S:计算值729.3096；实测值730.3162[(M+H) 形
式]。

[1417] 4‑{3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑4‑氧代‑3,4‑二氢‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑7‑基}苄腈(实施例19)

[1418] 采用通用操作6，由制备例R3an和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例19。HRMS +
C41H40N8O3S:计算值724.2944；实测值725.3009[(M+H) 形式]。

[1419] 4‑{3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑4‑氧代‑3,4‑二氢‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑7‑基}苄腈(实施例20)

[1420] 采用通用操作6，由制备例R3an和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例20。HRMS C41H40N8O4S:计算值740.2893；实测值741.2984[(M+H) 形
式]。

[1421] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例21)

[1422] 采用通用操作6，由制备例R3ao和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例21。HRMS +
C41H40N7O3F3S:计算值767.2866；实测值768.2899[(M+H) 形式]。

[1423] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例22)

[1424] 采用通用操作6，由制备例R3ao和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例22。HRMS C41H40F3N7O4S:计算值783.2814；实测值784.2887[(M+H) 形
式]。

[1425] 7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例23)

[1426] 采用通用操作6，由制备例R3ap和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例23。HRMS +
C41H41F2N7O3S:计算值749.2959；实测值750.3017[(M+H) 形式]。

[1427] 7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例24)

[1428] 采用通用操作6，由制备例R3ap和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例24。HRMS C41H41F2N7O4S:计算值765.2909；实测值766.297[(M+H) 形
式]。

[1429] 7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例25)

[1430] 采用通用操作6，由制备例R3aq和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例25。HRMS +
C41H43N7O4S:计算值729.3097；实测值730.3137[(M+H) 形式]。

[1431] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例26)

[1432] 采用通用操作6，由制备例R3aq和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例26。HRMS计算值C41H43N7O5S:745.3046；实测值746.3142[(M+H) 形
式]。

[1433] 7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例27)

[1434] 采用通用操作6，由制备例R3ar和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例27。HRMS C40H40ClN7O4S:计算值749.2551；实测值750.2639[(M+H) 形
式]。

[1435] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑氯苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例28)

[1436] 采用通用操作6，由制备例R3ar和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施+
例28。HRMS C34H34BrClN6O3S:计算值720.1285；实测值721.1355[(M+H) 形式]。

[1437] 7‑(4‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例29)

[1438] 采用通用操作6，由制备例R3as和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例29。HRMS +
C40H40N7O3FS:计算值717.2897；实测值718.2982[(M+H) 形式]。

[1439] 7‑(4‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例30)

[1440] 采用通用操作6，由制备例R3as和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例30。HRMS C40H40FN7O4S:计算值733.2847；实测值734.2907[(M+H) 形
式]。

[1441] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑氟苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例31)

[1442] 采用通用操作6，由制备例R3as和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施+
例31。HRMS C34H34BrFN6O3S:计算值704.1580；实测值705.1642[(M+H) 形式]。

[1443] 7‑[4‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例32)

[1444] 采用通用操作6，由制备例R3at和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例32。HRMS +
C42H46N8O3S:计算值742.3414；实测值743.3467[(M+H) 形式]。

[1445] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例33)

[1446] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例33。HRMS C41H43N7O5S:计算值745.3047；实测值746.3124[(M+H) 形
式]。

[1447] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例34)

[1448] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施+
例34。HRMS计算值C35H37BrN6O4S:716.1780396；实测值717.1836[(M+H) 形式]。

[1449] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例35)

[1450] 采用通用操作6，由制备例R3ax和4‑(氯甲基)‑1‑甲基‑吡唑作为试剂开始，获得实+
施例35。HRMS C36H41N7O4:计算值635.3220；实测值636.3291[(M+H) 形式]。

[1451] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例36)

[1452] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)吡嗪盐酸盐作为试剂开始，获得实施+
例36。HRMS C36H39N7O4:计算值633.3063；实测值634.3114[(M+H) 形式]。

[1453] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例37)

[1454] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑5‑甲基‑噻唑作为试剂开始，获得实+
施例37。HRMS C36H40N6O4S:计算值652.2832031；实测值653.2891[(M+H) 形式]。

[1455] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例38)

[1456] 采用通用操作6，由制备例R3ax和3‑溴‑5‑(氯甲基)吡啶作为试剂开始，获得实施+
例38。HRMS C37H39BrN6O4:计算值710.2216；实测值711.2297[(M+H) 形式]。

[1457] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡啶‑3‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例39)

[1458] 采用通用操作6，由制备例R3ax和3‑(氯甲基)吡啶盐酸盐作为试剂开始，获得实施+
例39。HRMS C37H40N6O4:计算值632.3111；实测值633.3167[(M+H) 形式]。

[1459] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,3‑噻唑‑5‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例40)

[1460] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(氯甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施例40。+
HRMS C35H38N6O4S:计算值638.2675；实测值639.2738[(M+H) 形式]。

[1461] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,3‑噻唑‑2‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例41)

[1462] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施例41。+
HRMS C35H38N6O4S:计算值638.2675；实测值639.2758[(M+H) 形式]。

[1463] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例42)

[1464] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑4‑甲基‑噻唑作为试剂开始，获得实+
施例42。HRMS C36H40N6O4S:计算值652.2832；实测值653.2885[(M+H) 形式]。

[1465] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4,5‑二甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例43)

[1466] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑4,5‑二甲基‑噻唑作为试剂开始，获+
得实施例43。HRMS C37H42N6O4S:计算值666.2988；实测值667.3059[(M+H) 形式]。

[1467] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2,4‑二甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例44)

[1468] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(氯甲基)‑2,4‑二甲基‑噻唑作为试剂开始，获+
得实施例44。HRMS C37H42N6O4S:计算值666.2988；实测值667.3047[(M+H) 形式]。

[1469] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例45)

[1470] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(氯甲基)‑1‑甲基‑吡唑作为试剂开始，获得实+
施例45。HRMS C36H41N7O4:计算值635.3220；实测值636.3288[(M+H) 形式]。

[1471] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例46)

[1472] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(氯甲基)‑1,3‑二甲基‑吡唑作为试剂开始，获+
得实施例46。HRMS C37H43N7O4:计算值649.3376；实测值650.3455[(M+H) 形式]。

[1473] 4‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑羟基‑4‑{[7‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)吡啶‑2‑甲腈(实施例
47)

[1474] 采用通用操作6，由制备例R3ax和4‑(氯甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实+
施例47。HRMS C38H39N7O4:计算值657.3063；实测值658.3133[(M+H) 形式]。

[1475] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(6‑甲基吡啶‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
48)

[1476] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(溴甲基)‑2‑甲基‑吡啶氢溴酸盐作为试剂开+
始，获得实施例48。HRMS C38H42N6O4:计算值646.3267；实测值647.3343[(M+H) 形式]。

[1477] 5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑羟基‑4‑{[7‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)吡啶‑2‑甲腈(实施例
49)

[1478] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(溴甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实+
施例49。HRMS C38H39N7O4:计算值657.3063；实测值658.3138[(M+H) 形式]。

[1479] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(1,3‑噁唑‑4‑基甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例50)

[1480] 采用通用操作6，由制备例R3ax和4‑(氯甲基)噁唑作为试剂开始，获得实施例50。+
HRMS C35H38N6O5:计算值622.2903；实测值623.2975[(M+H) 形式]。

[1481] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例51)

[1482] 采用通用操作6，由制备例R3ax和3‑(氯甲基)‑1,5‑二甲基‑吡唑作为试剂开始，获+
得实施例51。HRMS C37H43N7O4:计算值649.3376；实测值650.3431[(M+H) 形式]。

[1483] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噁唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例52)

[1484] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑5‑甲基‑噁唑作为试剂开始，获得实+
施例52。HRMS C36H40N6O5:计算值636.3060；实测值637.3141[(M+H) 形式]。

[1485] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基‑1,3‑噻唑‑4‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例53)

[1486] 采用通用操作6，由制备例R3ax和4‑(氯甲基)‑2‑甲基‑噻唑作为试剂开始，获得实+
施例53。HRMS C36H40N6O4S:计算值652.2832；实测值653.2896[(M+H) 形式]。

[1487] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,2‑噁唑‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例54)

[1488] 采用通用操作6，由制备例R3ax和3‑(氯甲基)‑5‑甲基‑异噁唑作为试剂开始，获得+
实施例54。HRMS C36H40N6O5:计算值636.3060；实测值637.3118[(M+H) 形式]。

[1489] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(1,2‑噁唑‑3‑基甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例55)

[1490] 采用通用操作6，由制备例R3ax和3‑(氯甲基)异噁唑作为试剂开始，获得实施例+
55。HRMS C35H38N6O5:计算值622.2903；实测值623.2961[(M+H) 形式]。

[1491] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基‑1,2‑噁唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例56)

[1492] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(氯甲基)‑3‑甲基‑异噁唑作为试剂开始，获得+
实施例56。HRMS C36H40N6O5:计算值636.3060；实测值637.3119[(M+H) 形式]。

[1493] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,2‑噁唑‑4‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例57)

[1494] 采用通用操作6，由制备例R3ax和4‑(氯甲基)‑5‑甲基‑异噁唑作为试剂开始，获得+
实施例57。HRMS C36H40N6O5:计算值636.3060；实测值637.3139[(M+H) 形式]。

[1495] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例58)

[1496] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(溴甲基)‑2‑(三氟甲基)吡啶作为试剂开始，+
获得实施例58。HRMS C38H39F3N6O4:计算值700.2985；实测值701.3082[(M+H) 形式]。

[1497] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(三氟甲氧基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例59)

[1498] 采用通用操作6，由制备例R3ay和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例59。HRMS C41H40F3N7O5S:计算值799.2764；实测值800.2855[(M+H) 形
式]。

[1499] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(三氟甲氧基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例60)

[1500] 采用通用操作6，由制备例R3ay和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例60。HRMS +
C41H40F3N7O4S:计算值783.2814；实测值784.2904[(M+H) 形式]。

[1501] 7‑[4‑(苄基氧基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例61)

[1502] 采用通用操作6，由制备例R3az和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例61。HRMS 2+
C47H47N7O4S:计算值805.3410；实测值403.6767[(M+2H) 形式]。

[1503] 7‑[4‑(苄基氧基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例62)

[1504] 采用通用操作5，由制备例R3az和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例62。HRMS C47H47N7O5S:计算值821.3359；实测值822.3433[(M+H) 形
式]。

[1505] 3‑[(1‑{[(3S,4S)‑1‑苄基‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例63)

[1506] 采用通用操作6，由3‑({4‑羟基‑1‑[(3S,4S)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑甲基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(根据通用操作5，用(3S,4S)‑4‑(2‑氧杂‑
6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑6‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯和制备例R2b获得)和苄基溴
+
作为试剂开始，获得实施例63。HRMS C32H37N5O3:计算值539.2896；实测值540.2984[(M+H)
形式]。

[1507] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例64)

[1508] 采用通用操作6，由制备例R3b和苄基溴作为试剂开始，获得实施例64。HRMS +
C32H37N5O3:计算值539.2896；实测值540.2977[(M+H) 形式]。

[1509] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑氟苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例65)

[1510] 采用通用操作6，由制备例R3b和1‑(溴甲基)‑2‑氟‑苯作为试剂开始，获得实施例+
65。HRMS C32H36FN5O3:计算值557.2802；实测值558.2879[(M+H) 形式]。

[1511] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑氟苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例66)

[1512] 采用通用操作6，由制备例R3b和1‑(溴甲基)‑3‑氟‑苯作为试剂开始，获得实施例+
66。HRMS C32H36FN5O3:计算值557.2802；实测值558.2902[(M+H) 形式]。

[1513] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑甲基苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例67)

[1514] 采用通用操作6，由制备例R3b和1‑(溴甲基)‑2‑甲基‑苯作为试剂开始，获得实施+
例67。HRMS C33H39N5O3:计算值553.3053；实测值554.3138[(M+H) 形式]。

[1515] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑甲基苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例68)

[1516] 采用通用操作6，由制备例R3b和1‑(溴甲基)‑3‑甲基‑苯作为试剂开始，获得实施+
例68。HRMS C33H39N5O3:计算值553.3052；实测值554.3090[(M+H) 形式]。

[1517] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑溴苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例69)

[1518] 采用通用操作6，由制备例R3b和1‑溴‑3‑(溴甲基)苯作为试剂开始，获得实施例+
69。HRMS C32H36BrN5O3:计算值617.2001；实测值618.2094[(M+H) 形式]。

[1519] 6‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1‑甲基‑3,4‑二氢喹啉‑2(1H)‑
酮(实施例70)

[1520] 采用通用操作6，由制备例R3b和6‑(氯甲基)‑1‑甲基‑3,4‑二氢喹啉‑2‑酮作为试+
剂开始，获得实施例70。HRMS C36H42N6O4:计算值622.3268；实测值623.3354[(M+H) 形式]。

[1521] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑乙酰基苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例71)

[1522] 采用通用操作6，由制备例R3b和1‑[3‑(氯甲基)苯基]乙酮作为试剂开始，获得实+
施例71。HRMS C34H39N5O4:计算值581.3002；实测值582.3054[(M+H) 形式]。

[1523] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例72)

[1524] 采用通用操作6，由制备例R3ba和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例72。HRMS +
C39H41N7O3S2:计算值719.2712；实测值720.2762[(M+H) 形式]。

[1525] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例73)

[1526] 采用通用操作6，由制备例R3ba和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例73。HRMS C39H41N7O4S2:计算值735.2661；实测值736.2727[(M+H) 形
式]。

[1527] 7‑(5‑氯噻吩‑2‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例74)

[1528] 采用通用操作6，由制备例R3bb和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例74。HRMS C38H38ClN7O4S2:计算值755.2115；实测值756.219[(M+H) 形
式]。

[1529] 7‑(5‑氯噻吩‑2‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例75)

[1530] 采用通用操作6，由制备例R3bb和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例75。HRMS +
C38H38N7O3S2Cl:计算值739.2166；实测值740.2222[(M+H) 形式]。

[1531] 7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例76)

[1532] 采用通用操作6，由制备例R3bc和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例76。HRMS +
C42H43N7O5S:计算值757.3046；实测值758.3125[(M+H) 形式]。

[1533] 7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二
氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例77)

[1534] 采用通用操作6，由制备例R3bc和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例77。HRMS C42H43N7O6S:计算值773.2996；实测值774.3038[(M+H) 形
式]。

[1535] 7‑(1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例78)

[1536] 采用通用操作6，由制备例R3bd和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例78。HRMS 2+
C41H41N7O5S:计算值743.2890；实测值372.6517[(M+2H) 形式]。

[1537] 7‑(1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例79)

[1538] 采用通用操作6，由制备例R3bd和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为2+
试剂开始，获得实施例79。HRMS C41H41N7O6S:计算值759.2838；实测值380.6487[(M+2H) 形
式]。

[1539] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例80)

[1540] 采用通用操作6，由制备例R3bf和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例80。HRMS C41H43N7O4S:计算值729.3097；实测值730.3189[(M+H) 形
式]。

[1541] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例81)

[1542] 采用通用操作6，由制备例R3bg和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例81。HRMS +
C41H40F3N7O3S:计算值767.2865；实测值768.2943[(M+H) 形式]。

[1543] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例82)

[1544] 采用通用操作6，由制备例R3bg和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例82。HRMS C41H40F3N7O4S:计算值783.2814；实测值784.2897[(M+H) 形
式]。

[1545] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑{3‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基]苯基}‑3,7‑二
氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例83)

[1546] 采用通用操作6，由制备例R3bh和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例83。HRMS 2+
C46H53N9O3S:计算值811.3992；实测值406.7081[(M+2H) 形式]。

[1547] 7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例84)

[1548] 采用通用操作6，由制备例R3bi和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例84。HRMS +
C41H43N7O4S:计算值729.3098；实测值730.3153[(M+H) 形式]。

[1549] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例85)

[1550] 采用通用操作6，由制备例R3bi和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例85。HRMS C41H43N7O5S:计算值745.3046；实测值746.313[(M+H) 形
式]。

[1551] 7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例86)

[1552] 采用通用操作6，由制备例R3bj和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例86。HRMS C40H40N7O4SCl:计算值749.2551；实测值750.2624[(M+H) 形
式]。

[1553] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(3‑氯苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例87)

[1554] 采用通用操作6，由制备例R3bj和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施+
例87。HRMS C34H34BrClN6O3S:计算值720.1284；实测值721.1336[(M+H) 形式]。

[1555] 7‑(3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例88)

[1556] 采用通用操作6，由制备例R3bk和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例88。HRMS 2+
C40H40FN7O3S:计算值717.2897；实测值359.6513[(M+2H) 形式]。

[1557] 7‑(3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例89)

[1558] 采用通用操作6，由制备例R3bk和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例89。HRMS C40H40FN7O4S:计算值733.2847；实测值734.2893[(M+H) 形
式]。

[1559] 7‑[3‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例90)

[1560] 采用通用操作6，由制备例R3bl和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例90。HRMS 2+
C42H46N8O3S:计算值742.3413；实测值372.1784[(M+2H) 形式]。

[1561] 7‑[3‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例91)

[1562] 采用通用操作6，由制备例R3bl和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为2+
试剂开始，获得实施例91。HRMS C42H46N8O4S:计算值758.3362；实测值380.1752[(M+2H) 形
式]。

[1563] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例92)

[1564] 采用通用操作6，由制备例R3bm和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例92。HRMS +
C44H48N8O4S:计算值784.3519；实测值785.3594[(M+H) 形式]。

[1565] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例93)

[1566] 采用通用操作6，由制备例R3bm和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例93。HRMS C44H48N8O5S:计算值800.3468；实测值801.3546[(M+H) 形
式]。

[1567] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例94)

[1568] 采用通用操作6，由制备例R3bo和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例94。HRMS C41H43N7O5S:计算值745.3046；实测值746.3117[(M+H) 形
式]。

[1569] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例95)

[1570] 采用通用操作6，由制备例R3bo和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施+
例95。HRMS C35H37BrN6O4S:计算值716.1780；实测值717.1825[(M+H) 形式]。

[1571] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲氧基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例96)

[1572] 采用通用操作6，由制备例R3bp和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例96。HRMS +
C41H40F3N7O4S:7计算值83.2814；实测值784.2878[(M+H) 形式]。

[1573] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲氧基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例97)

[1574] 采用通用操作6，由制备例R3bp和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例97。HRMS C41H40F3N7O5S:计算值799.2764；实测值800.2856[(M+H) 形
式]。

[1575] 7‑[3‑(苄基氧基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例98)

[1576] 采用通用操作6，由制备例R3bq和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例98。HRMS C47H47N7O5S:计算值821.3359；实测值822.343[(M+H) 形
式]。

[1577] 7‑[3‑(苄基氧基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例99)

[1578] 采用通用操作6，由制备例R3bq和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例99。HRMS +
C47H47N7O4S:计算值805.3410；实测值806.3484(M+H) 形式]。

[1579] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(6‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例100)

[1580] 采用通用操作6，由制备例R3bs和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例100。HRMS +
C40H42N8O4S:计算值730.3049；实测值731.3128[(M+H) 形式]。

[1581] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(6‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例101)

[1582] 采用通用操作6，由制备例R3bs和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例101。HRMS C40H42N8O5S:计算值746.2998；实测值747.308[(M+H) 形
式]。

[1583] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例102)

[1584] 采用通用操作6，由制备例R3bu和苄基溴作为试剂开始，获得实施例102。HRMS +
C37H39N5O3:计算值601.3053；实测值602.3155[(M+H) 形式]。

[1585] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例103)

[1586] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施+
例103。HRMS C34H35N6O3SBr:计算值686.1675；实测值687.1743[(M+H) 形式]。

[1587] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例104)

[1588] 采用通用操作6，由制备例R3bu和3‑溴‑5‑(氯甲基)吡啶作为试剂开始，获得实施+
例104。HRMS C36H37BrN6O3:计算值680.2111；实测值681.2179[(M+H) 形式]。

[1589] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡啶‑4‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例105)

[1590] 采用通用操作6，由制备例R3bu和4‑(氯甲基)吡啶作为试剂开始，获得实施例105。+
HRMS C36H38N6O3:计算值602.3005；实测值603.3085[(M+H) 形式]。

[1591] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡啶‑3‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例106)

[1592] 采用通用操作6，由制备例R3bu和3‑(溴甲基)吡啶氢溴酸盐作为试剂开始，获得实+
施例106。HRMS C36H38N6O3:计算值602.3005；实测值603.3062[(M+H) 形式]。

[1593] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例107)

[1594] 采用通用操作6，由制备例R3bu和4‑(氯甲基)‑1‑甲基‑吡唑作为试剂开始，获得实+
施例107。HRMS C35H39N7O3:计算值605.3115；实测值606.3188[(M+H) 形式]。

[1595] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例108)

[1596] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)吡嗪盐酸盐作为试剂开始，获得实施+
例108。HRMS C35H37N7O3:计算值603.2958；实测值604.3021[(M+H) 形式]。

[1597] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,3‑噻唑‑5‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例109)

[1598] 采用通用操作9，由实施例103和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑甲酸甲基酯作为试剂开始，作为铃木(Suzuki)偶联期间脱卤素的结果获得实
+
施例109。HRMS C34H36N6O3S:计算值608.2567；实测值609.265[(M+H) 形式]。

[1599] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噁唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例110)

[1600] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑5‑甲基‑噁唑作为试剂开始，获得实+
施例110。HRMS C35H38N6O4:计算值606.2955；实测值607.3016[(M+H) 形式]。

[1601] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,3‑噻唑‑2‑基甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例111)

[1602] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施例111。+
HRMS C34H36N6O3S:计算值608.2567；实测值609.2651[(M+H) 形式]。

[1603] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例112)

[1604] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑5‑甲基‑噻唑作为试剂开始，获得实+
施例112。HRMS C35H38N6O3S:计算值622.2726；实测值623.2783[(M+H) 形式]。

[1605] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(1,2‑噁唑‑3‑基甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例113)

[1606] 采用通用操作6，由制备例R3bu和3‑(氯甲基)异噁唑作为试剂开始，获得实施例+
113。HRMS C34H36N6O4:计算值592.2798；实测值593.2864[(M+H) 形式]。

[1607] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基‑1,2‑噁唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例114)

[1608] 采用通用操作6，由制备例R3bu和5‑(氯甲基)‑3‑甲基‑异噁唑作为试剂开始，获得+
实施例114。HRMS C35H38N6O4:计算值606.2955；实测值607.3046[(M+H) 形式]。

[1609] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例115)

[1610] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑4‑甲基‑噻唑作为试剂开始，获得实+
施例115。HRMS C35H38N6O3S:计算值622.2726；实测值623.2782[(M+H) 形式]。

[1611] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2,4‑二甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
116)

[1612] 采用通用操作6，由制备例R3bu和5‑(氯甲基)‑2,4‑二甲基‑噻唑作为试剂开始，获+
得实施例116。HRMS C36H40N6O3S:计算值636.2883；实测值637.2942[(M+H) 形式]。

[1613] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4,5‑二甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
117)

[1614] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑4,5‑二甲基‑噻唑作为试剂开始，获+
得实施例117。HRMS C36H40N6O3S:计算值636.2883；实测值637.2965[(M+H) 形式]。

[1615] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,2‑噁唑‑4‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例118)

[1616] 采用通用操作6，由制备例R3bu和4‑(氯甲基)‑5‑甲基‑异噁唑作为试剂开始，获得+
实施例118。HRMS C35H38N6O4:计算值606.2955；实测值607.3009[(M+H) 形式]。

[1617] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例119)

[1618] 采用通用操作6，由制备例R3bu和5‑(氯甲基)‑1‑甲基‑吡唑作为试剂开始，获得实+
施例119。HRMS C35H39N7O3:计算值605.3115；实测值606.3186[(M+H) 形式]。

[1619] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基‑1,2‑噁唑‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例120)

[1620] 采用通用操作6，由制备例R3bu和3‑(氯甲基)‑5‑甲基‑异噁唑作为试剂开始，获得+
实施例120。HRMS C35H38N6O4:计算值606.2955；实测值607.3011[(M+H) 形式]。

[1621] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基‑1,3‑噻唑‑4‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例121)

[1622] 采用通用操作6，由制备例R3bu和4‑(氯甲基)‑2‑甲基‑噻唑作为试剂开始，获得实+
施例121。HRMS C35H38N6O3S:计算值622.2726；实测值623.2799[(M+H) 形式]。

[1623] 4‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}吡啶‑2‑甲腈(实施例122)

[1624] 采用通用操作6，由制备例R3bu和4‑(氯甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实+
施例122。HRMS C37H37N7O3:计算值627.2958；实测值628.3026[(M+H) 形式]。

[1625] 5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}吡啶‑2‑甲腈(实施例123)

[1626] 采用通用操作6，由制备例R3bu和5‑(溴甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实+
施例123。HRMS C37H37N7O3:计算值627.2958；实测值628.3025[(M+H) 形式]。

[1627] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(1,3‑噁唑‑4‑基甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例124)

[1628] 采用通用操作6，由制备例R3bu和4‑(氯甲基)噁唑作为试剂开始，获得实施例124。+
HRMS C34H36N6O4:计算值592.2797852；实测值593.2876[(M+H) 形式]。

[1629] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(6‑甲基吡啶‑3‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例125)

[1630] 采用通用操作6，由制备例R3bu和5‑(溴甲基)‑2‑甲基‑吡啶氢溴酸盐作为试剂开+
始，获得实施例125。HRMS C37H40N6O3:计算值616.3162；实测值617.3241[(M+H) 形式]。

[1631] 3‑[(1‑{[(3S,4S)‑1‑苄基‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑乙基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例126)

[1632] 采用通用操作6，由7‑乙基‑3‑({4‑羟基‑1‑[(3S,4S)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(根据通用操作5，用(3S,4S)‑4‑(2‑氧杂‑
6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑6‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯和制备例R2c获得)和苄基溴
+
作为试剂开始，获得实施例126。HRMS C33H39N5O3:计算值553.3053；实测值554.312[(M+H)
形式]。

[1633] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑乙基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例127)

[1634] 采用通用操作6，由制备例R3c和苄基溴作为试剂开始，获得实施例127。HRMS +
C33H39N5O3:计算值553.3053；实测值554.3122[(M+H) 形式]。

[1635] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑氟苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例128)

[1636] 采用通用操作6，由制备例R3c和1‑(溴甲基)‑2‑氟‑苯作为试剂开始，获得实施例+
128。HRMS C33H38FN5O3:计算值571.2959；实测值572.3022[(M+H) 形式]。

[1637] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑氟苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例129)

[1638] 采用通用操作6，由制备例R3c和1‑(溴甲基)‑3‑氟‑苯作为试剂开始，获得实施例+
129。HRMS计算值C33H38FN5O3:571.2959；实测值572.3037[(M+H) 形式]。

[1639] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑甲基苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例130)

[1640] 采用通用操作6，由制备例R3c和1‑(溴甲基)‑2‑甲基‑苯作为试剂开始，获得实施+
例130。HRMS C34H41N5O3:计算值567.3209；实测值568.327[(M+H) 形式]。

[1641] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例131)

[1642] 采用通用操作6，由制备例R3cc和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例131。HRMS +
C38H39N7O3S2:计算值705.2556；实测值706.262[(M+H) 形式]。

[1643] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例132)

[1644] 采用通用操作6，由制备例R3cc和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例132。HRMS C38H39N7O4S2:计算值721.2505；实测值722.2596[(M+H) 形
式]。

[1645] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例133)

[1646] 采用通用操作6，由制备例R3cf和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例133。HRMS C38H39N7O4S2:计算值721.2505；实测值722.2570[(M+H) 形
式]。

[1647] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例134)

[1648] 采用通用操作6，由制备例R3cg和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例134。HRMS 2+
C38H41N9O3S:计算值703.3053；实测值352.6599[(M+2H) 形式]。

[1649] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例135)

[1650] 采用通用操作6，由制备例R3cg和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为2+
试剂开始，获得实施例135。HRMS C38H41N9O4S:计算值719.3002；实测值360.6580[(M+2H) 形
式]。

[1651] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例136)

[1652] 采用通用操作6，由制备例R3ch和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例136。HRMS +
C38H41N9O3S:计算值703.3053；实测值704.3095[(M+H) 形式]。

[1653] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例137)

[1654] 采用通用操作6，由制备例R3ch和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例137。HRMS C38H41N9O4S:计算值719.3002；实测值720.3059[(M+H) 形
式]。

[1655] 7‑[1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例138)

[1656] 采用通用操作6，由制备例R3ci和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例138。HRMS +
C38H39F2N9O3S:计算值739.2864；实测值740.2936[(M+H) 形式]。

[1657] 7‑[1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例139)

[1658] 采用通用操作6，由制备例R3ci和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例139。HRMS C38H39F2N9O4S:计算值755.2814；实测值756.287[(M+H) 形
式]。

[1659] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1,3‑噻唑‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例140)

[1660] 采用通用操作6，由制备例R3ck和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例140。HRMS +
C37H38N8O3S2:计算值706.2509；实测值707.257[(M+H) 形式]。

[1661] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1,3‑噻唑‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例141)

[1662] 采用通用操作6，由制备例R3ck和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例141。HRMS C37H38N8O4S2:计算值722.2457；实测值723.2535[(M+H) 形
式]。

[1663] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(丙‑2‑炔‑1‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例142)

[1664] 采用通用操作6，由制备例R3m和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例142。HRMS +
C37H39N7O3S:计算值661.2835；实测值662.2896[(M+H) 形式]。

[1665] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(2,2,2‑三氟乙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例143)

[1666] 采用通用操作6，由制备例R3o和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施例+
143。HRMS C30H32BrF3N6O3S:计算值692.1392；实测值693.1452[(M+H) 形式]。

[1667] 7‑(丁‑2,3‑二烯‑1‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例144)

[1668] 采用通用操作6，由制备例R3s和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例144。HRMS +
C38H41N7O3S:计算值675.2991；实测值676.3089[(M+H) 形式]。

[1669] 7‑(4‑氯苄基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例145)

[1670] 采用通用操作6，由制备例R3x和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例145。HRMS 2+
C41H42ClN7O3S:计算值747.2758；实测值374.6462[(M+2H) 形式]。

[1671] 7‑(3‑氯苄基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例146)

[1672] 采用通用操作6，由制备例R3y和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例146。HRMS 2+
C41H42ClN7O3S:计算值747.2758；实测值374.645[(M+2H) 形式]。

[1673] 7‑苄基‑3‑[(1‑{[1‑苄基‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例147)

[1674] 采用通用操作6，由外消旋7‑苄基‑3‑({4‑羟基‑1‑[3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(根据通用操作5，用外消旋4‑(2‑氧杂‑6‑氮
杂螺[2.5]辛烷‑6‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯和7‑苄基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮获得)和苄基溴作为试剂开始，获得实施例147。HRMS C38H41N5O3:计算值
+
615.3209；实测值616.3308[(M+H) 形式]。

[1675] 7‑苄基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例148)

[1676] 采用通用操作6，由制备例R3z和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例148。HRMS 2+
C41H43N7O3S:计算值713.3148；实测值357.6653[(M+2H) 形式]。

[1677] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例149)

[1678] 采用通用操作7，由制备例R3ac和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例149。HRMS +
C44H47N7O7S:计算值817.3257；实测值818.3322[(M+H) 形式]。

[1679] 7‑(3,5‑二氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例150)

[1680] 采用通用操作7，由制备例R3ad和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例150。HRMS +
C41H39N7O4SCl2:计算值795.2161；实测值796.225[(M+H) 形式]。

[1681] 7‑(3‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例151)

[1682] 采用通用操作7，由制备例R3ae和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例151。HRMS +
C42H42N7O5SCl:计算值791.2657；实测值792.2736[(M+H) 形式]。

[1683] 7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例152)

[1684] 采用通用操作7，由制备例R3af和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例152。HRMS +
C43H45N7O6S:计算值787.3152；实测值788.3224[(M+H) 形式]。

[1685] 7‑(3,4‑二氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例153)

[1686] 采用通用操作7，由制备例R3ag和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例153。HRMS +
C41H39Cl2N7O4S:计算值795.2161；实测值796.2221[(M+H) 形式]。

[1687] 7‑(4‑氯‑3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例154)

[1688] 采用通用操作7，由制备例R3ah和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例154。HRMS +
C41H39ClFN7O4S:计算值779.2457；实测值780.2528[(M+H) 形式]。

[1689] 7‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例155)

[1690] 采用通用操作7，由制备例R3ai和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例155。HRMS +
C42H42ClN7O5S:计算值791.2657；实测值792.2735[(M+H) 形式]。

[1691] 7‑(4‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例156)

[1692] 采用通用操作7，由制备例R3aj和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例156。HRMS +
C42H42FN7O5S:计算值775.2952；实测值776.3023[(M+H) 形式]。

[1693] 7‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例157)

[1694] 采用通用操作7，由制备例R3ak和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例157。HRMS 2+
C43H45N7O6S:计算值787.3152；实测值394.6638[(M+2H) 形式]。

[1695] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例158)

[1696] 采用通用操作7，由制备例R3ao和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例158。HRMS +
C42H40F3N7O4S:计算值795.2814；实测值796.2886[(M+H) 形式]。

[1697] 7‑[4‑(二氟甲基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例159)

[1698] 采用通用操作7，由制备例R3ap和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例159。HRMS +
C42H41F2N7O4S:计算值777.2909；实测值778.2984[(M+H) 形式]。

[1699] 7‑[4‑(苄基氧基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例160)

[1700] 采用通用操作7，由制备例R3az和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例160。HRMS +
C48H47N7O5S:计算值833.3359；实测值834.3447[(M+H) 形式]。

[1701] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑2‑苯基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
161)

[1702] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例161。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2754[(M+H) 形式]。

[1703] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基‑1,2‑噻唑‑4‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例162)

[1704] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑甲基异噻唑‑4‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
162。HRMS C30H34N6O4S:计算值574.2362；实测值575.2434[(M+H) 形式]。

[1705] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(2‑苯基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例163)

[1706] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑苯基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
163。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2593[(M+H) 形式]。

[1707] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例164)

[1708] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑甲基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
164。HRMS C30H34N6O4S:计算值574.2362；实测值575.2437[(M+H) 形式]。

[1709] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑苄基‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例165)

[1710] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑苄基‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例165。HRMS C37H40N6O4S:计算值664.2832；实测值665.2897[(M+H) 形式]。

[1711] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑甲基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例166)

[1712] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑甲基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例166。+
HRMS C33H37N5O4:计算值567.2846；实测值568.2904[(M+H) 形式]。

[1713] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑甲基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例167)

[1714] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑甲基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例167。+
HRMS C33H37N5O4:计算值567.2846；实测值668.2916[(M+H) 形式]。

[1715] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例168)

[1716] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑甲基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例168。+
HRMS C33H37N5O4:计算值567.2846；实测值568.2919[(M+H) 形式]。

[1717] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑氟苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例169)

[1718] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑氟苯甲酸作为试剂开始，获得实施例169。HRMS +
C32H34FN5O4:计算值571.2595；实测值572.266[(M+H) 形式]。

[1719] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑氟苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例170)

[1720] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑氟苯甲酸作为试剂开始，获得实施例170。HRMS +
C32H34FN5O4:计算值571.2595；实测值572.265[(M+H) 形式]。

[1721] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(4‑氟苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例171)

[1722] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑氟苯甲酸作为试剂开始，获得实施例171。HRMS +
C32H34FN5O4:计算值571.2595；实测值572.267[(M+H) 形式]。

[1723] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例172)

[1724] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑甲基‑2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例172。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值652.27[(M+H) 形式]。

[1725] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
173)

[1726] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例173。HRMS C34H35N7O4S:计算值637.2471；实测值638.254[(M+H) 形式]。

[1727] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑氟苯基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例174)

[1728] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑(2‑氟苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例174。HRMS C36H37FN6O4S:计算值668.2581；实测值669.2668[(M+H) 形式]。

[1729] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(2‑甲基苯基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例175)

[1730] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑甲基‑2‑(邻甲苯基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例175。HRMS C37H40N6O4S:计算值664.2832；实测值665.2917[(M+H) 形式]。

[1731] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例176)

[1732] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例176。+
HRMS C30H32BrN5O4S:计算值637.1358；实测值638.1430[(M+H) 形式]。

[1733] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑苄基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例177)

[1734] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑苄基吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
177。HRMS C37H40N6O4:计算值632.3111；实测值633.3184[(M+H) 形式]。

[1735] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑5‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
178)

[1736] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑甲基‑5‑苯基‑吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例178。HRMS C37H40N6O4:计算值632.3111；实测值633.3183[(M+H) 形式]。

[1737] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1H‑吡咯‑2‑基羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例179)

[1738] 采用通用操作7，由制备例R3b和1H‑吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例179。+
HRMS C30H34N6O4:计算值542.2642；实测值543.2711[(M+H) 形式]。

[1739] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例180)

[1740] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑甲基吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
180。HRMS C31H36N6O4:计算值556.2798；实测值557.2862[(M+H) 形式]。

[1741] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[1‑(吡啶‑3‑基甲基)‑1H‑吡咯‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例181)

[1742] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑(3‑吡啶基甲基)吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获2+
得实施例181。HRMS C36H39N7O4:计算值633.3064；实测值317.6602[(M+2H) 形式]。

[1743] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例182)

[1744] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑(2‑氨基‑4‑吡啶基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开2+
始，获得实施例182。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值326.638[(M+2H) 形式]。

[1745] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例183)

[1746] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑甲基‑5‑(4‑吡啶基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例183。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2676；实测值651.2752[(M+H) 形式]。

[1747] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3S,4S)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例184)

[1748] 采用通用操作7，由3‑({4‑羟基‑1‑[(3S,4S)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]哌啶‑4‑基}甲基)‑7‑甲基‑3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(根据通用操作5，用(3S,4S)‑4‑(2‑氧杂‑
6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑6‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯和制备例R2b获得)和5‑(4‑吡
啶基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例184。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测
+
值637.2591[(M+H) 形式]。

[1749] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑硝基‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例185)

[1750] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1p作为试剂开始，获得实施例185。HRMS +
C35H35N7O6S:计算值681.2369；实测值682.2432[(M+H) 形式]。

[1751] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑乙烯基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
186)

[1752] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑乙酰基吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
186。HRMS C32H36N6O4:计算值568.2798；实测值569.2884[(M+H) 形式]。

[1753] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[1‑(丙‑2‑烯‑1‑基)‑1H‑吡咯‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例187)

[1754] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑烯丙基吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
187。HRMS C33H38N6O4:计算值582.2955；实测值583.3039[(M+H) 形式]。

[1755] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吲哚‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例188)

[1756] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑甲基吲哚‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
188。HRMS C35H38N6O4:计算值606.2955；实测值607.3033[(M+H) 形式]。

[1757] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
189)

[1758] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑溴‑1‑甲基‑吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例189。HRMS C31H35BrN6O4:计算值634.1903；实测值635.1981[(M+H) 形式]。

[1759] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例190)

[1760] 采用通用操作7，由制备例R3b和2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑甲酸作为试+
剂开始，获得实施例190。HRMS C33H33F2N5O6:计算值633.2399；实测值634.2475[(M+H) 形
式]。

[1761] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(1H‑吲哚‑5‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例191)

[1762] 采用通用操作7，由制备例R3b和1H‑吲哚‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例191。+
HRMS C34H36N6O4:计算值592.2798；实测值593.2881[(M+H) 形式]。

[1763] 6‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑3,4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑甲酸
叔丁基酯(实施例192)

[1764] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑叔丁氧羰基‑3,4‑二氢‑1H‑异喹啉‑6‑甲酸作为+
试剂开始，获得实施例192。HRMS C40H48N6O6:计算值708.3635；实测值709.3717[(M+H) 形
式]。

[1765] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑乙酰基‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑6‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例193)

[1766] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑乙酰基‑3,4‑二氢‑2H‑喹啉‑6‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例193。HRMS C37H42N6O5:计算值650.3217；实测值651.3306[(M+H) 形式]。

[1767] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑溴吡啶‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例194)

[1768] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑溴吡啶‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例194。+
HRMS C31H33BrN6O4:计算值632.1747；实测值633.1821[(M+H) 形式]。

[1769] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴吡啶‑4‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例195)

[1770] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴吡啶‑4‑甲酸作为试剂开始，获得实施例195。+
HRMS C31H33BrN6O4:计算值632.1747；实测值633.1824[(M+H) 形式]。

[1771] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例196)

[1772] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴吡啶‑3‑甲酸作为试剂开始，获得实施例196。+
HRMS C31H33BrN6O4:计算值632.1747；实测值633.1827[(M+H) 形式]。

[1773] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴‑3‑氟噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例197)

[1774] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑氟‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施+
例197。HRMS C30H31BrFN5O4S:计算值655.1264；实测值656.1341[(M+H) 形式]。

[1775] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(6‑溴吡啶‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例198)

[1776] 采用通用操作7，由制备例R3b和6‑溴吡啶‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例198。+
HRMS C31H33BrN6O4:计算值632.1747；实测值633.1822[(M+H) 形式]。

[1777] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(1H‑苯并三唑‑5‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例199)

[1778] 采用通用操作7，由制备例R3b和1H‑苯并三唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
199。HRMS C32H34N8O4:计算值594.2703；实测值595.2782[(M+H) 形式]。

[1779] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[反式‑2‑苯基环丙基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮,非对映异构体1(实
施例200)

[1780] 采用通用操作7，由制备例R3b和反式‑2‑苯基‑1‑环丙烷甲酸作为试剂开始，在经制备型LC(C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑MCN,等浓度37％)纯化后获得实施例
+
200，为纯的非对映异构体。HRMS C35H39N5O4:计算值593.3002；实测值594.3082[(M+H) 形
式]。

[1781] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑溴苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例201)

[1782] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑溴苯甲酸作为试剂开始，获得实施例201。HRMS +
C32H34BrN5O4:计算值631.1794；实测值632.1873[(M+H) 形式]。

[1783] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[反式‑2‑苯基环丙基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮,非对映异构体2(实
施例202)

[1784] 采用通用操作7，由制备例R3b和反式‑2‑苯基环丙烷甲酸作为试剂开始，经制备型LC(C‑18Gemini‑NX 5μm柱,5mM NH4HCO3水溶液‑MCN,等浓度37％)纯化后获得实施例202，为
+
纯的非对映异构体。HRMS C35H39N5O4:计算值593.3002；实测值594.3084[(M+H) 形式]。

[1785] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑硝基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例203)

[1786] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑硝基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例203。+
HRMS C32H34N6O6:计算值598.2539；实测值599.2625[(M+H) 形式]。

[1787] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑苯甲酰基‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例204)

[1788] 采用通用操作7，由制备例R3b和苯甲酸作为试剂开始，获得实施例204。HRMS +
C32H35N5O4:计算值553.2689；实测值554.2782[(M+H) 形式]。

[1789] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑乙炔基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例205)

[1790] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑乙炔基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例205。+
HRMS C34H35N5O4:计算值577.2689；实测值578.2776[(M+H) 形式]。

[1791] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸甲基酯(实施例206)

[1792] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑甲氧基羰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
206。HRMS C34H37N5O6:计算值611.2744；实测值612.2837[(M+H) 形式]。

[1793] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[3‑(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例207)

[1794] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑(三氟甲基)苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
207。HRMS C33H34F3N5O4:计算值621.2563；实测值622.265[(M+H) 形式]。

[1795] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苄腈(实施例208)

[1796] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑氰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例208。+
HRMS C33H34N6O4:计算值578.2642；实测值579.272[(M+H) 形式]。

[1797] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑甲氧基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例209)

[1798] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑甲氧基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例209。+
HRMS C33H37N5O5:计算值583.2795；实测值584.2889[(M+H) 形式]。

[1799] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑苯氧基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例210)

[1800] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑苯氧基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例210。+
HRMS C38H39N5O5:计算值645.2951；实测值646.3025[(M+H) 形式]。

[1801] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑叔丁基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例211)

[1802] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑叔丁基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例211。+
HRMS C36H43N5O4:计算值609.3315；实测值610.3382[(M+H) 形式]。

[1803] 5‑溴‑2‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}噻吩‑3‑甲腈(实施例212)

[1804] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑氰基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例212。HRMS C31H31BrN6O4S:计算值662.1311；实测值663.1384[(M+H) 形式]。

[1805] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(喹啉‑6‑基羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例213)

[1806] 采用通用操作7，由制备例R3b和喹啉‑6‑甲酸作为试剂开始，获得实施例213。HRMS +
C35H36N6O4:计算值604.2798；实测值605.2872[(M+H) 形式]。

[1807] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
214)

[1808] 采用通用操作7，由制备例R3b和2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例214。HRMS C34H37N5O6:计算值611.2744；实测值612.2822[(M+H) 形式]。

[1809] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(5,6‑二氢‑4H‑环戊二烯并[b]噻吩‑2‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例215)

[1810] 采用通用操作7，由制备例R3b和5,6‑二氢‑4H‑环戊二烯并[b]噻吩‑2‑甲酸作为试+
剂开始，获得实施例215。HRMS C33H37N5O4S:计算值599.2567；实测值600.2645[(M+H) 形
式]。

[1811] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(4,5,6,7‑四氢‑1‑苯并噻吩‑2‑基羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
216)

[1812] 采用通用操作7，由制备例R3b和4,5,6,7‑四氢苯并噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获+
得实施例216。HRMS C34H39N5O4S:计算值613.2723；实测值614.2805[(M+H) 形式]。

[1813] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
217)

[1814] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑1‑甲基‑吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例217。HRMS C31H35N6O4Br:计算值634.1903；实测值637.1959[(M+H) 形式]。

[1815] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(3‑苯基环丁基)羰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例218)

[1816] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑苯基环丁烷甲酸作为试剂开始，获得实施例+
218。HRMS C36H41N5O4:607.3159；计算值实测值608.3236[(M+H) 形式]。

[1817] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑乙氧基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例219)

[1818] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑乙氧基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例219。+
HRMS C34H39N5O5:计算值597.2951；实测值598.3032[(M+H) 形式]。

[1819] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例220)

[1820] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酸作为试剂开始，获得+
实施例220。HRMS C37H45N7O4:计算值651.3533；实测值652.3604[(M+H) 形式]。

[1821] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[3‑(丙烷‑2‑基)苯甲酰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例221)

[1822] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑异丙基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例221。+
HRMS C35H41N5O4:计算值595.3159；实测值596.3251[(M+H) 形式]。

[1823] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[3‑(吡咯烷‑1‑基甲基)苯甲酰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例222)

[1824] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑(吡咯烷‑1‑基甲基)苯甲酸作为试剂开始，获得+
实施例222。HRMS C37H44N6O4:计算值636.3424；实测值637.3504[(M+H) 形式]。

[1825] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(二甲基氨基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例223)

[1826] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑(二甲基氨基)苯甲酸作为试剂开始，获得实施+
例223。HRMS C34H40N6O4:计算值596.3111；实测值597.3194[(M+H) 形式]。

[1827] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例224)

[1828] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑吗啉代基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
224。HRMS C36H42N6O5:计算值638.3217；实测值639.3282[(M+H) 形式]。

[1829] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[1‑(甲基磺酰基)‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑6‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例225)

[1830] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑甲基磺酰基‑3,4‑二氢‑2H‑喹啉‑6‑甲酸作为试+
剂开始，获得实施例225。HRMS C36H42N6O6S:计算值686.2886；实测值687.2962[(M+H) 形
式]。

[1831] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[3‑(哌啶‑1‑基)苯甲酰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例226)

[1832] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑(1‑哌啶基)苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
226。HRMS C37H44N6O4:计算值636.3424；实测值637.3483[(M+H) 形式]。

[1833] 6‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑1‑甲基‑3,4‑二氢喹啉‑2(1H)‑
酮(实施例227)

[1834] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑甲基‑2‑氧代‑3,4‑二氢喹啉‑6‑甲酸作为试剂+
开始，获得实施例227。HRMS C36H40N6O5:计算值636.3060；实测值637.3162[(M+H) 形式]。

[1835] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{3‑[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
228)

[1836] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑(二甲基氨基甲基)苯甲酸作为试剂开始，获得+
实施例228。HRMS C35H42N6O4:计算值610.3268；实测值611.335[(M+H) 形式]。

[1837] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑乙烯基‑1H‑吲哚‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
229)

[1838] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1t作为试剂开始，获得实施例229。HRMS +
C36H38N6O4:计算值618.2955；实测值619.3002[(M+H) 形式]。

[1839] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴‑1‑乙烯基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
230)

[1840] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1u作为试剂开始，获得实施例230。HRMS +
C32H35BrN6O4:计算值646.1903；实测值647.1989[(M+H) 形式]。

[1841] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑乙酰基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例231)

[1842] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑乙酰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例231。+
HRMS C34H37N5O5:计算值595.2795；实测值596.2861[(M+H) 形式]。

[1843] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氟‑4,5‑二碘噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
232)

[1844] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1h作为试剂开始，获得实施例232。HRMS +
C30H30FI2N5O4S:计算值829.0092；实测值830.0159[(M+H) 形式]。

[1845] 2‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸甲基酯(实施例233)

[1846] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑甲氧基羰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
233。HRMS C34H37N5O6:计算值611.2744；实测值612.2823[(M+H) 形式]。

[1847] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氟‑4‑碘‑5‑甲基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
234)

[1848] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1i作为试剂开始，获得实施例234。HRMS +
C31H33FIN5O4S:计算值717.1282；实测值718.1352[(M+H) 形式]。

[1849] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑溴‑1‑乙烯基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
235)

[1850] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1v作为试剂开始，获得实施例235。HRMS +
C32H35BrN6O4:计算值646.1903；实测值647.198[(M+H) 形式]。

[1851] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氯‑4‑甲基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例236)

[1852] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑氯‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例236。HRMS C31H34ClN5O4S:计算值607.2020；实测值608.2107[(M+H) 形式]。

[1853] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氨基‑4‑(甲基磺酰基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例237)

[1854] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑氨基‑4‑甲基磺酰基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例237。HRMS C31H36N6O6S2:计算值652.2137；实测值653.2224[(M+H) 形式]。

[1855] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑碘‑4‑甲基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例238)

[1856] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑碘‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例238。HRMS C31H34IN5O4S:计算值699.1376；实测值700.145[(M+H) 形式]。

[1857] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴‑3‑氯‑4‑甲基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
239)

[1858] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑氯‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，+
获得实施例239。HRMS C31H33BrClN5O4S:计算值685.1125；实测值686.1217[(M+H) 形式]。

[1859] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({1‑[(甲基硫基)甲基]‑1H‑吡咯‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例240)

[1860] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑(甲基硫基甲基)吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获+
得实施例240。HRMS C32H38N6O4S:计算值602.2675；实测值603.2756[(M+H) 形式]。

[1861] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(喹喔啉‑6‑基羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例241)

[1862] 采用通用操作7，由制备例R3b和喹喔啉‑6‑甲酸作为试剂开始，获得实施例241。+
HRMS C34H35N7O4:计算值605.2750；实测值606.2831[(M+H) 形式]。

[1863] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吲哚‑6‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例242)

[1864] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑甲基吲哚‑6‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
242。HRMS C35H38N6O4:计算值606.2955；实测值607.3035[(M+H) 形式]。

[1865] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑氧代‑1‑苯基吡咯烷‑3‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
243)

[1866] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑氧代‑1‑苯基‑吡咯烷‑3‑甲酸作为试剂开始，获+
得实施例243。HRMS C36H40N6O5:计算值636.3060；实测值637.3129[(M+H) 形式]。

[1867] 7‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑3,4‑二氢喹喔啉‑1(2H)‑甲酸
叔丁基酯(实施例244)

[1868] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑叔丁氧羰基‑2,3‑二氢‑1H‑喹喔啉‑6‑甲酸作为+
试剂开始，获得实施例244。HRMS C39H47N7O6:计算值709.3588；实测值710.3667[(M+H) 形
式]。

[1869] 7‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑3,4‑二氢喹啉‑1(2H)‑甲酸叔
丁基酯(实施例245)

[1870] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑叔丁氧羰基‑3,4‑二氢‑2H‑喹啉‑7‑甲酸作为试+
剂开始，获得实施例245。HRMS C40H48N6O6:计算值708.3635；实测值709.3715[(M+H) 形式]。

[1871] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(羟基乙酰基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例246)

[1872] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑(2‑氯乙酰基)苯甲酸作为试剂开始，获得实施+
例246。HRMS C34H37N5O6:计算值611.2744；实测值612.2817[(M+H) 形式]。

[1873] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑溴噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例247)

[1874] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例247。+
HRMS C30H32BrN5O4S:计算值637.1359；实测值638.1428[(M+H) 形式]。

[1875] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑溴‑1,3‑噻唑‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例248)

[1876] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例248。+
HRMS C29H31BrN6O4S:计算值638.1311；实测值639.1389[(M+H) 形式]。

[1877] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴噻吩‑3‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例249)

[1878] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻吩‑3‑甲酸作为试剂开始，获得实施例249。+
HRMS C30H32BrN5O4S:计算值637.1359；实测值638.1438[(M+H) 形式]。

[1879] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴噻吩‑3‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例250)

[1880] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻吩‑3‑甲酸作为试剂开始，获得实施例250。+
HRMS C30H32BrN5O4S:计算值637.1359；实测值638.1443[(M+H) 形式]。

[1881] 3‑乙氧基‑N‑(4‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苄基)丙烷酰胺(实
施例251)

[1882] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑[(3‑乙氧基丙酰基氨基)甲基]苯甲酸作为试剂+
开始，获得实施例251。HRMS C38H46N6O6:计算值682.3479；实测值683.3559[(M+H) 形式]。

[1883] (4‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苄基)氨甲酸叔丁基酯(实施例
252)

[1884] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑[(叔丁氧羰基氨基)甲基]苯甲酸作为试剂开+
始，获得实施例252。HRMS C38H46N6O6:计算值682.3479；实测值683.3567[(M+H) 形式]。

[1885] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氯‑5‑碘噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例253)

[1886] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1j作为试剂开始，获得实施例253。HRMS +
C30H31ClIN5O4S:计算值719.0830；实测值720.0905[(M+H) 形式]。

[1887] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑乙酰基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例254)

[1888] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑乙酰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例254。+
HRMS C34H37N5O5:计算值595.2795；实测值596.2875[(M+H) 形式]。

[1889] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲醛(实施例255)

[1890] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑甲酰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例255。+
HRMS C33H35N5O5:计算值581.2638；实测值582.271[(M+H) 形式]。

[1891] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑乙烯基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例256)

[1892] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑乙酰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例256。+
HRMS C34H37N5O4:计算值579.2845；实测值580.2931[(M+H) 形式]。

[1893] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑乙基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例257)

[1894] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑乙基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例257。+
HRMS C34H39N5O4:计算值581.3002；实测值582.3077[(M+H) 形式]。

[1895] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(甲基磺酰基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例258)

[1896] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑甲基磺酰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
258。HRMS C33H37N5O6S:计算值631.2465；实测值632.2549[(M+H) 形式]。

[1897] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4,5‑二氯‑3‑氟噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
259)

[1898] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1试剂开始，获得实施例259。HRMS +
C30H30Cl2FN5O4S:计算值645.1379；实测值646.1449[(M+H) 形式]。

[1899] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸叔丁基酯(实施例260)

[1900] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑叔丁氧羰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
260。HRMS C37H43N5O6:计算值653.3214；实测值654.3298[(M+H) 形式]。

[1901] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑氯‑3‑氟‑4‑甲基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
261)

[1902] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1l作为试剂开始，获得实施例261。HRMS +
C31H33ClFN5O4S:计算值625.1926；实测值626.1997[(M+H) 形式]。

[1903] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2,4‑双(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例262)

[1904] 采用通用操作7，由制备例R3b和2,4‑双(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂+
开始，获得实施例262。HRMS C41H42N8O4S:计算值742.3049；实测值743.3126[(M+H) 形式]。

[1905] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑氯‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例263)

[1906] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑氯‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试+
剂开始，获得实施例263。HRMS C35H36ClN7O4S:计算值685.2238；实测值686.2299[(M+H) 形
式]。

[1907] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑氯‑2‑甲氧基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例264)

[1908] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑氯‑2‑甲氧基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例264。HRMS C30H33ClN6O5S:计算值624.1921；实测值625.2[(M+H) 形式]。

[1909] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑溴‑2‑甲氧基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例265)

[1910] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑溴‑2‑甲氧基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例265。HRMS C30H33BrN6O5S:计算值668.1417；实测值669.1494[(M+H) 形式]。

[1911] 6‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}喹唑啉‑4(3H)‑酮(实施例266)

[1912] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑氧代‑3H‑喹唑啉‑6‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例266。HRMS C34H35N7O5:计算值621.2699；实测值622.2775[(M+H) 形式]。

[1913] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑2‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例267)

[1914] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑(2‑吡啶基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例267。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2603[(M+H) 形式]。

[1915] 7‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑3,4‑二氢异喹啉‑1(2H)‑酮(实
施例268)

[1916] 采用通用操作7，由制备例R3b和1‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑异喹啉‑7‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例268。HRMS C35H38N6O5:计算值622.2903；实测值623.2977[(M+H) 形式]。

[1917] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氟‑5‑碘噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例269)

[1918] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1g作为试剂开始，获得实施例269。HRMS +
C30H31N5O4FSI:计算值703.1125；实测值704.1203[(M+H) 形式]。

[1919] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑氯‑2‑(2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例270)

[1920] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑氯‑2‑(2‑氧代‑1‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试+
剂开始，获得实施例270。HRMS C34H34ClN7O5S:计算值687.2031；实测值688.2081[(M+H) 形
式]。

[1921] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(吡啶‑2‑基甲基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例271)

[1922] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑甲基‑2‑(2‑吡啶基甲基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂+
开始，获得实施例271。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值666.2862[(M+H) 形式]。

[1923] 5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑1H‑吲哚‑2,3‑二酮(实施例
272)

[1924] 采用通用操作7，由制备例R3b和2,3‑二氧代吲哚啉‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例272。HRMS C34H34N6O6:计算值622.2539；实测值623.2633[(M+H) 形式]。

[1925] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(羟基甲基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例273)

[1926] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑(羟基甲基)苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
273。HRMS C33H37N5O5:计算值583.2795；实测值584.2875[(M+H) 形式]。

[1927] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑羟基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例274)

[1928] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑羟基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例274。+
HRMS C32H35N5O5:计算值569.2638；实测值570.2727[(M+H) 形式]。

[1929] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑氯‑4‑(二甲基氨基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例275)

[1930] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑氯‑4‑(二甲基氨基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例275。HRMS C32H37ClN6O4S:计算值636.2286；实测值637.2358[(M+H) 形式]。

[1931] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴‑4‑甲氧基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
276)

[1932] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲氧基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例276。HRMS C31H34BrN5O5S:计算值667.1464；实测值668.153[(M+H) 形式]。

[1933] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4,5‑二溴噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例277)

[1934] 采用通用操作7，由制备例R3b和4,5‑二溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
277。HRMS C30H31Br2N5O4S:计算值715.0463；实测值716.053[(M+H) 形式]。

[1935] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
278)

[1936] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑氧代茚满‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
278。HRMS C35H37N5O5:计算值607.2795；实测值608.2871[(M+H) 形式]。

[1937] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑异吲哚‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例279)

[1938] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑氧代异吲哚啉‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施+
例279。HRMS C34H36N6O5:计算值608.2747；实测值609.2814[(M+H) 形式]。

[1939] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑氯‑2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例280)

[1940] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑氯‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为+
试剂开始，获得实施例280。HRMS C35H36N7O5SCl:计算值701.2187；实测值702.2257[(M+H)
形式]。

[1941] 5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑3‑甲酸甲基酯(实施例
281)

[1942] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑甲氧基羰基吡啶‑3‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例281。HRMS C33H36N6O6:计算值612.2697；实测值613.2776[(M+H) 形式]。

[1943] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(2‑羟基乙基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例282)

[1944] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑(2‑羟基乙基)苯甲酸作为试剂开始，获得实施+
例282。HRMS C34H39N5O5:计算值597.2951；实测值598.3031[(M+H) 形式]。

[1945] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(甲基硫基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例283)

[1946] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑甲基硫基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
283。HRMS C33H37N5O4S:计算值599.2567；实测值600.2656[(M+H) 形式]。

[1947] 4‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑2‑甲腈(实施例284)

[1948] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑氰基吡啶‑4‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
284。HRMS C32H33N7O4:计算值579.2594；实测值580.2682[(M+H) 形式]。

[1949] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑5‑硝基苯甲酸甲基酯(实施例
285)

[1950] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑甲氧基羰基‑5‑硝基‑苯甲酸作为试剂开始，获+
得实施例285。HRMS C34H36N6O8:计算值656.2595；实测值657.2679[(M+H) 形式]。

[1951] 5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯‑1,3‑二甲酸二甲基酯(实施
例286)

[1952] 采用通用操作7，由制备例R3b和3,5‑双(甲氧基羰基)苯甲酸作为试剂开始，获得+
实施例286。HRMS C36H39N5O8:计算值669.2798；实测值670.2847[(M+H) 形式]。

[1953] 3‑溴‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸甲基酯(实施例287)

[1954] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑溴‑5‑甲氧基羰基‑苯甲酸作为试剂开始，获得+
实施例287。HRMS C34H36BrN5O6:计算值689.1849；实测值690.1936[(M+H) 形式]。

[1955] 5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯‑1,3‑二甲酸叔丁基酯甲基酯
(实施例288)

[1956] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑叔丁氧羰基‑5‑甲氧基羰基‑苯甲酸作为试剂开+
始，获得实施例288。HRMS C39H45N5O8:计算值711.3268；实测值712.3342[(M+H) 形式]。

[1957] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例289)

[1958] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑(4‑吡啶基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例289。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2597[(M+H) 形式]。

[1959] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(5‑甲基噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例290)

[1960] 采用通用操作7，由制备例R3ba和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例290。HRMS +
C40H41N7O4S2:计算值747.2662；实测值748.2743[(M+H) 形式]。

[1961] 7‑(5‑氯噻吩‑2‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例291)

[1962] 采用通用操作7，由制备例R3bb和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例291。HRMS +
C39H38ClN7O4S2:计算值767.2115；实测值768.2171[(M+H) 形式]。

[1963] 7‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,
7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例292)

[1964] 采用通用操作7，由制备例R3bc和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例292。HRMS +
C43H43N7O6S:计算值785.2996；实测值786.307[(M+H) 形式]。

[1965] 7‑(1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑
二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例293)

[1966] 采用通用操作7，由制备例R3bd和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例293。HRMS +
C42H41N7O6S:计算值771.2839；实测值772.2895[(M+H) 形式]。

[1967] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例294)

[1968] 采用通用操作7，由制备例R3bg和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例294。HRMS +
C42H40F3N7O4S:计算值795.2814；实测值796.2883[(M+H) 形式]。

[1969] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例295)

[1970] 采用通用操作7，由制备例R3bi和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例295。HRMS +
C42H43N7O5S:计算值757.3046；实测值758.3124[(M+H) 形式]。

[1971] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(三氟甲氧基)苯基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例296)

[1972] 采用通用操作7，由制备例R3bp和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例296。HRMS +
C42H40N7O5F3S:计算值811.2764；实测值812.2837[(M+H) 形式]。

[1973] 7‑[3‑(苄基氧基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例297)

[1974] 采用通用操作7，由制备例R3bq和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例297。HRMS +
C48H47N7O5S:计算值833.3359；实测值834.3436[(M+H) 形式]。

[1975] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(6‑甲基吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例298)

[1976] 采用通用操作7，由制备例R3br和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例298。HRMS +
C41H42N8O4S:计算值742.3049；实测值743.313[(M+H) 形式]。

[1977] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(6‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例299)

[1978] 采用通用操作7，由制备例R3bs和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例299。HRMS +
C41H42N8O5S:计算值758.2998；实测值759.3062[(M+H) 形式]。

[1979] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑氯‑2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例300)

[1980] 采用通用操作7，由制备例R3bu和4‑氯‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为+
试剂开始，获得实施例300。HRMS C40H38N7O5SCl:计算值763.2344；实测值764.242[(M+H) 形
式]。

[1981] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3S,4S)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例301)

[1982] 采用通用操作7，由3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3S,4S)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(根据通用操作5，用(3S,4S)‑4‑
(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑6‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯和制备例R2bu获得)
和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例301。HRMS C41H41N7O4S:计算值727.2941；实测值
2+
364.6536[(M+2H) 形式]。

[1983] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴吡啶‑4‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例302)

[1984] 采用通用操作7，由制备例R3bu和2‑溴吡啶‑4‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
302。HRMS C36H35N6O4Br:计算值694.1903；实测值695.1969[(M+H) 形式]。

[1985] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴吡啶‑3‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例303)

[1986] 采用通用操作7，由制备例R3bu和5‑溴吡啶‑3‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
303。HRMS C36H35N6O4Br:计算值694.1903；实测值695.1974[(M+H) 形式]。

[1987] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,3‑噻唑‑5‑基羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例304)

[1988] 采用通用操作7，由制备例R3bu和噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例304。+
HRMS C34H34N6O4S:计算值622.2362；实测值623.2429[(M+H) 形式]。

[1989] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,3‑噻唑‑4‑基羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例305)

[1990] 采用通用操作7，由制备例R3bu和噻唑‑4‑甲酸作为试剂开始，获得实施例305。+
HRMS C34H34N6O4S:计算值622.2362；实测值623.2434[(M+H) 形式]。

[1991] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(吗啉‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例306)

[1992] 采用通用操作7，由制备例R3bu和4‑甲基‑2‑吗啉代基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例306。HRMS C39H43N7O5S:计算值721.3046；实测值722.311[(M+H) 形式]。

[1993] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例307)

[1994] 采用通用操作7，由制备例R3bu和4‑甲基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
307。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2595[(M+H) 形式]。

[1995] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例308)

[1996] 采用通用操作7，由制备例R3bu和2‑甲基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
308。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2582[(M+H) 形式]。

[1997] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑氯‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例309)

[1998] 采用通用操作7，由制备例R3bu和2‑氯噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
309。HRMS C34H33ClN6O4S:计算值656.1973；实测值657.2041[(M+H) 形式]。

[1999] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑1H‑吲哚‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例310)

[2000] 采用通用操作7，由制备例R3bu和1‑甲基吲哚‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
310。HRMS C40H40N6O4:计算值668.3111；实测值669.3183[(M+H) 形式]。

[2001] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑5‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
311)

[2002] 采用通用操作7，由制备例R3bu和1‑甲基‑5‑苯基‑吡咯‑2‑甲酸作为试剂开始，获+
得实施例311。HRMS C42H42N6O4:计算值694.3268；实测值695.3331[(M+H) 形式]。

[2003] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸甲基酯(实施例312)

[2004] 采用通用操作7，由制备例R3bu和3‑甲氧基羰基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例+
312。HRMS C39H39N5O6:计算值673.2900；实测值674.2969[(M+H) 形式]。

[2005] 5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑3‑甲酸甲基酯(实施例
313)

[2006] 采用通用操作7，由制备例R3bu和5‑甲氧基羰基吡啶‑3‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例313。HRMS C38H38N6O6:计算值674.2853；实测值675.291[(M+H) 形式]。

[2007] 4‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}吡啶‑2‑甲酸甲基酯(实施例
314)

[2008] 采用通用操作7，由制备例R3bu和2‑甲氧基羰基吡啶‑4‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例314。HRMS C38H38N6O6:计算值674.2853；实测值675.2914[(M+H) 形式]。

[2009] 7‑乙基‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑2‑苯基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例315)

[2010] 采用通用操作7，由制备例R3c和4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例315。HRMS C37H40N6O4S:计算值664.2832；实测值665.2903[(M+H) 形式]。

[2011] 7‑乙基‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基‑1,2‑噻唑‑4‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例316)

[2012] 采用通用操作7，由制备例R3c和3‑甲基异噻唑‑4‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
316。HRMS C31H36N6O4S:计算值588.2519；实测值589.2601[(M+H) 形式]。

[2013] 7‑乙基‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(2‑苯基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例317)

[2014] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑苯基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
317。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2749[(M+H) 形式]。

[2015] 7‑乙基‑3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例318)

[2016] 采用通用操作7，由制备例R3c和4‑甲基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
318。HRMS C31H36N6O4S:计算值588.2519；实测值589.259[(M+H) 形式]。

[2017] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑苄基‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑乙基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例319)

[2018] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑苄基‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例319。HRMS C38H42N6O4S:计算值678.2988；实测值679.3065[(M+H) 形式]。

[2019] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑甲基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例320)

[2020] 采用通用操作6，由制备例R3c和2‑甲基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例320。+
HRMS C34H39N5O4:计算值581.3002；实测值582.3088[(M+H) 形式]。

[2021] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑甲基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例321)

[2022] 采用通用操作7，由制备例R3c和3‑甲基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例321。+
HRMS C34H39N5O4:计算值581.3002；实测值582.3075[(M+H) 形式]。7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑
{[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例322)

[2023] 采用通用操作7，由制备例R3c和4‑甲基苯甲酸作为试剂开始，获得实施例322。+
HRMS C34H39N5O4:计算值581.3002；实测值582.3073[(M+H) 形式]。

[2024] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑氟苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例323)

[2025] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑氟苯甲酸作为试剂开始，获得实施例323。HRMS +
C33H36FN5O4:计算值585.2751；实测值586.282[(M+H) 形式]。

[2026] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑氟苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例324)

[2027] 采用通用操作7，由制备例R3c和3‑氟苯甲酸作为试剂开始，获得实施例324。HRMS +
C33H36FN5O4:计算值585.2751；实测值586.2827[(M+H) 形式]。

[2028] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(4‑氟苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例325)

[2029] 采用通用操作7，由制备例R3c和4‑氟苯甲酸作为试剂开始，获得实施例325。HRMS +
C33H36FN5O4:计算值585.2751；实测值586.2846[(M+H) 形式]。

[2030] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑氟苄基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
326)

[2031] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑[(2‑氟苯基)甲基]噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，+
获得实施例326。HRMS C37H39FN6O4S:计算值682.2738；实测值683.2804[(M+H) 形式]。

[2032] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(2‑甲基苯基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例327)

[2033] 采用通用操作7，由制备例R3c和4‑甲基‑2‑(邻甲苯基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例327。HRMS C38H42N6O4S:计算值678.2988；实测值679.3069[(M+H) 形式]。

[2034] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例328)

[2035] 采用通用操作7，由制备例R3c和5‑(4‑吡啶基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例328。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2755[(M+H) 形式]。

[2036] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例329)

[2037] 采用通用操作7，由制备例R3c和4‑甲基‑2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例329。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值666.2855[(M+H) 形式]。

[2038] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
330)

[2039] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例330。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值652.269[(M+H) 形式]。

[2040] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑氟苯基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例331)

[2041] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑(2‑氟苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例331。HRMS C37H39FN6O4S:计算值682.2738；实测值683.2823[(M+H) 形式]。

[2042] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例332)

[2043] 采用通用操作7，由制备例R3ca和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例332。HRMS +
C40H40N8O4S:计算值728.2893；实测值729.2970[(M+H) 形式]。

[2044] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例333)

[2045] 采用通用操作7，由制备例R3cg和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例333。HRMS +
C39H41N9O4S:计算值731.3002；实测值732.3086[(M+H) 形式]。

[2046] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例334)

[2047] 采用通用操作7，由制备例R3ch和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例334。HRMS +
C39H41N9O4S:计算值731.3002；实测值732.3083[(M+H) 形式]。

[2048] 7‑[1‑(二氟甲基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑
二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例335)

[2049] 采用通用操作7，由制备例R3ci和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例335。HRMS +
C39H39F2N9O4S:计算值767.2814；实测值768.2908[(M+H) 形式]。

[2050] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(嘧啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例336)

[2051] 采用通用操作7，由制备例R3cj和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例336。HRMS +
C39H39N9O4S:计算值729.2845；实测值730.2922[(M+H) 形式]。

[2052] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1,3‑噻唑‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例337)

[2053] 采用通用操作7，由制备例R3ck和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例337。HRMS +
C38H38N8O4S2:计算值734.2457；实测值735.2523[(M+H) 形式]。

[2054] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例338)

[2055] 采用通用操作7，由制备例R3k和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例338。HRMS 2+
C41H48N8O4S:计算值748.3519；实测值375.1823[(M+2H) 形式]。

[2056] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(丙‑2‑炔‑1‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例339)

[2057] 采用通用操作7，由制备例R3m和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例339。HRMS +
C38H39N7O4S:计算值689.2784；实测值690.2847[(M+H) 形式]。

[2058] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氟‑5‑碘噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(2,2,2‑三氟乙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例340)

[2059] 采用通用操作7，由制备例R3o和制备例R1g作为试剂开始，获得实施例340。HRMS +
C31H30F4IN5O4S:计算值771.0999；实测值772.1074[(M+H) 形式]。

[2060] 7‑(丁‑2,3‑二烯‑1‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例341)

[2061] 采用通用操作7，由制备例R3s和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例341。HRMS +
C39H41N7O4S:计算值703.2941；实测值704.3008[(M+H) 形式]。

[2062] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(5‑溴噻吩‑2‑基)磺酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例342)

[2063] 采用通用操作8，由制备例R3b和5‑溴噻吩‑2‑磺酰氯作为试剂开始，获得实施例+
342。HRMS C29H32BrN5O5S2:计算值673.1028；实测值674.1114[(M+H) 形式]。

[2064] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑溴苯基)磺酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例343)

[2065] 采用通用操作8，由制备例R3b和3‑溴苯磺酰氯作为试剂开始，获得实施例343。+
HRMS C31H34BrN5O5S:计算值667.1464；实测值668.153[(M+H) 形式]。

[2066] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(苯基磺酰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例344)

[2067] 采用通用操作8，由制备例R3bu和苯磺酰氯作为试剂开始，获得实施例344。HRMS +
C36H37N5O5S:计算值651.2515；实测值652.2577[(M+H) 形式]。

[2068] 7‑(3,4‑二氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例345)

[2069] 采用通用操作6，由制备例R3ag和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例345。HRMS +
C40H39Cl2N7O3S:计算值767.2212；实测值768.2266[(M+H) 形式]。

[2070] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例346)

[2071] 采用通用操作6，由制备例R3am和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例346。HRMS +
C41H43N7O3S:计算值713.3148；实测值714.3224[(M+H) 形式]。

[2072] 7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例347)

[2073] 采用通用操作7，由制备例R3ar和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例347。HRMS +
C41H40N7O4SCl:计算值761.2551；实测值762.2622[(M+H) 形式]。

[2074] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例348)

[2075] 采用通用操作7，由制备例R3ax和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例348。HRMS +
C42H43N7O5S:计算值757.3046；实测值758.3117[(M+H) 形式]。

[2076] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
349)

[2077] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例349。HRMS C30H33BrN6O4S:计算值652.1467；实测值653.1548[(M+H) 形式]。

[2078] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑2‑苯基‑1,3‑噻唑‑5‑基)磺酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例350)

[2079] 采用通用操作8，由制备例R3b和2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑磺酰氯酸作为试剂开始，所得粗品溴化合物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例350。HRMS C35H38N6O5S2:
+
计算值686.2345；实测值687.2389[(M+H) 形式]。

[2080] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]磺酰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例351)

[2081] 采用通用操作8，由制备例R3b和2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑磺酰氯酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据
通用操作9反应，得到实施例351。HRMS C34H37N7O5S2:计算值687.2298；实测值344.6232[(M+
2+
2H) 形式]。

[2082] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]磺酰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例352)

[2083] 采用通用操作8，由制备例R3b和2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑磺酰氯酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与嘧啶‑5‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例352。HRMS 
+
C33H36N8O5S2:计算值688.2250；实测值689.2304[(M+H) 形式]。

[2084] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]磺酰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例353)

[2085] 采用通用操作8，由制备例R3b和2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑磺酰氯酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡
唑根据通用操作9反应，得到实施例353。HRMS C33H38N8O5S2:计算值690.2407；实测值
+
691.2481[(M+H) 形式]。

[2086] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
354)

[2087] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与嘧啶‑5‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例354。HRMS C33H34N8O4S:计算值
+
638.2424；实测值639.25[(M+H) 形式]。

[2088] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
355)

[2089] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例355。HRMS C34H35N7O4S:计算值
+
637.2471；实测值638.254[(M+H) 形式]。

[2090] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
356)

[2091] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得
+
到实施例356。HRMS C34H35N7O4S:计算值637.2471；实测值638.252[(M+H) 形式]。

[2092] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例357)

[2093] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用操作9
+
反应，得到实施例357。HRMS C33H36N8O4S:计算值640.2580；实测值641.268[(M+H) 形式]。

[2094] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例358)

[2095] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例358。HRMS C35H38N6O3S:计算值
+
622.2726；实测值623.2807[(M+H) 形式]。

[2096] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例359)

[2097] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反
+
应，得到实施例359。HRMS C35H38N6O3S:计算值622.2726；实测值623.2807[(M+H) 形式]。

[2098] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(5‑苯基噻吩‑2‑基)甲基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例360)

[2099] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例360。HRMS C36H39N5O3S:计算值
+
621.2773；实测值622.2859[(M+H) 形式]。

[2100] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)噻吩‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例361)

[2101] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用
+
操作9反应，得到实施例361。HRMS C34H36N7O3S:计算值625.2835；实测值626.2919[(M+H) 形
式]。

[2102] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(5‑苯基‑1,3‑噻唑‑2‑基)羰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例362)

[2103] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例362。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；
+
实测值637.2592[(M+H) 形式]。

[2104] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(嘧啶‑5‑基)噻吩‑2‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例363)

[2105] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与嘧啶‑5‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例363。HRMS C34H37N7O3S:计算值
+
623.2679；实测值624.2761[(M+H) 形式]。

[2106] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例364)

[2107] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通
+
用操作9反应，得到实施例364。HRMS C34H38N8O4S:计算值654.2737；实测值655.2814[(M+H)
形式]。

[2108] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例365)

[2109] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用
+
操作9反应，得到实施例365。HRMS C33H38N8O3S:计算值626.2787；实测值627.2871[(M+H) 形
式]。

[2110] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑5‑苯基‑1,3‑噻唑‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
366)

[2111] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例366。HRMS C36H38N6O4S:计算值
+
650.2675；实测值651.2756[(M+H) 形式]。

[2112] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(2‑苯基‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例367)

[2113] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例367。HRMSC35H38N6O3S:计算值
+
622.2726；实测值623.2794[(M+H) 形式]。

[2114] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑5‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例368)

[2115] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9
+
反应，得到实施例368。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值652.2727[(M+H) 形式]。

[2116] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
369)

[2117] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反
+
应，得到实施例369。HRMS C34H37N7O3S:计算值623.2679；实测值624.274[(M+H) 形式]。

[2118] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑5‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例370)

[2119] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与嘧啶‑5‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例370。HRMS C34H36N8O4S:计算
+
值652.2580；实测值653.2632[(M+H) 形式]。

[2120] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
371)

[2121] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与嘧啶‑5‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例371。HRMS C33H36N8O3S:计算值
+
624.2631；实测值625.2706[(M+H) 形式]。

[2122] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑5‑(吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例372)

[2123] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例372。HRMS C35H37N7O4S:计算
+
值651.2628；实测值652.2723[(M+H) 形式]。

[2124] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
373)

[2125] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗品溴‑化合物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例373。HRMS C34H37N7O3S:计算值
+
623.2679；实测值624.2747[(M+H) 形式]。

[2126] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑氯‑3‑氟‑4‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例374)

[2127] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1k作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得到实施
+
例374。HRMS C36H36ClFN6O4S:计算值702.2191；实测值703.2273[(M+H) 形式]。

[2128] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑甲基‑4‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例375)

[2129] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1i作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得到实施
+
例375。HRMS C37H39FN6O4S:计算值682.2737；实测值683.28[(M+H) 形式]。

[2130] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
376)

[2131] 采用通用操作6，由制备例R3b和5‑溴‑2‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例376。HRMS C34H37N7O3S:计算值623.2679；
+
实测值624.2737[(M+H) 形式]。

[2132] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
377)

[2133] 采用通用操作6，由制备例R3b和5‑溴‑2‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与嘧啶‑5‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例377。HRMS C33H36N8O3S:计算值624.2631；
+
实测值625.2697[(M+H) 形式]。

[2134] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
378)

[2135] 采用通用操作6，由制备例R3b和5‑溴‑2‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得到实
+
施例378。HRMS C34H37N7O3S:计算值623.2679；实测值624.274[(M+H) 形式]。

[2136] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(5‑苯基‑1,3‑噻唑‑2‑基)甲基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例379)

[2137] 采用通用操作6，由制备例R3b和5‑溴‑2‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例379。HRMS C35H38N6O3S:计算值622.2726；实测
+
值623.2816[(M+H) 形式]。

[2138] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例380)

[2139] 采用通用操作6，由制备例R3b和5‑溴‑2‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用操作9反应，
+
得到实施例380。HRMS C33H38N8O3S:计算值626.2787；实测值627.2861[(M+H) 形式]。

[2140] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例381)

[2141] 采用通用操作6，由制备例R3b和5‑溴‑2‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，
+
得到实施例381。HRMS C35H39N7O3S:计算值637.2835；实测值638.2912[(M+H) 形式]。

[2142] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例382)

[2143] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲氧基‑6‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用
+
操作9反应，得到实施例382。HRMS C36H41N7O4S:计算值667.2940；实测值668.3009[(M+H) 形
式]。

[2144] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑甲基‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例383)

[2145] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9
+
反应，得到实施例383。HRMS C37H40N6O4S:计算值664.2832；实测值665.291[(M+H) 形式]。

[2146] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑3‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例384)

[2147] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(2‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例384。HRMS C37H40N6O5S:
+
计算值680.2781；实测值681.2864[(M+H) 形式]。

[2148] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑3‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例385)

[2149] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(3‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例385。HRMS C37H40N6O5S:
+
计算值680.2781；实测值681.286[(M+H) 形式]。

[2150] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑甲基‑5‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例386)

[2151] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例386。HRMS C36H38N6O4S:计算值
+
650.2675；实测值651.2762[(M+H) 形式]。

[2152] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例387)

[2153] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，
+
得到实施例387。HRMS C36H40N6O3S:计算值636.2883；实测值637.2976[(M+H) 形式]。

[2154] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲氧基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例388)

[2155] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与(2‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例388。HRMS C36H40N6O4S:计算
2+
值652.2832；实测值327.1501[(M+2H) 形式]。

[2156] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2,3'‑联噻吩‑5‑基甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例389)

[2157] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷根据通用操作9反应，得到实
+
施例389。HRMS C34H37N5O3S2:计算值627.2338；实测值628.2426[(M+H) 形式]。

[2158] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例390)

[2159] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例390。HRMS C36H40N6O3S:计算值
+
636.2883；实测值637.2964[(M+H) 形式]。

[2160] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑甲氧基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例391)

[2161] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与(3‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例391。HRMS C36H40N6O4S:计算
+
值652.2832；实测值653.2935[(M+H) 形式]。

[2162] [4‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}噻吩‑2‑基)吡啶‑2‑基]氨
甲酸叔丁基酯(实施例392)

[2163] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与N‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]氨甲酸叔丁基酯根
据通用操作9反应，得到实施例392。HRMS C40H47N7O5S:计算值737.3359；实测值738.3434[(M
+
+H) 形式]。

[2164] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例393)

[2165] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺根据通用操作9反应，得
+
到实施例393。HRMS C35H39N7O3S:计算值637.2835；实测值638.2918[(M+H) 形式]。

[2166] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例394)

[2167] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲氧基‑6‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用
+
操作9反应，得到实施例394。HRMS C37H42N6O4S:计算值666.2988；实测值667.3071[(M+H) 形
式]。

[2168] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例395)

[2169] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例395。HRMS C36H40N6O4S:计算
+
值652.2832；实测值653.2910[(M+H) 形式]。

[2170] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑2,3'‑联噻吩‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
396)

[2171] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷根据通用操作9反应，得
+
到实施例396。HRMS C35H37N5O4S2:计算值655.2287；实测值656.2362[(M+H) 形式]。

[2172] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基‑5‑苯基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例397)

[2173] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例397。HRMS C37H39N5O4S:计算值649.2723；
+
实测值650.2806[(M+H) 形式]。

[2174] [4‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑3‑甲基噻吩‑2‑基)吡啶‑
2‑基]氨甲酸叔丁基酯(实施例398)

[2175] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与N‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]氨甲酸叔丁基
酯根据通用操作9反应，得到实施例398。HRMS C41H47N7O6S:计算值765.3309；实测值
+
766.3374[(M+H) 形式]。

[2176] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例399)

[2177] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例399。HRMS C37H40N6O4S:计
+
算值664.2832；实测值665.2922[(M+H) 形式]。

[2178] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例400)

[2179] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9作为试剂开始，得到实施例400。HRMS 
+
C37H40N6O5S:计算值680.2781；实测值681.2854[(M+H) 形式]。

[2180] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例401)

[2181] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺根据通用操作9反
2+
应，得到实施例401。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值333.6475[(M+2H) 形式]。

[2182] [4‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑4‑甲基噻吩‑2‑基)吡啶‑
2‑基]氨甲酸叔丁基酯(实施例402)

[2183] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与N‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]氨甲酸叔丁基
酯根据通用操作9反应，得到实施例402。HRMS C41H47N7O6S:计算值765.3309；实测值
+
766.3381[(M+H) 形式]。

[2184] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例403)

[2185] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(2‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例403。HRMS C35H37N7O5S:计算值
+
667.2577；实测值668.2654[(M+H) 形式]。

[2186] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例404)

[2187] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(3‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例404。HRMS C35H37N7O5S:6计算值
+
67.2577；实测值668.2651[(M+H) 形式]。

[2188] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例405)

[2189] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例405。HRMS C35H37N7O5S:计算值
+
667.2577；实测值668.2649[(M+H) 形式]。

[2190] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例406)

[2191] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例406。HRMS C35H37N7O4S:6计算值
+
51.2628；实测值652.2702[(M+H) 形式]。

[2192] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氟‑5‑苯基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例407)

[2193] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例407。HRMS C36H36FN5O4S:计算值653.2472；实测值654.2545
+
[(M+H) 形式]。

[2194] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({3‑甲基‑5‑[2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例408)

[2195] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑(三氟甲基)吡啶根据通用
+
操作9反应，得到实施例408。HRMS C37H37F3N6O4S:计算值718.2549；实测值719.2627[(M+H)
形式]。

[2196] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑5‑苯基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例409)

[2197] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例409。HRMS C37H39N5O4S:计算值649.2723；
+
实测值650.2803[(M+H) 形式]。

[2198] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(噻吩‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
410)

[2199] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷根据通用操作9反应，得到实施例
+
410。HRMS C33H34N6O4S2:计算值642.2083；实测值643.2166[(M+H) 形式]。

[2200] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({5‑[2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基]‑1,3‑噻唑‑2‑基}羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例411)

[2201] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑(三氟甲基)吡啶根据通用操作9反
+
应，得到实施例411。HRMS C35H34N7O4F3S:计算值705.2345；实测值706.2421[(M+H) 形式]。

[2202] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({4‑甲基‑5‑[2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例412)

[2203] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑(三氟甲基)吡啶根据通用
+
操作9反应，得到实施例412。HRMS C37H37N6O4F3S:计算值718.2549；实测值719.2622[(M+H)
形式]。

[2204] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({5‑[2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基]噻吩‑2‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例413)

[2205] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻吩作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑(三氟甲基)吡啶根据通用操作
+
9反应，得到实施例413。HRMS C36H37F3N6O3S:计算值690.2600；实测值691.2681[(M+H) 形
式]。

[2206] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例414)

[2207] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例414。HRMS C35H39N7O3S:计算值
+
637.2835；实测值638.2893[(M+H) 形式]。

[2208] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例415)

[2209] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与[2‑(三氟甲基)‑4‑吡啶基]硼酸根据通用操作9反应，得到实施例415。HRMS 
+
C35H36F3N7O3S:6计算值91.2552；实测值692.2610[(M+H) 形式]。

[2210] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例416)

[2211] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，
+
得到实施例416。HRMS C35H39N7O3S:计算值637.2835；实测值638.2889[(M+H) 形式]。

[2212] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑4,5‑双(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例417)

[2213] 和

[2214] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑氯‑3‑氟‑4‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例418)

[2215] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1k作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例417和实施例418，将它们通过色谱法分离。

[2216] 实施例417:HRMS C42H42FN7O4S:计算值759.3003；实测值760.3079[(M+H)+形式]。

[2217] 实施例418:HRMS C36H36ClFN6O4S:计算值702.2191；实测值703.227[(M+H)+形式]。

[2218] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑4,5‑二(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例419)

[2219] 和

[2220] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑氯‑3‑氟‑4‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例420)

[2221] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1k作为试剂开始，所得粗产物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例419和实施例420，将它们通过色谱法分离。

[2222] 实施例419:HRMS C40H38FN7O4S:计算值731.2690；实测值732.275[(M+H)+形式]。

[2223] 实施例420:HRMS C35H34ClFN6O4S:计算值688.2035；实测值689.212[(M+H)+形式]。

[2224] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[4‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例421)

[2225] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得到实施例
+
421。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2608(M+H) 形式]。

[2226] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例422)

[2227] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例422。HRMS C36H38N6O4S:计算值
+
650.2675；实测值651.2778[(M+H) 形式]。

[2228] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[4‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例423)

[2229] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例423。HRMS计算值C35H36N6O4S:636.2519；实测值
+
637.2606[(M+H) 形式]。

[2230] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例424)

[2231] 采用通用操作7，由制备例R3b和4‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得到
+
实施例424。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2763[(M+H) 形式]。

[2232] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[7‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑2,3‑二氢噻吩并[3,4‑b][1,4]二噁烯‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例425)

[2233] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑2,3‑二氢噻吩并[3,4‑b][1,4]二噁烯‑7‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例
+
425。HRMS C38H40N6O6S:计算值708.2730；实测值709.2799[(M+H) 形式]。

[2234] 5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑2‑甲
腈(实施例426)

[2235] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑甲腈根据通用操作9反应，
+
得到实施例426。HRMS C35H36N8O3S:计算值648.2631；实测值649.2731[(M+H) 形式]。

[2236] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(环丙基甲氧基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例427)

[2237] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与2‑(环丙基甲氧基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用
2+
操作9反应，得到实施例427。HRMS C38H43N7O4S:计算值693.3098；实测值347.6613[(M+2H)
形式]。

[2238] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(甲氧基甲基)‑5‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例428)

[2239] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑(甲氧基甲基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例428。HRMS 
+
C38H42N6O6S:计算值710.2886；实测值711.2966[(M+H) 形式]。

[2240] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑4‑(甲氧基甲基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例429)

[2241] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑(甲氧基甲基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺根据通
+
用操作9反应，得到实施例429。HRMS C37H41N7O5S:计算值695.2890；实测值696.2961[M+H)
形式]。

[2242] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(甲基氨基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例430)

[2243] 和

[2244] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(甲基氨基)‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例431)

[2245] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑氯‑3‑(甲基氨基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例430(脱卤化副产
物)和实施例431，将它们通过色谱法分离。

[2246] 实施例430:HRMS C31H36N6O4S:计算值588.2519；实测值589.2593[(M+H)+形式]。

[2247] 实施例431:HRMS C37H41N7O4S:计算值679.2941；实测值680.3015[(M+H)+形式]。

[2248] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例432)

[2249] 采用通用操作6，由制备例R3b和2‑溴‑5‑(氯甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与6‑(二甲基氨基)‑3‑吡啶基]硼酸根据通用操作9反应，得到实施例432。HRMS C36H42N8O3S:
+
计算值666.3101；实测值667.3171[(M+H) 形式]。

[2250] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑4,5,6,7‑四氢‑2‑苯并噻吩‑1‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例433)

[2251] 采用通用操作7，由制备例R3b和3‑碘‑4,5,6,7‑四氢‑2‑苯并噻吩‑1‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例433。HRMS 
+
C40H44N6O4S:计算值704.3145；实测值705.3219[(M+H) 形式]。

[2252] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑氨基‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例434)

[2253] 将4‑氨基‑5‑溴‑2‑噻吩甲酸(500mg,2.25mmol)溶于PDO(2ml)和水(2ml)中，然后于0℃向搅拌混合物中加入氢氧化钠(194mg,4.86mmol)，然后加入Boc2O(1768mg,
8.1mmol)。反应混合物搅拌116小时，此时反应混合物温热至室温。将HCl水溶液(1N,4ml)加
入混合物中，沉淀物滤出，用水洗涤，干燥。

[2254] 将所得4‑(叔丁氧羰基氨基)‑5‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸(316mg,0.93mmol)和制备例R3b(488mg,0.93mmol,作为双HCl盐)采用通用操作7进行偶联。

[2255] 将所得产物(320mg,0.42mmol)在PDO(3ml)和HCl水溶液(12.2M,103μl,1.26mmol)中于50℃搅拌20小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM 
NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[2256] 采用通用操作9，由所得氨基化合物和2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例434。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；
+
实测值333.648[(M+H) 形式]。

[2257] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(萘‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例435)

[2258] 采用通用操作7，由制备例R3be和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例435。HRMS C45H43N7O4S:
+
计算值777.3098；实测值778.3185[(M+H) 形式]。

[2259] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例436)

[2260] 采用通用操作6，由制备例R3bf和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例436。HRMS C41H43N7O3S:计算
+
值713.3148；实测值714.3205[(M+H) 形式]。

[2261] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(萘‑1‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例437)

[2262] 采用通用操作7，由制备例R3bt和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例437。HRMS C45H43N7O4S:
+
计算值777.3098；实测值778.3177[(M+H) 形式]。

[2263] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
438)

[2264] 采用通用操作7，由制备例R3c和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例438。HRMS C36H37FN6O4S:计算值668.2581；实测值
+
669.2654[(M+H) 形式]。

[2265] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
439)

[2266] 采用通用操作7，由制备例R3c和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得到实施例439。
+
HRMS C36H37FN6O4S:计算值668.2581；实测值669.2661[(M+H) 形式]。

[2267] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例440)

[2268] 采用通用操作7，由制备例R3c和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得到实施
+
例440。HRMS C37H39FN6O4S:计算值682.2737；实测值683.2819[(M+H) 形式]。

[2269] 7‑乙基‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑氟‑2,3'‑联噻吩‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例441)

[2270] 采用通用操作7，由制备例R3c和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷根据通用操作9反应，得到实施例441。
+
HRMS C35H36FN5O4S2:计算值673.2193；实测值674.2272[(M+H) 形式]。

[2271] 7‑乙基‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氟‑5‑苯基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例442)

[2272] 采用通用操作7，由制备例R3c和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例442。HRMS C37H38FN5O4S:计算值667.2629；实测值668.2702
+
[(M+H) 形式]。

[2273] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({3‑氟‑5‑[2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例443)

[2274] 采用通用操作7，由制备例R3c和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑(三氟甲基)吡啶根据通用操作9反应，得
+
到实施例443。HRMS C37H36F4N6O4S:计算值736.2455；实测值737.2524(M+H) 形式]。

[2275] 7‑乙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例444)

[2276] 采用通用操作7，由制备例R3c和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲氧基‑6‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反
+
应，得到实施例444。HRMS C38H41FN6O5S:计算值712.2843；实测值713.2916(M+H) 形式]。

[2277] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例445)

[2278] 采用通用操作6，由制备例R3ca和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例445。HRMS C39H40N8O3S:计算
+
值700.2944；实测值701.2986[(M+H) 形式]。

[2279] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例446)

[2280] 采用通用操作7，由制备例R3cb和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例446。HRMS C40H40N8O4S:7
+
计算值28.2893；实测值729.2968[(M+H) 形式]。

[2281] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例447)

[2282] 采用通用操作6，由制备例R3cb和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例447。HRMS C39H40N8O3S:计算
+
值700.2944；实测值701.2985[(M+H) 形式]。

[2283] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例448)

[2284] 采用通用操作7，由制备例R3cf和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例448。HRMS C39H39N7O4S2:
+
计算值733.2505；实测值734.2596[(M+H) 形式]。

[2285] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑3‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例449)

[2286] 采用通用操作6，由制备例R3cf和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例449。HRMS C38H39N7O3S2:计算
+
值705.2556；实测值706.2666[(M+H) 形式]。

[2287] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(丙烷‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例450)

[2288] 采用通用操作7，由制备例R3d和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例450。HRMS C38H41FN6O4S:计算值696.2894；
+
实测值697.2968[(M+H) 形式]。

[2289] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(丙烷‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例451)

[2290] 采用通用操作6，由制备例R3d和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例451。HRMS C37H43N7O3S:计算值
2+
665.3148；实测值333.6636[(M+2H) 形式]。

[2291] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(丙烷‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例452)

[2292] 采用通用操作7，由制备例R3d和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为反应物开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例452。HRMS C38H43N7O4S:6
+
计算值93.3098；实测值694.3173[(M+H) 形式]。

[2293] 7‑环丙基‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氟‑5‑苯基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例453)

[2294] 采用通用操作7，由制备例R3g和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与苯基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例453。HRMS C38H38FN5O4S:计算值679.2629；实测值680.2696
+
[(M+H) 形式]。

[2295] 7‑环丙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例454)

[2296] 采用通用操作7，由制备例R3g和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与2‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得到实施
+
例454。HRMS C38H39FN6O4S:计算值694.2737；实测值695.2808[(M+H) 形式]。

[2297] 7‑环丙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例455)

[2298] 采用通用操作7，由制备例R3g和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得到实施例455。
+
HRMS C37H37FN6O4S:计算值680.2581；实测值681.2645[(M+H) 形式]。

[2299] 7‑环丙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例456)

[2300] 采用通用操作7，由制备例R3g和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例456。HRMS C37H37FN6O4S:计算值680.2581；实测值
+
681.2648[(M+H) 形式]。

[2301] 7‑环丙基‑3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑氟‑2,3'‑联噻吩‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
457)

[2302] 采用通用操作7，由制备例R3g和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷根据通用操作9反应，得到实施例457。
+
HRMS C36H36FN5O4S2:计算值685.2193；实测值686.2269[(M+H) 形式]。

[2303] 7‑环丙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例458)

[2304] 采用通用操作7，由制备例R3g和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例458。HRMS C38H39FN6O4S:计算值694.2737；
+
实测值695.2812[(M+H) 形式]。

[2305] 7‑环丙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例459)

[2306] 采用通用操作7，由制备例R3g和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例459。HRMS C38H41N7O4S:计
+
算值691.2941；实测值692.3024[(M+H) 形式]。

[2307] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例460)

[2308] 采用通用操作6，由制备例R3k和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例460。HRMS C40H48N8O3S:计算值
2+
720.3570；实测值361.1855[(M+2H) 形式]。

[2309] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2‑甲基丙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例461)

[2310] 采用通用操作6，由制备例R3n和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例461。HRMS C38H45N7O3S:6计算值
2+
79.3304；实测值340.6733[(M+2H) 形式]。

[2311] 7‑(2,2‑二氟乙基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例462)

[2312] 采用通用操作6，由制备例R3p和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例462。HRMS C36H39F2N7O3S:计算
2+
值687.2803；实测值344.6487[(M+2H) 形式]。

[2313] 7‑(2,2‑二氟乙基)‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例463)

[2314] 采用通用操作7，由制备例R3p和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例463。HRMS C37H37N6O4F3S:计算值718.2549；
+
实测值719.2625[(M+H) 形式]。

[2315] 7‑(环丙基甲基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例464)

[2316] 采用通用操作6，由制备例R3q和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例464。HRMSC38H43N7O3S:计算值
2+
677.3149；实测值339.6648[(M+2H) 形式]。

[2317] 7‑(环丙基甲基)‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例465)

[2318] 采用通用操作7，由制备例R3q和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例465。HRMS C39H41N6O4FS:计算值708.2894；
+
实测值709.2973[(M+H) 形式]。

[2319] 7‑(环丁基甲基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例466)

[2320] 采用通用操作7，由制备例R3r和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例466。HRMS C40H45N7O4S:计
+
算值719.3254；实测值720.3333[(M+H) 形式]。

[2321] 7‑(环丁基甲基)‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例467)

[2322] 采用通用操作7，由制备例R3r和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例467。HRMS C40H43FN6O4S:计算值722.3051；
+
实测值723.3125[(M+H) 形式]。

[2323] 7‑(环丁基甲基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例468)

[2324] 采用通用操作6，由制备例R3r和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例468。HRMS C39H45N7O3S:计算值
+
691.3304；实测值692.3396[(M+H) 形式]。

[2325] 7‑(2‑氟乙基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例469)

[2326] 采用通用操作6，由制备例R3u和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例469。HRMS C36H40FN7O3S:计算值
2+
669.2897；实测值335.6529[(M+2H) 形式]。

[2327] 7‑(2‑氟乙基)‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例470)

[2328] 采用通用操作7，由制备例R3u和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例470。HRMS C37H38N6O4F2S:计算值700.2643；
+
实测值701.2725[(M+H) 形式]。

[2329] 7‑(2‑羟基乙基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例471)

[2330] 采用通用操作6，由制备例R3w和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例471。HRMS C36H41N7O4S:计算值
2+
667.2941；实测值334.6543[(M+2H) 形式]。

[2331] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2‑羟基乙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例472)

[2332] 采用通用操作7，由制备例R3w和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例472。HRMS C37H39N6O5FS:计算值698.2687；
+
实测值699.2757[(M+H) 形式]。

[2333] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑氟苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例473)

[2334] 采用通用操作6，由制备例R1n和1‑(溴甲基)‑3‑氟‑苯作为试剂开始，所得粗产物(35mg,0.052mmol)与TBAF(1M在THF中的溶液,0.16ml,0.156mmol)在THF(2ml)中于75℃反
应4天。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
+
梯度)，得到实施例473。HRMS C31H34FN5O3:计算值543.2646；实测值544.272[(M+H) 形式]。

[2335] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑氟苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例474)

[2336] 采用通用操作6，由制备例R1n和1‑(溴甲基)‑2‑氟‑苯作为试剂开始，所得粗产物(80mg,0.12mmol)与TBAF(1M在THF中的溶液,0.24ml,0.24mmol)在THF(3ml)中于75℃反应1
天。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯
度)，然后经快速色谱法纯化(MeOH‑DCM梯度)，得到实施例474。HRMS C31H34FN5O3:计算值
+
543.2646；实测值544.274[(M+H) 形式]。

[2337] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑甲基苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例475)

[2338] 采用通用操作6，由制备例R1n和1‑(溴甲基)‑3‑甲基‑苯作为试剂开始，所得粗产物(74mg,0.11mmol)与TBAF(1M在THF中的溶液,0.22ml,0.22mmol)在THF(3ml)中于75℃反
应1天。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
梯度)，然后经快速色谱法纯化(MeOH‑DCM梯度)，得到实施例475。HRMS C32H37N5O3:计算值
+
539.2896；实测值540.2940[(M+H) 形式]。

[2339] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑(2‑甲基苄基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例476)

[2340] 采用通用操作6，由制备例R1n和1‑(溴甲基)‑2‑甲基‑苯作为试剂开始，所得粗产物(88mg,0.13mmol)与TBAF(1M在THF中的溶液,0.26ml,0.26mmol)在THF(3ml)中于75℃反
应1天。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
梯度)，然后经快速色谱法纯化(MeOH‑DCM梯度)，得到实施例476。HRMS C32H37N5O3:计算值
+
539.2896；实测值540.295[(M+H) 形式]。

[2341] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(1‑苯并呋喃‑2‑基甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例477)

[2342] 采用通用操作6，由制备例R1n和2‑(氯甲基)苯并呋喃作为试剂开始，所得粗产物(32mg,0.046mmol)与TBAF(1M在THF中的溶液,0.09ml,0.09mmol)在THF(3ml)中于75℃反应
1天。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯
度)，然后经快速色谱法纯化(MeOH‑DCM梯度)，得到实施例477。HRMS C33H35N5O4:计算值
+
565.2689；实测值566.2772[(M+H) 形式]。

[2343] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例478)

[2344] 采用通用操作7，由制备例R1n和4‑甲基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物(87mg,0.126mmol)与TBAF(1M在THF中的溶液,0.315ml,0.315mmol)在THF(3ml)中于75℃反
应1天。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
梯度)，然后经快速色谱法纯化(MeOH‑DCM梯度)，得到实施例478。HRMS C29H32N6O4S:计算值
+
560.2206；实测值561.228[(M+H) 形式]。

[2345] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(2‑苯基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例479)

[2346] 采用通用操作7，由制备例R1n和2‑苯基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物(86mg,0.11mmol)与TBAF(1M在THF中的溶液,0.285ml,0.285mmol)在THF(3ml)中于75℃反
应1天。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
梯度)，然后经快速色谱法纯化(MeOH‑DCM梯度)，得到实施例479。HRMS C34H34N6O4S:计算值
+
622.2362；实测值623.2442[(M+H) 形式]。

[2347] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基‑2‑苯基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例480)

[2348] 采用通用操作7，由制备例R1n和4‑甲基‑2‑苯基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物(90mg,0.117mmol)与TBAF(1M在THF中的溶液,0.293ml,0.293mmol)在THF(3ml)中于
75℃反应1天。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶
液‑MeCN,梯度)，然后经快速色谱法纯化(MeOH‑DCM梯度)，得到实施例480。HRMS 
+
C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2601[(M+H) 形式]。

[2349] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2‑氧代吡咯烷‑1‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例481)

[2350] 采用通用操作11，由制备例R2ab和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例481。HRMS +
C39H42N8O5S:计算值734.2999；实测值735.3045[(M+H) 形式]。

[2351] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例482)

[2352] 采用通用操作11，由制备例R2am和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例482。HRMS +
C42H43N7O4S:计算值741.3098；实测值742.3167[(M+H) 形式]。

[2353] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例483)

[2354] 采用通用操作11，由制备例R2aq和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例483。HRMS +
C42H43N7O5S:计算值757.3046；实测值758.3122[(M+H) 形式]。

[2355] 7‑(4‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例484)

[2356] 采用通用操作11，由制备例R2as和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例484。HRMS 2+
C41H40FN7O4S:计算值745.2847；实测值373.6485[(M+2H) 形式]。

[2357] 7‑[4‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例485)

[2358] 采用通用操作11，由制备例R2at和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例485。HRMS +
C43H46N8O4S:计算值770.3362；实测值771.3439[(M+H) 形式]。

[2359] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯基]‑3,7‑二
氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例486)

[2360] 采用通用操作11，由制备例R2au和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例486。HRMS 2+
C46H51N9O4S:计算值825.3785；实测值413.6974[(M+2H) 形式]。

[2361] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例487)

[2362] 采用通用操作11，由制备例R2av和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例487。HRMS +
C45H48N8O5S:计算值812.3469；实测值813.3555[(M+H) 形式]。

[2363] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲基嘧啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例488)的制备

[2364] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品硼酸与作为卤化化合物的4‑溴‑2‑甲基‑嘧啶根
据通用操作9反应，得到实施例488。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值652.2698[(M
+
+H) 形式]。

[2365] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(5‑甲基吡嗪‑2‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例489)

[2366] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品硼酸与作为卤化化合物的2‑溴‑5‑甲基‑吡嗪根
据通用操作9反应，得到实施例489。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值652.2703[(M
+
+H) 形式]。

[2367] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡嗪‑2‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例490)

[2368] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品硼酸与作为卤化化合物的2‑氯吡嗪根据通用操
+
作9反应，得到实施例490。HRMS C34H35N7O4S:计算值637.2471；实测值638.2547[(M+H) 形
式]。

[2369] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲基哒嗪‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例491)

[2370] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品硼酸与作为卤化化合物的3‑氯‑6‑甲基‑哒嗪根
据通用操作9反应，得到实施例491。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值652.2709[(M
+
+H) 形式]。

[2371] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲基吡嗪‑2‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例492)

[2372] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗品硼酸与作为卤化化合物的2‑氯‑6‑甲基‑吡嗪根
据通用操作9反应，得到实施例492。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值652.2699[(M
+
+H) 形式]。

[2373] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例493)

[2374] 采用通用操作11，由制备例R2bf和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例493。HRMS +
C42H43N7O4S:计算值741.3098；实测值742.3171[(M+H) 形式]。

[2375] 7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例494)

[2376] 采用通用操作11，由制备例R3bj和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例494。HRMS +
C41H40N7O4SCl:计算值761.2551；实测值762.2622[(M+H) 形式]。

[2377] 7‑(3‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例495)

[2378] 采用通用操作11，由制备例R2bk和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例495。HRMS 2+
C41H40FN7O4S:计算值745.2847；实测值373.6504[(M+2H) 形式]。

[2379] 7‑[3‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例496)

[2380] 采用通用操作11，由制备例R2bl和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例496。HRMS +
C43H46N8O4S:计算值770.3362；实测值771.3436[(M+H) 形式]。

[2381] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑[3‑(吗啉‑4‑基)苯基]‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例497)

[2382] 采用通用操作11，由制备例R2bm和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例497。HRMS +
C45H48N8O5S:计算值812.3469；实测值813.3544[(M+H) 形式]。

[2383] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例498)

[2384] 采用通用操作10，由实施例297和三溴化硼作为试剂开始，获得实施例498。HRMS +
C41H41N7O5S:计算值743.2890；实测值744.2956[(M+H) 形式]。

[2385] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例499)

[2386] 采用通用操作11，由制备例R2bo和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例499。HRMS 2+
C42H43N7O5S:计算值757.3046；实测值379.6582[(M+2H) 形式]。

[2387] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2‑甲基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例500)

[2388] 采用通用操作11，由制备例R2bv和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例500。HRMS +
C42H43N7O4S:计算值741.3098；实测值742.3169[(M+H) 形式]。

[2389] 7‑(2‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例501)

[2390] 采用通用操作11，由制备例R2bw和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例501。HRMS +
C41H40ClN7O4S:计算值761.2551；实测值762.2633[(M+H) 形式]。

[2391] 7‑(2‑氟苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例502)

[2392] 采用通用操作11，由制备例R2bx和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例502。HRMS +
C41H40N7O4FS:计算值745.2847；实测值746.2924[(M+H) 形式]。

[2393] 7‑[2‑(二甲基氨基)苯基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例503)

[2394] 采用通用操作11，由制备例R2by和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例503。HRMS +
C43H46N8O4S:计算值770.3362；实测值771.3447[(M+H) 形式]。

[2395] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例504)

[2396] 采用通用操作11，由制备例R2bz和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例504。HRMS +
C42H43N7O5S:计算值757.3046；实测值758.3114[(M+H) 形式]。

[2397] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例505)

[2398] 采用通用操作11，由制备例R2cc和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例505。HRMS +
C39H39N7O4S2:计算值733.2505；实测值734.2591[(M+H) 形式]。

[2399] 7‑(呋喃‑3‑基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例506)

[2400] 采用通用操作11，由制备例R2ce和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例506。HRMS +
C39H39N7O5S:计算值717.2733；实测值718.2818[(M+H) 形式]。

[2401] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1H‑吲哚‑1‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例507)

[2402] 采用通用操作11，由制备例R2cl和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例507。HRMS +
C43H42N8O4S:计算值766.3050；实测值767.312[(M+H) 形式]。

[2403] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例508)

[2404] 采用通用操作11，由制备例R2cm和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例508。HRMS +
C39H40N8O4S:计算值716.2893；实测值717.2976[(M+H) 形式]。

[2405] 7‑环戊基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例509)

[2406] 采用通用操作11，由制备例R2i和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例509。HRMS ‑
C40H45N7O4S:计算值719.3254；实测值718.3195[(M‑H) 形式]。

[2407] 7‑环己基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例510)

[2408] 采用通用操作11，由制备例R2j和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例510。HRMS +
C41H47N7O4S:计算值733.3410；实测值732.3356[(M+H) 形式]。

[2409] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例511)

[2410] 采用通用操作11，由制备例R2l和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例511。HRMS ‑
C40H45N7O5S:计算值735.3203；实测值734.3166[(M‑H) 形式]。

[2411] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3‑氨基苯甲酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例512)

[2412] 采用通用操作12，由实施例203和作为起始物质开始，获得实施例512。HRMS +
C32H36N6O4:计算值568.2798；实测值569.2855[(M+H) 形式]。

[2413] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(甲基氨基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例513)

[2414] 采用通用操作13，由实施例512作为氨基试剂开始，获得实施例513。HRMS +
C33H38N6O4:计算值582.2955；实测值583.3036[(M+H) 形式]。

[2415] 4‑乙酰基‑7‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑3,4‑二氢喹喔啉‑1
(2H)‑甲酸叔丁基酯(实施例514)

[2416] 采用通用操作7，由实施例244和乙酸作为试剂开始，获得实施例514。HRMS +
C41H49N7O7:计算值751.3693；实测值752.3755[(M+H) 形式]。

[2417] 7‑{4‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]苯基}‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲
基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例515)

[2418] 和

[2419] 7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例516)

[2420] 采用通用操作9，由实施例28和[6‑(二甲基氨基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，获得实施例515和实施例516，通过色谱法分离。

[2421] 实施例515:HRMS C48H52N10O3S:计算值848.3945；实测值425.2060[M+2H)2+形式]。

[2422] 实施例516:HRMS C41H43ClN8O3S:计算值762.2867；实测值382.1494[M+2H)2+形式]。

[2423] 5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑{[7‑(4‑氯苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}‑4‑羟基哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡
啶‑2‑甲腈(实施例517)

[2424] 采用通用操作9，由实施例28和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实施例517。HRMS C40H37ClN8O3S:计算值744.2398；实测
+
值745.2471[M+H) 形式]。

[2425] 7‑(4‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例518)

[2426] 采用通用操作9，由实施例28和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施2+
例518。HRMS C40H40ClN7O3S:计算值733.2602；实测值367.6385[(M+2H) 形式]。

[2427] 5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑{[7‑(4‑氟苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}‑4‑羟基哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡
啶‑2‑甲腈(实施例519)

[2428] 采用通用操作9，由实施例31和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实施例519。HRMS C40H37FN8O3S:计算值728.2693；实测
+
值729.2757(M+H) 形式]。

[2429] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例520)

[2430] 采用通用操作9，由实施例34和2‑噻吩基硼酸作为试剂开始，获得实施例520。HRMS +
C39H40N6O4S2:计算值720.2552；实测值721.2612[(M+H) 形式]。

[2431] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例521)

[2432] 采用通用操作9，由实施例34和[6‑(二甲基氨基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，2+
获得实施例521。HRMS C42H46N8O4S:计算值758.3362；实测值380.1763[M+2H) 形式]。

[2433] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例522)

[2434] 采用通用操作9，由实施例34和[6‑(三氟甲基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，获+
得实施例522。HRMS C41H40F3N7O4S:计算值783.2814；实测值784.2893[(M+H) 形式]。

[2435] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例523)

[2436] 采用通用操作9，由实施例34和嘧啶‑5‑基硼酸作为试剂开始，获得实施例523。+
HRMS C39H40N8O4S:计算值716.2893；实测值717.2999[(M+H) 形式]。

[2437] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例524)

[2438] 采用通用操作9，由实施例34和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例524。HRMS C39H42N8O4S:计算值718.3050；实测值
+
719.3108[(M+H) 形式]。

[2439] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例525)

[2440] 采用通用操作9，由实施例34和1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例525。HRMS C39H42N8O4S:计算值718.3050；实测值
+
719.3131[(M+H) 形式]。

[2441] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例526)

[2442] 采用通用操作9，由实施例34和1‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡咯作为试剂开始，获得实施例526。HRMS C40H43N7O4S:计算值717.3098；实测值
+
718.3145[(M+H) 形式]。

[2443] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例527)

[2444] 采用通用操作9，由实施例34和4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得实施例527。HRMS C39H40N6O4S2:计算值720.2552；实测值
+
721.2649[(M+H) 形式]。

[2445] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例528)

[2446] 采用通用操作9，由实施例34和2‑(3‑呋喃基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得实施例528。HRMS C39H40N6O5S:计算值704.2781；实测值
+
705.2852[(M+H) 形式]。

[2447] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例529)

[2448] 采用通用操作9，由实施例34和2‑呋喃基硼酸作为试剂开始，获得实施例529。HRMS +
C39H40N6O5S:计算值704.2781；实测值705.2837[(M+H) 形式]。

[2449] 5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑羟基‑4‑{[7‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑
基]吡啶‑2‑甲腈(实施例530)

[2450] 采用通用操作9，由实施例34和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实施例530。HRMS C41H40N8O4S:计算值740.2893；实测值
+
741.2956[M+H) 形式]。

[2451] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例531)

[2452] 采用通用操作9，由实施例34和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施2+
例531。HRMS C41H43N7O4S:计算值729.3098；实测值365.6619[(M+2H) 形式]。

[2453] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(呋喃‑2‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
532)

[2454] 采用通用操作9，由实施例176和2‑呋喃基硼酸作为试剂开始，获得实施例532。+
HRMS C34H35N5O5S:计算值625.2359；实测值626.2436[(M+H) 形式]。

[2455] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例533)

[2456] 采用通用操作9，由实施例176和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例533。HRMS C34H37N7O4S:计算值639.2628；实测
+
值640.2696[(M+H) 形式]。

[2457] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例534)

[2458] 采用通用操作9，由实施例176和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例534。+
HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2582[(M+H) 形式]。

[2459] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例535)

[2460] 采用通用操作9，由实施例176和1‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡咯作为试剂开始，获得实施例535。HRMS C35H38N6O4S:计算值638.2675；实测
+
值639.2750[M+H) 形式]。

[2461] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(4‑氟苯基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
536)

[2462] 采用通用操作9，由实施例176和(4‑氟苯基)硼酸作为试剂开始，获得实施例536。+
HRMS C36H36FN5O4S:计算值653.2472；实测值654.254[(M+H) 形式]。

[2463] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑氟苯基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
537)

[2464] 采用通用操作9，由实施例176和(3‑氟苯基)硼酸作为试剂开始，获得实施例537。+
HRMS C36H36FN5O4S:计算值653.2472；实测值654.2552[(M+H) 形式]。

[2465] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑甲基苯基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
538)

[2466] 采用通用操作9，由实施例176和间甲苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例538。+
HRMS C37H39N5O4S:计算值649.2723；实测值650.2793[(M+H) 形式]。

[2467] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲基苯基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
539)

[2468] 采用通用操作9，由实施例176和邻甲苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例539。+
HRMS C37H39N5O4S:计算值649.2723；实测值650.2793[(M+H) 形式]。

[2469] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(4‑甲基苯基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
540)

[2470] 采用通用操作9，由实施例176和对甲苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例540。+
HRMS C37H39N5O4S:计算值649.2723；实测值650.2792[(M+H) 形式]。

[2471] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(呋喃‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
541)

[2472] 采用通用操作9，由实施例176和2‑(3‑呋喃基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得实施例541。HRMS C34H35N5O5S计算值625.2359；实测值
+
626.2425[(M+H) 形式]。

[2473] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(嘧啶‑5‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例542)

[2474] 采用通用操作9，由实施例176和嘧啶‑5‑基硼酸作为试剂开始，获得实施例542。+
HRMS C34H35N7O4S:计算值637.2471；实测值638.2544[(M+H) 形式]。

[2475] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑2‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例543)

[2476] 采用通用操作9，由实施例349和2‑呋喃基硼酸作为试剂开始，获得实施例543。+
HRMS C34H36N6O5S:计算值640.2468；实测值641.2544[(M+H) 形式]。

[2477] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例544)

[2478] 采用通用操作9，由实施例349和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例544。+
HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值652.2697[(M+H) 形式]。

[2479] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例545)

[2480] 采用通用操作9，由实施例349和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例545。HRMS C34H38N8O4S:计算值654.2737；实测
+
值655.2823[(M+H) 形式]。

[2481] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例546)

[2482] 采用通用操作9，由实施例349和1‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡咯作为试剂开始，获得实施例546。HRMS C35H39N7O4S:计算值653.2784；实测
+
值654.2848[(M+H) 形式]。

[2483] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例547)

[2484] 采用通用操作9，由实施例349和1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例547。HRMS C34H38N8O4S:计算值654.2737；实测
+
值655.2817[(M+H) 形式]。

[2485] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例548)

[2486] 采用通用操作9，由实施例349和2‑呋喃基硼酸作为试剂开始，获得实施例548。+
HRMS C34H36N6O5S:计算值640.2468；实测值641.2541[(M+H) 形式]。

[2487] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例549)

[2488] 采用通用操作9，由实施例349和嘧啶‑5‑基硼酸作为试剂开始，获得实施例549。+
HRMS C34H36N8O4S:计算值652.2580；实测值653.2656[(M+H) 形式]。

[2489] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(3‑甲基苯基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例550)

[2490] 采用通用操作9，由实施例349和间甲苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例550。+
HRMS C37H40N6O4S:计算值664.2832；实测值665.2893[(M+H) 形式]。

[2491] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(噻吩‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例551)

[2492] 采用通用操作9，由实施例349和2‑噻吩基硼酸作为试剂开始，获得实施例551。+
HRMS C34H36N6O4S2:计算值656.2239；实测值657.2318[(M+H) 形式]。

[2493] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例552)

[2494] 采用通用操作9，由实施例349和对甲苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例552。+
HRMS C37H40N6O4S:计算值664.2832；实测值665.2908[(M+H) 形式]。

[2495] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(4‑氟苯基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例553)

[2496] 采用通用操作9，由实施例349和(4‑氟苯基)硼酸作为试剂开始，获得实施例553。+
HRMS C36H37FN6O4S:计算值668.2581；实测值669.2656[(M+H) 形式]。

[2497] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(3‑氟苯基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例554)

[2498] 采用通用操作9，由实施例349和(3‑氟苯基)硼酸作为试剂开始，获得实施例554。+
HRMS C36H37FN6O4S:计算值668.2581；实测值669.2659[(M+H) 形式]。

[2499] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(噻吩‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例555)

[2500] 采用通用操作9，由实施例349和4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得实施例555。HRMS C34H36N6O4S2:计算值656.2239；实测值
+
657.2300[(M+H) 形式]。

[2501] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑氟吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
556)

[2502] 采用通用操作9，由实施例176和(3‑氟‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施例+
556。HRMS C35H35FN6O4S:计算值654.2425；实测值655.2499[(M+H) 形式]。

[2503] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2,2'‑联噻吩‑5‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例557)

[2504] 采用通用操作9，由实施例176和2‑噻吩基硼酸作为试剂开始，获得实施例557。+
HRMS C34H35N5O4S2:计算值641.2130；实测值642.2219[(M+H) 形式]。

[2505] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2,3'‑联噻吩‑5‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例558)

[2506] 采用通用操作9，由实施例176和4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得实施例558。HRMS C34H35N5O4S2:计算值641.2131；实测值
+
(642.2210[(M+H) 形式]。

[2507] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑氟苯基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
559)

[2508] 采用通用操作9，由实施例176和(2‑氟苯基)硼酸作为试剂开始，获得实施例559。+
HRMS C36H36FN5O4S:计算值653.2472；实测值654.2541[(M+H) 形式]。

[2509] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(5‑苯基噻吩‑2‑基)羰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例560)

[2510] 采用通用操作9，由实施例176和苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例560。HRMS +
C36H37N5O4S:计算值635.2566；实测值636.264[(M+H) 形式]。

[2511] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例561)

[2512] 采用通用操作9，由实施例176和1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例561。HRMS C34H37N7O4S:计算值639.2628；实测
+
值640.2695[(M+H) 形式]。

[2513] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑氯吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
562)

[2514] 采用通用操作9，由实施例176和(2‑氯‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施例+
562。HRMS C35H35ClN6O4S:计算值670.2129；实测值671.2194[(M+H) 形式]。

[2515] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑氯吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
563)

[2516] 采用通用操作9，由实施例176和(3‑氯‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施例+
563。HRMS C35H35ClN6O4S:计算值670.2129；实测值671.2188[(M+H) 形式]。

[2517] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例564)

[2518] 采用通用操作9，由实施例176和(3‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例564。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2742[(M+H) 形式]。

[2519] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例565)

[2520] 采用通用操作9，由实施例176和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例565。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2724[(M+H) 形式]。

[2521] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(5‑氯‑2‑氟吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例566)

[2522] 采用通用操作9，由实施例176和(5‑氯‑2‑氟‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施例566。HRMS C35H34ClFN6O4S:计算值688.2035；实测值689.2135[(M+H)+形式]。

[2523] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2,5‑二氯吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例567)

[2524] 采用通用操作9，由实施例176和2,5‑二氯‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例567。HRMS C35H34N6O4SCl2:计算值
+
704.1740；实测值705.1819[(M+H) 形式]。

[2525] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑氟吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
568)

[2526] 采用通用操作9，由实施例176和(2‑氟‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施例+
568。HRMS C35H35N6O4S:计算值654.2425；实测值655.251[(M+H) 形式]。

[2527] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[(5‑苯基噻吩‑2‑基)磺酰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例569)

[2528] 采用通用操作9，由实施例342和苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例569。HRMS +
C35H37N5O5S2:计算值671.2236；实测值672.2297[(M+H) 形式]。

[2529] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]磺酰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
570)

[2530] 采用通用操作9，由实施例342和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例570。HRMS C34H36N6O5S2:计算值672.2189；实测值
2+
337.1169[(M+2H) 形式]。

[2531] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(嘧啶‑5‑基)噻吩‑2‑基]磺酰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
571)

[2532] 采用通用操作9，由实施例342和嘧啶‑5‑基硼酸作为试剂开始，获得实施例571。+
HRMS C33H35N7O5S2:计算值673.2141；实测值674.221[(M+H) 形式]。

[2533] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
572)

[2534] 采用通用操作9，由实施例201和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例572。HRMS C36H39N7O4:计算值633.3063；实测
+
值634.3140[(M+H) 形式]。

[2535] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[3‑(嘧啶‑5‑基)苯甲酰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例573)

[2536] 采用通用操作9，由实施例201和嘧啶‑5‑基硼酸作为试剂开始，获得实施例573。+
HRMS C36H37N7O4:计算值631.2907；实测值632.2982[(M+H) 形式]。

[2537] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[3‑(吡啶‑4‑基)苯甲酰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例574)

[2538] 采用通用操作9，由实施例201和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例574。HRMS C37H38N6O4:计算值630.2955；实测值
2+
316.1552[(M+2H) 形式]。

[2539] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[3‑(吡啶‑3‑基)苯甲酰基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例575)

[2540] 采用通用操作9，由实施例201和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例575。+
HRMS C37H38N6O4:计算值630.2955；实测值631.3037[(M+H) 形式]。

[2541] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例576)

[2542] 采用通用操作9，由实施例194和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例576。HRMS C35H38N8O4:计算值634.3016；实测
+
值635.3092[(M+H) 形式]。

[2543] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(4,4'‑联吡啶‑2‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例577)

[2544] 采用通用操作9，由实施例194和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例577。HRMS C36H37N7O4:计算值631.2907；实测值
632.2978[(M+H)+形式]。

[2545] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)噻吩‑2‑基]磺酰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例578)

[2546] 采用通用操作9，由实施例342和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例578。HRMS C33H37N7O5S2:计算值675.2297；实
测值676.2372[(M+H)+形式]。

[2547] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[3‑(嘧啶‑5‑基)苄基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例579)

[2548] 采用通用操作9，由实施例69和嘧啶‑5‑基硼酸作为试剂开始，获得实施例579。+
HRMS C36H39N7O3:计算值617.3115；实测值618.3169[(M+H) 形式]。

[2549] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[3‑(嘧啶‑5‑基)苯基]磺酰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例580)

[2550] 采用通用操作9，由实施例343和嘧啶‑5‑基硼酸作为试剂开始，获得实施例580。+
HRMS C35H37N7O5S:计算值667.2577；实测值668.2657[(M+H) 形式]。

[2551] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(联苯‑3‑基甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例581)

[2552] 采用通用操作9，由实施例69和苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例581。HRMS +
C38H41N5O3:计算值615.3209；实测值616.3306[(M+H) 形式]。

[2553] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(联苯‑3‑基磺酰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例582)

[2554] 采用通用操作9，由实施例343和苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例582。HRMS +
C37H39N5O5S:计算值665.2672；实测值666.2747[(M+H) 形式]。

[2555] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[3‑(吡啶‑4‑基)苄基]哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例583)

[2556] 采用通用操作9，由实施例69和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例583。HRMS C37H40N6O3:计算值616.3162；实测值309.1648
2+
[(M+2H) 形式]。

[2557] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例584)

[2558] 采用通用操作9，由实施例197和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例584。HRMS C35H35FN6O4S:计算值654.2425；实测值
+
(655.2508[(M+H) 形式]。

[2559] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑4‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例585)

[2560] 采用通用操作9，由实施例195和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例585。HRMS C35H38N8O4:计算值634.3016；实测
+
值635.3109[(M+H) 形式]。

[2561] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2,4'‑联吡啶‑4‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例586)

[2562] 采用通用操作9，由实施例195和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例586。HRMS C36H37N7O4:计算值631.2907；实测值
+
632.2999[(M+H) 形式]。

[2563] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑3‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例587)

[2564] 采用通用操作9，由实施例196和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例587。HRMS C35H38N8O4:计算值634.3016；实测
+
值635.3091[(M+H) 形式]。

[2565] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(3,4'‑联吡啶‑5‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例588)

[2566] 采用通用操作9，由实施例196和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例588。HRMS C36H37N7O4:计算值631.2907；实测值
+
632.2985[(M+H) 形式]。

[2567] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[6‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)吡啶‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例589)

[2568] 采用通用操作9，由实施例198和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例589。HRMS C35H38N8O4:计算值634.3016；实测
+
值635.3110[(M+H) 形式]。

[2569] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑(2,4'‑联吡啶‑6‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例590)

[2570] 采用通用操作9，由实施例198和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例590。HRMS C36H37N7O4:计算值631.2907；实测值
+
632.2996[(M+H) 形式]。

[2571] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[3‑(吡啶‑4‑基)苯基]磺酰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例591)

[2572] 采用通用操作9，由实施例343和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例591。HRMS C36H38N6O5S:计算值666.2625；实测值
+
667.2711[(M+H) 形式]。

[2573] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑甲基‑4‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
592)

[2574] 采用通用操作9，由实施例189和苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例592。HRMS +
C37H40N6O4:计算值632.3111；实测值633.3178[(M+H) 形式]。

[2575] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)苄基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例593)

[2576] 采用通用操作9，由实施例69和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例593。HRMS C36H41N7O3:计算值619.3271；实测值
+
620.3359[(M+H) 形式]。

[2577] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)苯基]磺酰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例594)

[2578] 采用通用操作9，由实施例343和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例594。HRMS C35H39N7O5S:计算值669.2733；实测
+
值670.2827[(M+H) 形式]。

[2579] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2,3‑二氯吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例595)

[2580] 采用通用操作9，由实施例176和2,3‑二氯‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例595。HRMS C35H34N6O4SCl2:计算值
+
704.1740；实测值705.1807[(M+H) 形式]。

[2581] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲氧基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例596)

[2582] 采用通用操作9，由实施例176和(2‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例596。HRMS C36H38N6O5S:计算值666.2625；实测值667.2699[(M+H) 形式]。

[2583] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑甲氧基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例597)

[2584] 采用通用操作9，由实施例176和(3‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例597。HRMS C36H38N6O5S:计算值666.2625；实测值667.2702[(M+H) 形式]。

[2585] 2‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑3‑甲腈
(实施例598)

[2586] 采用通用操作9，由实施例212和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例598。HRMS C36H35N7O4S:计算值661.2471；实测值
+
662.2543[(M+H) 形式]。

[2587] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例599)

[2588] 采用通用操作9，由实施例197和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例599。HRMS C36H37N6O4FS:计算值668.2581；实测值669.2662[(M+H) 形式]。

[2589] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(4‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例600)

[2590] 采用通用操作9，由实施例176和(4‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例600。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2756[(M+H) 形式]。

[2591] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(5‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例601)

[2592] 采用通用操作9，由实施例176和(5‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例601。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2774[(M+H) 形式]。

[2593] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例602)

[2594] 采用通用操作9，由实施例176和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例602。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2757[(M+H) 形式]。

[2595] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例603)

[2596] 采用通用操作9，由实施例176和2‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例603。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测
+
值651.2768[(M+H) 形式]。

[2597] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例604)

[2598] 采用通用操作9，由实施例176和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺作为试剂开始，获得实施例604。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值
+
651.2710[(M+H) 形式]。

[2599] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例605)

[2600] 采用通用操作9，由实施例176和(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例605。HRMS C36H38N6O5S:计算值666.2625；实测值667.2700[(M+H) 形式]。

[2601] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(4‑氯吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
606)

[2602] 采用通用操作9，由实施例176和4‑氯‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例606。HRMS C35H35ClN6O4S:6计算值70.2129；实测
+
值671.2207(M+H) 形式]。

[2603] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(4‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例607)

[2604] 采用通用操作9，由实施例349和(4‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例607。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值666.2838[(M+H) 形式]。

[2605] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(5‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例608)

[2606] 采用通用操作9，由实施例349和(5‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例608。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值666.2845[(M+H) 形式]。

[2607] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例609)

[2608] 采用通用操作9，由实施例349和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例609。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值666.2829[(M+H) 形式]。

[2609] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(2‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例610)

[2610] 采用通用操作9，由实施例349和2‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例610。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测
+
值666.2825(M+H) 形式]。

[2611] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例611)

[2612] 采用通用操作9，由实施例349和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺作为试剂开始，获得实施例611。HRMS C35H38N8O4S:计算值666.2737；实测值
+
667.2802[(M+H) 形式]。

[2613] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例612)

[2614] 采用通用操作9，由实施例349和(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例612。HRMS C36H39N7O5S:计算值681.2733；实测值682.2797[(M+H) 形式]。

[2615] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[1‑甲基‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)‑1H‑吡咯‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例613)

[2616] 采用通用操作9，由实施例217和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例613。HRMS C37H41N7O4:计算值647.3220；实测值648.3316[(M+H) 形式]。

[2617] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[1‑甲基‑5‑(吡啶‑3‑基)‑1H‑吡咯‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例614)

[2618] 采用通用操作9，由实施例217和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例614。+
HRMS C36H39N7O4:计算值633.3063；实测值634.3138[(M+H) 形式]。

[2619] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[1‑甲基‑5‑(嘧啶‑5‑基)‑1H‑吡咯‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例615)

[2620] 采用通用操作9，由实施例217和嘧啶‑5‑基硼酸作为试剂开始，获得实施例615。+
HRMS C35H38N8O4:计算值634.3016；实测值635.3092[(M+H) 形式]。

[2621] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(5‑氯吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例616)

[2622] 采用通用操作9，由实施例349和3‑氯‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例616。HRMS C35H36ClN7O4S:计算值685.2238；实测
+
值686.2306[(M+H) 形式]。

[2623] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[1‑甲基‑5‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1H‑吡咯‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例617)

[2624] 采用通用操作9，由实施例217和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例617。HRMS C35H40N8O4:计算值636.3173；实测
+
值637.3251[(M+H) 形式]。

[2625] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[1‑甲基‑5‑(吡啶‑4‑基)‑1H‑吡咯‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例618)

[2626] 采用通用操作9，由实施例217和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例618。HRMS C36H39N7O4:计算值633.3063；实测值
+
634.3128[(M+H) 形式]。

[2627] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(2‑甲氧基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例619)

[2628] 采用通用操作9，由实施例197和(2‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例619。HRMS C36H37FN6O5S:计算值684.2530；实测值685.2594[(M+H) 形式]。

[2629] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(3‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例620)

[2630] 采用通用操作9，由实施例349和(3‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例620。HRMS C36H39N7O5S:计算值681.2733；实测值682.2827[(M+H) 形式]。

[2631] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(5‑氯吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
621)

[2632] 采用通用操作9，由实施例176和3‑氯‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例621。HRMS C35H35ClN6O4S:计算值670.2129；实测
+
值671.2200[(M+H) 形式]。

[2633] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例622)

[2634] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例622。HRMS C36H39N7O4S:计
+
算值665.2784；实测值666.2863[(M+H) 形式]。

[2635] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例623)

[2636] 采用通用操作9，由实施例349和(2‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例623。HRMS C36H39N7O5S:计算值681.2733；实测值682.2807[(M+H) 形式]。

[2637] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(2‑甲氧基‑6‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例624)

[2638] 采用通用操作9，由实施例269和2‑甲氧基‑6‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例624。HRMS C37H39FN6O5S:计算值
+
698.2687；实测值699.2764[(M+H) 形式]。

[2639] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例625)

[2640] 采用通用操作9，由实施例349和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例625。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值666.287[(M+H) 形式]。

[2641] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例626)

[2642] 采用通用操作9，由实施例269和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例626。+
HRMS C35H35FN6O4S:计算值654.2424；实测值655.2505[(M+H) 形式]。

[2643] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(3‑甲氧基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例627)

[2644] 采用通用操作9，由实施例269和(3‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例627。HRMS C36H37FN6O5S:计算值684.2530；实测值685.2598[(M+H) 形式]。

[2645] [4‑(4‑氟‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}噻吩‑2‑基)吡啶‑2‑
基]氨甲酸叔丁基酯(实施例628)

[2646] 采用通用操作9，由实施例269和N‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]氨甲酸叔丁基酯作为试剂开始，获得实施例628。HRMS C40H44FN7O6S:计
+
算值769.3058；实测值770.3118[(M+H) 形式]。

[2647] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑甲基‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例629)

[2648] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶根据通用操作9反应，得
+
到实施例629。HRMS计算值C36H38N6O4S:实测值651.2752[(M+H) 形式]。

[2649] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例630)

[2650] 采用通用操作9，由实施例269和(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例630。HRMS C36H37FN6O5S:计算值684.253；实测值685.2619[(M+H) 形式]。

[2651] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例631)

[2652] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例631。HRMS C37H40N6O5S:
+
计算值680.2781；实测值681.2868[(M+H) 形式]。

[2653] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑氟噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例632)

[2654] 采用通用操作9，由实施例269和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺作为试剂开始，获得实施例632。HRMS C35H36FN7O4S:计算值669.2534；实测
2+
值335.6352(M+2H) 形式]。

[2655] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例633)

[2656] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺根据通用操作9反
2+
应，得到实施例633。HRMS C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值333.647[(M+2H) 形式]。

[2657] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑甲基‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例634)

[2658] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑3‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例634。HRMS C37H40N6O4S:计
+
算值664.2832；实测值665.2914[(M+H) 形式]。

[2659] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基‑2,3'‑联噻吩‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
635)

[2660] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷根据通用操作9反应，得
+
到实施例635。HRMS C35H37N5O4S2:计算值655.2287；实测值656.2362[(M+H) 形式]。

[2661] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例636)

[2662] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例636。HRMS C37H40N6O4S:计
+
算值664.2832；实测值665.2913[(M+H) 形式]。

[2663] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑4‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例637)

[2664] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(2‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例637。HRMS C37H40N6O5S:
+
计算值680.2781；实测值[(681.2854(M+H) 形式]。

[2665] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑5‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例638)

[2666] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例638。HRMS C36H38N6O4S:计算值
+
650.2675；实测值651.2737[(M+H) 形式]。

[2667] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(3‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑4‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例639)

[2668] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑甲基‑噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(3‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例639。HRMS C37H40N6O5S:
+
计算值680.2781；实测值681.2859[(M+H) 形式]。

[2669] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({4‑甲基‑2‑[2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例640)

[2670] 采用通用操作9，由实施例349和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑(三氟甲基)吡啶作为试剂开始，获得实施例640。HRMS C36H36F3N7O4S:计算值
+
719.2502；实测值720.2566[(M+H) 形式]。

[2671] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({3‑氟‑5‑[2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例641)

[2672] 采用通用操作9，由实施例269和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑(三氟甲基)吡啶作为试剂开始，获得实施例641。HRMS C36H34F4N6O4S:计算值
+
722.2299；实测值723.2378[(M+H) 形式]。

[2673] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑氟‑2,3'‑联噻吩‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
642)

[2674] 采用通用操作9，由实施例269和4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得实施例642。HRMS C34H34FN5O4S2:计算值659.2036；实测值
+
660.2108[(M+H) 形式]。

[2675] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例643)

[2676] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例643。HRMS C35H37N7O4S:计算值
+
651.26276；实测值652.2709[(M+H) 形式]。

[2677] [4‑(2‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑1,3‑噻唑‑5‑基)吡啶‑2‑
基]氨甲酸叔丁基酯(实施例644)

[2678] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴噻唑‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与N‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]氨甲酸叔丁基酯根据通
+
用操作9反应，得到实施例644。HRMS C39H44N8O6S:计算值752.3104；实测值753.318[(M+H)
形式]。

[2679] [4‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)
吡啶‑2‑基]氨甲酸叔丁基酯(实施例645)

[2680] 采用通用操作9，由实施例349和N‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]氨甲酸叔丁基酯作为试剂开始，获得实施例645。HRMS C40H46N8O6S:计
+
算值766.3261；实测值767.3336[(M+H) 形式]。

[2681] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑3,5‑双(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例646)

[2682] 和

[2683] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氯‑4‑甲基‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例647)

[2684] 采用通用操作9，由实施例239和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施例646和实施例647，通过色谱法分离。

[2685] 实施例646:HRMS C43H45N7O4S:计算值755.3254；实测值756.3331[(M+H)+形式]。

[2686] 实施例647:HRMS C37H39ClN6O4S:计算值698.2442；实测值699.253[(M+H)+形式]。

[2687] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(3‑氯‑4‑甲基‑5‑苯基噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例648)

[2688] 采用通用操作9，由实施例239和苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例648。HRMS +
C37H38ClN5O4S:计算值683.2333；实测值684.241[(M+H) 形式]。

[2689] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氯‑4‑甲基‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例649)

[2690] 采用通用操作9，由实施例239和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例649。HRMS C36H37ClN6O4S:计算值684.2286；实测值
+
685.2365[(M+H) 形式]。

[2691] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({4‑甲基‑2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例650)

[2692] 采用通用操作9，由实施例349和[6‑(三氟甲基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，获+
得实施例650。HRMS C36H36F3N7O4S:计算值719.2502；实测值720.2575[(M+H) 形式]。

[2693] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2,6‑二氟吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例651)

[2694] 采用通用操作9，由实施例349和(2,6‑二氟‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例651。HRMS C35H35F2N7O4S:计算值687.2440；实测值688.2516[(M+H) 形式]。

[2695] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑氟吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例652)

[2696] 采用通用操作9，由实施例349和(6‑氟‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施例+
652。HRMS C35H36FN7O4S:计算值669.25336；实测值670.2603[(M+H) 形式]。

[2697] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑4‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例653)和

[2698] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑4,5‑二(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例654)

[2699] 采用通用操作9，由实施例232和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例653(脱卤化副产物)和实施例654，通过色谱法分离。

[2700] 实施例653:HRMS C35H35FN6O4S:计算值654.2424；实测值655.2502[(M+H)+形式]。

[2701] 实施例654:HRMS C40H38FN7O4S:计算值731.2690；实测值732.2764[(M+H)+形式]。

[2702] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氯‑4‑甲基‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例655)

[2703] 采用通用操作9，由实施例239和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例655。HRMS C37H39ClN6O4S:计算值698.2442；实测值699.2514[(M+H) 形式]。

[2704] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({3‑氯‑4‑甲基‑5‑[2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例656)

[2705] 采用通用操作9，由实施例239和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑(三氟甲基)吡啶作为试剂开始，获得实施例656。HRMS C37H36ClF3N6O4S:计算值
+
752.2159；实测值753.2258[(M+H) 形式]。

[2706] [4‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑2‑
基]氨甲酸叔丁基酯(实施例657)

[2707] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与N‑[4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]氨甲酸叔丁基酯根据通
+
用操作9反应，得到实施例657。HRMS C39H44N8O6S:计算值752.3104；实测值753.3187[(M+H)
形式]。

[2708] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例658)

[2709] 采用通用操作9，由实施例247和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例658。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2767[(M+H) 形式]。

[2710] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[3‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例659)

[2711] 采用通用操作9，由实施例247和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例659。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值
+
637.2606[(M+H) 形式]。

[2712] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例660)

[2713] 采用通用操作9，由实施例247和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例660。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2762[(M+H) 形式]。

[2714] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[3‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例661)

[2715] 采用通用操作9，由实施例247和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例661。+
HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2617[(M+H) 形式]。

[2716] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[4‑(吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
662)

[2717] 采用通用操作9，由实施例248和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例662。HRMS C34H35N7O4S:计算值637.2471；实测值
+
638.2564[(M+H) 形式]。

[2718] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例663)

[2719] 采用通用操作9，由实施例248和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例663。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.26276；实测值652.272[(M+H) 形式]。

[2720] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[4‑(吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
664)

[2721] 采用通用操作9，由实施例248和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例664。+
HRMS C34H35N7O4S:计算值637.2471；实测值638.256[(M+H) 形式]。

[2722] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例665)

[2723] 采用通用操作9，由实施例248和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例665。HRMS C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值652.2727[(M+H) 形式]。

[2724] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑3‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例666)

[2725] 采用通用操作9，由实施例249和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例666。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值
+
637.2601[(M+H) 形式]。

[2726] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑3‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例667)

[2727] 采用通用操作9，由实施例249和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例667。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2766[(M+H) 形式]。

[2728] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[5‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑3‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例668)

[2729] 采用通用操作9，由实施例249和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例668。+
HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.26[(M+H) 形式]。

[2730] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑3‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例669)

[2731] 采用通用操作9，由实施例249和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例669。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2756[(M+H) 形式]。

[2732] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑3‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例670)

[2733] 采用通用操作9，由实施例250和4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例670。HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值
+
637.2615[(M+H) 形式]。

[2734] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
671)

[2735] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与3‑吡啶基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例671。HRMS C34H35N7O4S:计算值637.2471；实测
+
值638.2542[(M+H) 形式]。

[2736] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例672)

[2737] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例672。HRMS C35H37N7O4S:计算值
+
651.2628；实测值652.2702[(M+H) 形式]。

[2738] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例673)

[2739] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例673。HRMS C35H37N7O5S:计算值
+
667.2577；实测值668.2648[(M+H) 形式]。

[2740] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例674)

[2741] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺根据通用操作9反应，得到实
2+
施例674。HRMS C34H36N8O4S:计算值652.2580；实测值327.1370[(M+2H) 形式]。

[2742] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例675)

[2743] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑(三氟甲基)吡啶根据通用操作9反
+
应，得到实施例675。HRMS C35H34F3N7O4S:计算值705.2345；实测值706.2403[(M+H) 形式]。

[2744] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(3‑甲氧基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例676)

[2745] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(3‑甲氧基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例676。HRMS C35H37N7O5S:计算值
+
667.2577；实测值668.2638[(M+H) 形式]。

[2746] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
677)

[2747] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷根据通用操作9反应，得到实施例
+
677。HRMS C33H34N6O4S2:计算值642.2083；实测值643.2151[(M+H) 形式]。

[2748] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例678)

[2749] 采用通用操作7，由制备例R3b和2‑溴噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例678。HRMS C35H37N7O4S:计算值
+
651.2628；实测值652.2696[(M+H) 形式]。

[2750] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑3‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例679)

[2751] 采用通用操作9，由实施例250和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例679。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.277[(M+H) 形式]。

[2752] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑3‑基]羰基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例680)

[2753] 采用通用操作9，由实施例250和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例680。+
HRMS C35H36N6O4S:计算值636.2519；实测值637.2603[(M+H) 形式]。

[2754] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑3‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例681)

[2755] 采用通用操作9，由实施例250和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例681。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2761[(M+H) 形式]。

[2756] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氯‑5‑(吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例682)

[2757] 采用通用操作9，由实施例253和3‑吡啶基硼酸作为试剂开始，获得实施例682。+
HRMS C35H35ClN6O4S:计算值670.2129；实测值671.2205[(M+H) 形式]。

[2758] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氯‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例683)

[2759] 采用通用操作9，由实施例253和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例683。HRMS C36H37ClN6O4S:计算值684.2286；实测值685.2368[(M+H) 形式]。

[2760] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({3‑氯‑5‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例684)

[2761] 采用通用操作9，由实施例253和[6‑(三氟甲基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，获+
得实施例684。HRMS C36H34ClF3N6O4S:计算值738.2003；实测值739.2071[(M+H) 形式]。

[2762] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({5‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑氟噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例685)

[2763] 采用通用操作9，由实施例269和[6‑(二甲基氨基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，2+
获得实施例685。HRMS C37H40FN7O4S:计算值697.2847；实测值349.6491[(M+2H) 形式]。

[2764] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(4‑氯‑3‑氟噻吩‑2‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例686)

[2765] 采用通用操作9，由实施例259和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例686，为脱卤化副产物。HRMS C30H31ClFN5O4S:计算值611.1769；实测值612.1852[(M+H) 形
式]。

[2766] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({5‑[6‑(环丙基甲氧基)吡啶‑3‑基]‑3‑氟噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例687)

[2767] 采用通用操作9，由实施例269和2‑(环丙基甲氧基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例687。HRMS C39H41FN6O5S:计算值
2+
724.2843；实测值363.1484[(M+2H) 形式]。

[2768] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(6‑乙氧基吡啶‑3‑基)‑3‑氟噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例688)

[2769] 采用通用操作9，由实施例269和(6‑乙氧基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实2+
施例688。HRMS C37H39FN6O5S:计算值698.2687；实测值350.1408[(M+2H) 形式]。

[2770] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑氯‑3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例689)

[2771] 采用通用操作9，由实施例259和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例689。HRMS C36H36ClFN6O4S:计算值702.2191；实测值703.2265[(M+H) 形式]。

[2772] 5‑(4‑氟‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}噻吩‑2‑基)吡啶‑2‑
甲腈(实施例690)

[2773] 采用通用操作9，由实施例269和(6‑氰基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例690。HRMS C36H34FN7O4S:计算值679.2377；实测值680.2461[(M+H) 形式]。

[2774] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氯‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例691)

[2775] 采用通用操作9，由实施例253和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例691。HRMS C36H37ClN6O4S:计算值684.2286；实测值685.2357[(M+H) 形式]。

[2776] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑4‑甲基‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例692)

[2777] 采用通用操作9，由实施例261和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例692。HRMS C37H39FN6O4S:计算值682.2737；实测值683.2826[(M+H) 形式]。

[2778] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑4‑甲基‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例693)

[2779] 采用通用操作9，由实施例261和(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例693。HRMS C37H39FN6O4S:计算值682.2737；实测值683.2816[(M+H) 形式]。

[2780] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑环丙基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例694)

[2781] 采用通用操作9，由实施例263和环丙基硼酸作为试剂开始，获得实施例694。HRMS +
C38H41N7O4S:计算值691.2941；实测值692.3038[(M+H) 形式]。

[2782] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例695)

[2783] 采用通用操作9，由实施例261和(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实2+
施例695。HRMS C37H39FN6O5S:计算值698.2687；实测值350.1423[(M+2H) 形式]。

[2784] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({3‑氟‑4‑甲基‑5‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例696)

[2785] 采用通用操作9，由实施例261和[6‑(三氟甲基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，获+
得实施例696。HRMS C37H36F4N6O4S:计算值736.2455；实测值737.2549[(M+H) 形式]。

[2786] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑7‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例697)

[2787] 采用通用操作9，由实施例269和咪唑并[1,2‑a]吡啶‑7‑基硼酸作为试剂开始，获+
得实施例697。HRMS C37H36FN7O4S:计算值693.2534；实测值694.2616[(M+H) 形式]。

[2788] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例698)

[2789] 采用通用操作9，由实施例349和[6‑(二甲基氨基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，+
获得实施例698。HRMS C37H42N8O4S:计算值694.3050；实测值695.3133[(M+H) 形式]。

[2790] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({3‑氟‑5‑[6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑3‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例699)

[2791] 采用通用操作9，由实施例269和1‑[5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]哌嗪作为试剂开始，获得实施例699。HRMS C39H43FN8O4S:计算值
+
738.3112；实测值739.3183[(M+H) 形式]。

[2792] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(环丙基甲氧基)吡啶‑3‑基]‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例700)

[2793] 采用通用操作9，由实施例349和2‑(环丙基甲氧基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例700。HRMS C39H43N7O5S:计算值
+
721.3046；实测值722.3118[(M+H) 形式]。

[2794] 5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡
啶‑2‑甲腈(实施例701)

[2795] 采用通用操作9，由实施例349和(6‑氰基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例701。HRMS C36H36N8O4S:计算值676.2580；实测值677.2649[(M+H) 形式]。

[2796] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(甲氧基甲基)‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例702)

[2797] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑(甲氧基甲基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例702。HRMS 
+
C38H42N6O5S:计算值694.2938；实测值695.302[(M+H) 形式]。

[2798] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(甲氧基甲基)‑5‑(2‑甲基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例703)

[2799] 采用通用操作7，由制备例R3b和5‑溴‑4‑(甲氧基甲基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂。所得粗产物与(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例703。HRMS 
+
C38H42N6O5S:计算值694.2938；实测值695.3030[(M+H) 形式]。

[2800] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({3‑氟‑5‑[6‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶‑3‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例704)

[2801] 采用通用操作9，由实施例269和[6‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试+
剂开始，获得实施例704。HRMS C37H36F4N6O5S:计算值752.2404；实测值753.2476[(M+H) 形
式]。

[2802] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(3‑甲基‑3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例705)

[2803] 采用通用操作9，由实施例269和3‑甲基‑6‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)咪唑并[4,5‑b]吡啶作为试剂开始，获得实施例705。HRMS C37H37FN8O4S:计算
+
值708.2642；实测值709.2708[(M+H) 形式]。

[2804] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑乙基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例706)

[2805] 采用通用操作9，由实施例263和乙基三氟硼酸钾作为试剂开始，获得实施例706。+
HRMS C37H41N7O4S:计算值679.2941；实测值680.3022[(M+H) 形式]。

[2806] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(二甲基氨基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
707)和

[2807] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑(二甲基氨基)‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例708)

[2808] 采用通用操作9，由实施例275和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施例707(脱卤化副产物)和实施例708，通过色谱法分离。

[2809] 实施例707:HRMS C32H38N6O4S:计算值602.2675；实测值603.2751[(M+H)+形式]。

[2810] 实施例708:HRMS C38H43N7O4S:计算值693.3098；实测值694.3175[(M+H)+形式]。

[2811] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲氧基‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例709)

[2812] 采用通用操作9，由实施例276和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例709。HRMS C37H40N6O5S:计算值680.2781；实测值681.2860[(M+H) 形式]。

[2813] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑溴‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例710)

[2814] 和

[2815] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4,5‑双(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例711)

[2816] 采用通用操作9，由实施例277和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施例710和实施例711，通过色谱法分离。

[2817] 实施例710:HRMS C36H37N6O4SBr:计算值728.1780；实测值729.1856[(M+H)+形式]。

[2818] 实施例711:HRMS C42H43N7O4S:计算值741.3098；实测值742.3166[(M+H)+形式]。

[2819] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)苯甲酸
甲基酯(实施例712)

[2820] 采用通用操作9，由实施例287和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例712。HRMS C40H42N6O6:计算值702.3166；实测值703.323[(M+H) 形式]。

[2821] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例713)

[2822] 采用通用操作9，由实施例269和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例713。HRMS C36H37FN6O4S:计算值668.2581；实测值669.2661[(M+H) 形式]。

[2823] 5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑{[7‑(3‑氯苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}‑4‑羟基哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡
啶‑2‑甲腈(实施例714)

[2824] 采用通用操作9，由实施例87和(6‑氰基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例714。HRMS C40H37ClN8O3S:计算值744.2398；实测值745.2479[(M+H) 形式]。

[2825] 7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例715)

[2826] 采用通用操作9，由实施例87和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例715。HRMS C40H40ClN7O3S:计算值733.2602；实测值734.2693[(M+H) 形式]。

[2827] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例716)

[2828] 采用通用操作9，由实施例95和2‑噻吩基硼酸作为试剂开始，获得实施例716。HRMS +
C39H40N6O4S2:计算值720.2552；实测值721.2616[(M+H) 形式]。

[2829] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(嘧啶‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例717)

[2830] 采用通用操作9，由实施例95和嘧啶‑5‑基硼酸作为试剂开始，获得实施例717。+
HRMS C39H40N8O4S:计算值716.2893；实测值717.2989[(M+H) 形式]。

[2831] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例718)

[2832] 采用通用操作9，由实施例95和1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例718。HRMS C39H42N8O4S:计算值718.3050；实测值
+
719.3109[(M+H) 形式]。

[2833] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例719)

[2834] 采用通用操作9，由实施例95和1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例719。HRMS C39H42N8O4S:计算值718.3050；实测值
+
719.3087[(M+H) 形式]。

[2835] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(1‑甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例720)

[2836] 采用通用操作9，由实施例95和1‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡咯作为试剂开始，获得实施例720。HRMS C40H43N7O4S:计算值717.3098；实测值
+
718.3169[(M+H) 形式]。

[2837] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑{[2‑(噻吩‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例721)

[2838] 采用通用操作9，由实施例95和4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得实施例721。HRMS C39H40N6O4S2:计算值720.2552；实测值
+
721.2639[(M+H) 形式]。

[2839] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例722)

[2840] 采用通用操作9，由实施例95和2‑(3‑呋喃基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得实施例722。HRMS C39H40N6O5S:计算值704.2781；实测值
+
705.2823[(M+H) 形式]。

[2841] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(呋喃‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例723)

[2842] 采用通用操作9，由实施例95和2‑呋喃基硼酸作为试剂开始，获得实施例723。HRMS +
C39H40N6O5S:计算值704.2781；实测值705.2846[(M+H) 形式]。

[2843] 5‑[5‑({(3R,4R)‑4‑[(4‑羟基‑4‑{[7‑(3‑甲氧基苯基)‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基}哌啶‑1‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑1‑基}甲基)‑1,3‑噻唑‑2‑
基]吡啶‑2‑甲腈(实施例724)

[2844] 采用通用操作9，由实施例95和(6‑氰基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例724。HRMS C41H40N8O4S:计算值740.2893；实测值741.2958[(M+H) 形式]。

[2845] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例725)

[2846] 采用通用操作9，由实施例95和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施2+
例725。HRMS C41H43N7O4S:计算值729.3098；实测值365.6635[(M+2H) 形式]。

[2847] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(6'‑甲基‑3,3'‑联吡啶‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
726)

[2848] 采用通用操作9，由实施例303和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例726。HRMS C42H41N7O4:计算值707.3220；实测值708.329[(M+H) 形式]。

[2849] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例727)

[2850] 采用通用操作7，由制备例R3bu和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例727。HRMS C41H39FN6O4S:计算值
+
730.2737；实测值731.2812[(M+H) 形式]。

[2851] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
728)

[2852] 采用通用操作7，由制备例R3bu和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例728。HRMS C35H35N6O4SBr:计算值714.1624；实测值715.1701[(M+H) 形式]。

[2853] 5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡
啶‑2‑甲腈(实施例729)

[2854] 采用通用操作9，由实施例728和(6‑氰基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例729。HRMS C41H38N8O4S:计算值738.2737；实测值739.2816[(M+H) 形式]。

[2855] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例730)

[2856] 采用通用操作9，由实施例728和[6‑(二甲基氨基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，+
获得实施例730。HRMS C42H44N8O4S:计算值756.3206；实测值757.3285[(M+H) 形式]。

[2857] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({4‑甲基‑2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例731)

[2858] 采用通用操作9，由实施例728和[6‑(三氟甲基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，获+
得实施例731。HRMS C41H38F3N7O4S:计算值781.2658；实测值782.2735[(M+H) 形式]。

[2859] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(二甲基氨基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例732)

[2860] 采用通用操作9，由实施例103和[6‑(二甲基氨基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，2+
获得实施例732。HRMS C41H44N8O3S:计算值728.3257；实测值365.1688[(M+2H) 形式]。

[2861] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例733)

[2862] 采用通用操作9，由实施例103和(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实2+
施例733。HRMS C40H41N7O4S:计算值715.2941；实测值358.6536[(M+2H) 形式]。

[2863] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例734)

[2864] 采用通用操作9，由实施例728和(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实+
施例734。HRMS C41H41N7O5S:计算值743.2890；实测值744.2969[(M+H) 形式]。

[2865] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(吗啉‑4‑基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例735)

[2866] 采用通用操作9，由实施例103和(6‑吗啉o‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实2+
施例735。HRMS C43H46N8O4S:计算值770.3362；实测值386.1758[(M+2H) 形式]。

[2867] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例736)

[2868] 采用通用操作9，由实施例103和[6‑(三氟甲基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，获+
得实施例736。HRMS C40H38F3N7O3S:计算值753.2709；实测值754.2786[(M+H) 形式]。

[2869] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例737)

[2870] 采用通用操作9，由实施例103和1‑[5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]哌嗪作为试剂开始，获得实施例737。HRMS C43H47N9O3S:计算值
+
769.3522；实测值770.3601[(M+H) 形式]。

[2871] 5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑2‑甲
腈(实施例738)

[2872] 采用通用操作9，由实施例103和(6‑氰基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例738。HRMS C40H38N8O3S:计算值710.2787；实测值711.2881[(M+H) 形式]。

[2873] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(羟基甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例739)

[2874] 采用通用操作9，由实施例103和[6‑(羟基甲基)‑3‑吡啶基]硼酸作为试剂开始，获+
得实施例739。HRMS C40H41N7O4S:计算值715.2941；实测值716.3019[(M+H) 形式]。

[2875] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(3‑甲基‑3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例740)

[2876] 采用通用操作9，由实施例103和3‑甲基‑6‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)咪唑并[4,5‑b]吡啶作为试剂开始，获得实施例740。HRMS C41H41N9O3S:计算值
2+
739.3053；实测值370.6594[(M+2H) 形式]。

[2877] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(5‑氟‑6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例741)

[2878] 采用通用操作9，由实施例103和(5‑氟‑6‑羟基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获+
得实施例741。HRMS C39H38FN7O4S:计算值719.2690；实测值720.2742[(M+H) 形式]。

[2879] 5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑3‑甲
酰胺(实施例742)

[2880] 采用通用操作9，由实施例103和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑3‑甲酰胺作为试剂开始，获得实施例742。HRMS C40H40N8O4S:计算值728.2893；实
+
测值729.296[(M+H) 形式]。

[2881] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[5‑(羟基甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例743)

[2882] 采用通用操作9，由实施例103和[5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑3‑吡啶基]甲醇作为试剂开始，获得实施例743。HRMS C40H41N7O4S:计算值715.2941；
2+
实测值358.6526[(M+2H) 形式]。

[2883] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑({2‑[6‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基氧基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例744)

[2884] 采用通用操作9，由实施例103和2‑四氢吡喃‑4‑基氧基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例744。HRMS C44H47N7O5S:计算值
2+
785.3359；实测值393.6745[(M+2H) 形式]。

[2885] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(5‑氨基‑6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例745)

[2886] 采用通用操作9，由实施例103和2‑甲氧基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑3‑胺作为试剂开始，获得实施例745。HRMS C40H42N8O4S:计算值
2+
730.3050；实测值366.1585[(M+2H) 形式]。

[2887] 5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑2‑甲
酸甲基酯(实施例746)

[2888] 采用通用操作9，由实施例103和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑甲酸甲基酯作为试剂开始，获得实施例746。HRMS C41H41N7O5S:计算值
+
743.2890；实测值744.2954[(M+H) 形式]。

[2889] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({2‑[6‑(2‑甲氧基乙氧基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}甲基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例747)

[2890] 采用通用操作9，由实施例103和2‑(2‑甲氧基乙氧基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶作为试剂开始，获得实施例747。HRMS C42H45N7O5S:计算值
+
759.3203；实测值760.3268[(M+H) 形式]。

[2891] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑{6‑[(2‑甲氧基乙基)氨基]吡啶‑3‑基}‑1,3‑噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例748)

[2892] 采用通用操作9，由实施例103和N‑(2‑甲氧基乙基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺作为试剂开始，获得实施例748。HRMS C42H46N8O4S:计算
2+
值758.3362；实测值380.1717[(M+2H) 形式]。

[2893] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[(6'‑甲基‑2,3'‑联吡啶‑4‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
749)

[2894] 采用通用操作9，由实施例302和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例749。HRMS C42H41N7O4:计算值707.3220；实测值708.3294[(M+H) 形式]。

[2895] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例750)

[2896] 采用通用操作9，由实施例728和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例750。HRMS C41H41N7O4S:计算值727.2941；实测值728.3013[(M+H) 形式]。

[2897] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例751)

[2898] 采用通用操作9，由实施例103和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施2+
例751。HRMS C40H41N7O3S:计算值699.2991；实测值350.6573[(M+2H) 形式]。

[2899] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例752)

[2900] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例752。HRMS C37H41N7O4S:计
+
算值679.2941；实测值680.3014[(M+H) 形式]。

[2901] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑乙基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例753)

[2902] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺根据通用操作9反
2+
应，得到实施例753。HRMS C36H40N8O4S:计算值680.2893；实测值341.1534[(M+2H) 形式]。

[2903] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑({4‑甲基‑2‑[6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]‑1,3‑噻唑‑5‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例754)

[2904] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与[6‑(三氟甲基)‑3‑吡啶基]硼酸根据通用操作9反应，得到实施例754。HRMS 
+
C37H38N7O4F3S:计算值733.2658；实测值734.2738[(M+H) 形式]。

[2905] 7‑乙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例755)

[2906] 采用通用操作7，由制备例R3c和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例755。HRMS C37H41N7O5S:
+
计算值695.2890；实测值696.2959[(M+H) 形式]。

[2907] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(吡啶‑4‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例756)

[2908] 采用通用操作7，由制备例R3cd和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例756。HRMS C40H40N8O4S:
+
计算值728.2893；实测值729.2971[(M+H) 形式]。

[2909] 7‑环丙基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例757)

[2910] 采用通用操作6，由制备例R3g和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例757。HRMS C37H41N7O3S:计算值
2+
663.2991；实测值332.6581[(M+2H) 形式]。

[2911] 7‑环丙基‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑({3‑氟‑5‑[6‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶‑3‑基]噻吩‑2‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例758)

[2912] 采用通用操作7，由制备例R3g和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与[6‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑3‑吡啶基]硼酸根据通用操作9反应，得到实施例758。HRMS C39H38F4N6O5S:
+
计算值778.256；实测值779.2595[(M+H) 形式]。

[2913] 7‑环丁基‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例759)

[2914] 采用通用操作7，由制备例R3h和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例759。HRMS C39H43N7O4S:计算值705.3098；实
+
测值706.3173[(M+H) 形式]。

[2915] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2‑甲基丙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例760)

[2916] 采用通用操作6，由制备例R3n和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例760。HRMS C39H45N7O4S:计算值
+
707.3254；实测值708.3342[(M+H) 形式]。

[2917] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2‑甲基丙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例761)

[2918] 采用通用操作7，由制备例R3n和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例761。HRMS C39H43FN6O4S:计算值710.3051；
+
实测值711.3123[(M+H) 形式]。

[2919] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(2‑溴‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑(2,2,2‑三氟乙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例762)

[2920] 采用通用操作7，由制备例R3o和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例762。HRMS C31H32BrF3N6O4S:计算值720.1341；实测值721.1421[(M+H) 形式]。

[2921] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2,2,2‑三氟乙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例763)

[2922] 采用通用操作9，由实施例340和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例763。HRMS C37H36F4N6O4S:计算值736.2455；实测值737.253[(M+H) 形式]。

[2923] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2,2,2‑三氟乙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡
咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例764)

[2924] 采用通用操作9，由实施例762和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例764。HRMS C37H38F3N7O4S:计算值733.2658；实测值734.274[(M+H) 形式]。

[2925] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(2,2,2‑三氟乙基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑
d]嘧啶‑4‑酮(实施例765)

[2926] 采用通用操作9，由实施例143和(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸作为试剂开始，获得实施+
例765。HRMS C36H38N7O3F3S:计算值705.2709；实测值706.2759[(M+H) 形式]。

[2927] 7‑(2,2‑二氟乙基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例766)

[2928] 采用通用操作7，由制备例R3p和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例766。HRMS C37H39F2N7O4S:
+
计算值715.2752；实测值716.2836[(M+H) 形式]。

[2929] 7‑(环丙基甲基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例767)

[2930] 采用通用操作7，由制备例R3q和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例767。HRMS C39H43N7O4S:计
2+
算值705.3098；实测值353.6637[(M+2H) 形式]。

[2931] 7‑[3‑(二甲基氨基)丙基]‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例768)

[2932] 采用通用操作7，由制备例R3t和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例768。HRMS C40H46FN7O4S:计算值739.3316；
2+
实测值370.6742[(M+2H) 形式]。

[2933] 7‑(2‑氟乙基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,
3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例769)

[2934] 采用通用操作7，由制备例R3u和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例769。HRMS C37H40FN7O4S:计
+
算值697.2847；实测值698.2920[(M+H) 形式]。

[2935] 7‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例770)

[2936] 采用通用操作7，由制备例R3v和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例770。HRMS C39H46N8O4S:计
2+
算值722.3362；实测值362.1756[(M+2H) 形式]。

[2937] 7‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[3‑氟‑5‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例771)

[2938] 采用通用操作7，由制备例R3v和制备例R1g作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例771。HRMS C39H44FN7O4S:计算值725.3160；
2+
实测值363.6647[(M+2H) 形式]。

[2939] 7‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯
并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例772)

[2940] 采用通用操作6，由制备例R3v和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸通用操作9，得到实施例772。HRMS C38H46N8O3S:计算值694.3414；
2+
实测值348.1773[(M+2H) 形式]。

[2941] 7‑(2‑羟基乙基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例773)

[2942] 采用通用操作7，由制备例R3w和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得粗产物与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例773。HRMS C37H41N7O5S:计
+
算值695.2890；实测值696.2960[(M+H) 形式]。

[2943] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例774)

[2944] 采用通用操作10，由实施例160和三溴化硼作为试剂开始，获得实施例774。HRMS +
C41H41N7O5S:计算值743.2890；实测值744.2970[(M+H) 形式]。

[2945] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例775)

[2946] 采用通用操作10，由实施例61和三溴化硼作为试剂开始，获得实施例775。HRMS 2+
C40H41N7O4S:计算值715.2941；实测值358.6539[(M+2H) 形式]。

[2947] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例776)

[2948] 和

[2949] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(4‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例777)

[2950] 采用通用操作10，由实施例62和三溴化硼作为试剂开始，获得实施例776和实施例777，通过色谱法分离。

[2951] 实施例776:HRMS C39H39N7O5S:计算值717.2733；实测值718.2818[(M+H)+形式]。

[2952] 实施例777:HRMS C40H41N7O5S:计算值731.2890；实测值732.2963[(M+H)+形式]。

[2953] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)‑3‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例778)

[2954] 采用通用操作14，由实施例402作为反应物开始，获得实施例778。HRMS 2+
C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值333.6468[(M+2H) 形式]。

[2955] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑氨基‑5‑(吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例779)

[2956] 采用通用操作12，由实施例185作为反应物开始，获得实施例779。HRMS 2+
C35H37N7O4S:计算值651.2628；实测值326.6382[(M+2H) 形式]。

[2957] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑基羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例780)

[2958] 采用通用操作14，由实施例192作为反应物开始，获得实施例780。HRMS C35H40N6O4:2+
计算值608.3111；实测值305.1639[(M+2H) 形式]。

[2959] N‑(3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯基)乙酰胺(实施例781)

[2960] 采用通用操作7，由实施例512和乙酸作为试剂开始，获得实施例781。HRMS +
C34H38N6O5:计算值610.2903；实测值611.2989[(M+H) 形式]。

[2961] N‑(3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯基)苯甲酰胺(实施例782)

[2962] 采用通用操作7，由实施例512和苯甲酸作为试剂开始，获得实施例782。HRMS +
C39H40N6O5:计算值672.30603；实测值673.3148[(M+H) 形式]。

[2963] (2‑溴‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}噻吩‑3‑基)氨甲酸叔丁
基酯(实施例783)

[2964] 采用通用操作7，由制备例R3b和制备例R1o作为试剂开始，获得实施例783。HRMS +
C35H41BrN6O6S:计算值752.1992；实测值753.2074[(M+H) 形式]。

[2965] 2‑氯‑N‑(3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯基)乙酰胺(实施例
784)

[2966] 将实施例512(100mg,0.176mmol)和氯乙酰氯(17μl,24mg,0.21mmol)和碳酸钾(73mg,0.527mmol)在DMF(2ml)中于室温搅拌3小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑
18Gemini‑NX  5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例784。HRMS 
+
C34H37ClN6O5:计算值644.2514；实测值645.2606[(M+H) 形式]。

[2967] N‑(3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯基)丙‑2‑烯酰胺(实施例
785)

[2968] 采用通用操作7，由实施例512和丙烯酸作为试剂开始，获得实施例785。HRMS +
C35H38N6O5:计算值622.2903；实测值623.2988[(M+H) 形式]。

[2969] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)‑3‑氟噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例786)

[2970] 采用通用操作14，由实施例628作为反应物开始，获得实施例786。HRMS 2+
C35H36FN7O4S:计算值669.2534；实测值335.6337[(M+2H) 形式]。

[2971] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)噻吩‑2‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例787)

[2972] 采用通用操作14，由实施例392作为反应物开始，获得实施例787。HRMS 2+
C35H39N7O3S:计算值637.2835；实测值319.6503[(M+2H) 形式]。

[2973] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(1,2,3,4‑四氢喹啉‑7‑基羰基)哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例788)

[2974] 采用通用操作14，由实施例245作为反应物开始，获得实施例788。HRMS C35H40N6O4:+
计算值608.3111；实测值609.3200[(M+H) 形式]。

[2975] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例789)

[2976] 采用通用操作14，由实施例644作为反应物开始，获得实施例789。HRMS 2+
C34H36N8O4S:计算值652.2580；实测值327.137[(M+2H) 形式]。

[2977] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例790)

[2978] 采用通用操作14，由实施例645作为反应物开始，获得实施例790。HRMS 2+
C35H38N8O4S:计算值666.2737；实测值334.1454[(M+2H) 形式]。

[2979] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[5‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)‑4‑甲基噻吩‑2‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮(实施例791)

[2980] 采用通用操作14，由实施例398作为反应物开始，获得实施例791。HRMS 2+
C36H39N7O4S:计算值665.2784；实测值333.6473[(M+2H) 形式]。

[2981] 3‑[(1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(2‑氨基吡啶‑4‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}‑4‑羟基哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例792)

[2982] 采用通用操作14，由实施例657作为反应物开始，获得实施例792。HRMS +
C34H36N8O4S:计算值652.2580；实测值653.2646[(M+H) 形式]。

[2983] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[4‑(氨基甲基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例793)

[2984] 采用通用操作14，由实施例252作为反应物开始，获得实施例793。HRMS C33H38N6O4:2+
计算值582.2955；实测值292.1560[(M+2H) 形式]。

[2985] N‑(4‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苄基)丙‑2‑烯酰胺(实施例
794)

[2986] 采用通用操作7，由实施例793和丙烯酸作为试剂开始，获得实施例794。HRMS +
C36H40N6O5:计算值636.3060；实测值637.3134[(M+H) 形式]。

[2987] 3‑{[1‑({(3R,4R)‑1‑[(1‑丙烯酰‑1,2,3,4‑四氢喹啉‑7‑基)羰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)‑4‑羟基哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例795)

[2988] 采用通用操作7，由实施例788和丙烯酸作为试剂开始，获得实施例795。HRMS +
C38H42N6O5:计算值662.3217；实测值663.3297[(M+H) 形式]。

[2989] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酰胺(实施例796)

[2990] 将实施例208(0.23mmol)、乙醛肟(141μl,137mg,2.3mmol,10eq.)和氯化铜(II)处理的分子筛 的混合物在MeOH(2ml)中于60℃搅拌5小时。反应混合物过滤，滤
液经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施
+
例796。HRMS C33H36N6O5:计算值596.2747；实测值597.283[(M+H) 形式]。

[2991] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸(实施例797)

[2992] 将实施例260(0.66mmol)、盐酸(1N水溶液,1.33ml,2eq.)在MeCN(2ml)中的混合物于80℃搅拌4小时。反应混合物进样至制备型LC(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水
溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例797。HRMS C33H35N5O6:计算值597.2587；实测值598.2659[(M+
+
H) 形式]。

[2993] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑N‑甲基苯甲酰胺(实施例798)

[2994] 采用通用操作7，由作为羧酸反应物的实施例797和作为胺反应物的甲胺盐酸盐开+
始，获得实施例798。HRMS C34H38N6O5:计算值610.2903；实测值611.2978[(M+H) 形式]。

[2995] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑N,N‑二甲基苯甲酰胺(实施例
799)

[2996] 采用通用操作7，由作为羧酸反应物的实施例797和作为胺反应物的二甲基胺盐酸+
盐开始，获得实施例799。HRMS C35H40N6O5:计算值624.3060；实测值625.3139[(M+H) 形式]。

[2997] 3‑{[4‑羟基‑1‑({(3R,4R)‑1‑[3‑(吗啉‑4‑基羰基)苯甲酰基]‑3‑苯基哌啶‑4‑基}羰基)哌啶‑4‑基]甲基}‑7‑甲基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例800)

[2998] 采用通用操作7，由作为羧酸反应物的实施例797和作为胺反应物的吗啉开始，获2+
得实施例800。HRMS C37H42N6O6:计算值666.3166；实测值334.1668[(M+2H) 形式]。

[2999] 5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻
唑‑4‑甲腈(实施例801)

[3000] 将实施例263(0.15mmol)和氰化铜(I)(156mg,1.74mmol,12eq.)在NMP(5ml)中的混合物于200℃微波照射4小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,
5mM甲酸水溶液–MeCN，然后5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例801。HRMS 
+
C36H36N8O4S:计算值676.2580；实测值677.266[(M+H) 形式]。

[3001] (3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯基)(甲基)锍醇盐(锍醇盐＝
sulfoniumolate)(实施例802)

[3002] 将实施例283(0.267mmol)和 (164mg,0.267mmol,1eq)在MeOH(5ml)、水(5ml)和MeCN(5ml)中的混合物于室温搅拌10小时。向反应混合物中加入水(30ml)和MSM
(3ml)，蒸发。向残余物中加入盐水(30ml)，用DCM(4 x 50ml)萃取，合并的有机层经MgSO4干
燥和蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,
+
梯度)，得到实施例802。HRMS C33H37N5O5S:计算值615.2515；实测值616.2622[(M+H) 形式]。

[3003] 3‑氨基‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸甲基酯(实施例
803)

[3004] 采用通用操作12，由实施例285作为反应物开始，获得实施例803。HRMSC34H38N6O6:+
计算值626.2853；实测值627.295[(M+H) 形式]。

[3005] 3‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}‑N‑甲氧基‑N‑甲基苯甲酰胺(实
施例804)

[3006] 采用通用操作7，由作为羧酸反应物的实施例797和作为胺反应物的N,O‑二甲基羟+
胺盐酸盐开始，获得实施例804。HRMS C35H40N6O6:计算值640.3009；实测值641.3089[(M+H)
形式]。

[3007] 3‑(乙酰基氨基)‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸甲基酯
(实施例805)

[3008] 采用通用操作7，由实施例803和乙酸作为反应物开始，获得实施例805。HRMS +
C36H40N6O7:计算值668.2958；实测值669.3036[(M+H) 形式]。

[3009] 3‑(苯甲酰基氨基)‑5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(7‑甲基‑4‑氧代‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]羰基}苯甲酸甲
基酯(实施例806)

[3010] 采用通用操作7，由实施例803和苯甲酸作为试剂开始，获得实施例806。HRMS +
C41H42N6O7:计算值730.3115；实测值731.3194[(M+H) 形式]。

[3011] 7‑(3‑氯苯基)‑3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例807)

[3012] 采用通用操作10，由实施例86作为反应物开始，获得实施例807。HRMS +
C39H38N7O4SCl:计算值735.2394；实测值736.2464[(M+H) 形式]。

[3013] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例808)

[3014] 采用通用操作10，由实施例99作为反应物开始，获得实施例808。HRMS C40H41N7O4S:+
计算值715.2941；实测值716.3012[(M+H) 形式]。

[3015] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(3‑羟基苯基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧
啶‑4‑酮(实施例809)

[3016] 采用通用操作10，由实施例94作为反应物开始，获得实施例809。HRMS C39H39N7O5S:+
计算值717.2733；实测值718.2805[(M+H) 形式]。

[3017] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(6‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑
4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例810)

[3018] 采用通用操作15，由实施例101作为反应物开始，获得实施例810。HRMS +
C39H40N8O5S:计算值732.2842；实测值733.2893[(M+H) 形式]。

[3019] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑1‑氧化吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并
[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例811)

[3020] 将实施例750(0.137mmol)、mCPBA(24mg,0.137mmol,1eq.)在DCM(1ml)中的混合物于室温搅拌25小时。反应混合物蒸发，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM 
NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例811。HRMS C41H41N7O5S:计算值743.2890；实测值
+
744.2959[(M+H) 形式]。

[3021] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑羟基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例812)

[3022] 采用通用操作10，由实施例733作为反应物开始，获得实施例812。HRMS +
C39H39N7O4S:计算值701.2784；实测值702.2841[(M+H) 形式]。

[3023] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑苯基‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮
(实施例813)

[3024] 将实施例103(0.391mmol)和N‑甲基哌嗪(96μl,87mg,0.872mmol,3eq.)和PDO(5ml)的混合物于150℃微波照射总共9小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑
NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例813。HRMS C39H46N8O3S:计算值
+
706.3414；实测值707.3487[(M+H) 形式]。

[3025] 5‑(5‑{[(3R,4R)‑4‑({4‑羟基‑4‑[(4‑氧代‑7‑苯基‑4,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑基}羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲基}‑1,3‑噻唑‑2‑基)吡啶‑2‑甲
酸(实施例814)

[3026] 采用通用操作9，由实施例103和5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑甲酸甲基酯作为试剂开始，粗产物溶于MeOH(5ml)和水(5ml)中，加入氢氧化
锂一水合物(74mg,1.76mmol)，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物蒸发至水，用HCl溶液
(aq.,1N)中和，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯
+
度)，得到实施例814。HRMS C40H39N7O5S:计算值729.2733；实测值730.278[(M+H) 形式]。

[3027] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑2‑基)‑3,
7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例815)

[3028] 采用通用操作15，由实施例101作为反应物开始，获得实施例815。HRMS +
C38H38N8O5S:计算值718.2686；实测值719.2756[(M+H) 形式]。

[3029] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑
吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例816)

[3030] 采用通用操作15，由实施例100作为反应物开始，获得实施例816。HRMS +
C39H40N8O4S:计算值716.2893；实测值717.2966[(M+H) 形式]。

[3031] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]甲基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑(1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑2‑基)‑3,7‑二
氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例817)

[3032] 采用通用操作13，由作为反应物的实施例816和作为试剂的碘甲烷开始，获得实施+
例817。HRMS C40H42N8O4S:计算值730.3050；实测值731.3121[(M+H) 形式]。

[3033] 3‑[[1‑[(3S,4S)‑1‑苄基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例818)

[3034] 采用通用操作6，由3‑[[4‑羟基‑1‑[(3S,4S)‑3‑苯基哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(根据通用操作5，用(3S,4S)‑4‑(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[2.5]辛
烷‑6‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑1‑甲酸叔丁基酯和3H‑噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮获得)和苄基溴
+
作为试剂开始，获得实施例818。HRMS C31H34N4O3S:计算值542.2352；实测值543.2419[(M+H) 形
式]。

[3035] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例819)

[3036] 采用通用操作6，由制备例R3cp和苄基溴作为试剂开始，获得实施例819。HRMS +
C31H34N4O3S:计算值543.2352；实测值543.2401[(M+H) 形式]。

[3037] 3‑[[1‑[(3S,4S)‑1‑苄基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例820)

[3038] 采用通用操作6，由制备例R3cn和苄基溴作为试剂开始，获得实施例820。HRMS +
C32H35N5O3:计算值537.274；实测值538.2837[(M+H) 形式]。

[3039] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例821)

[3040] 采用通用操作6，由制备例R3co和苄基溴作为试剂开始，获得实施例821。HRMS +
C32H35N5O4:计算值537.2740；实测值538.2809[(M+H) 形式]。

[3041] 3‑[[1‑[(3R,4S)‑1‑苄基‑3‑(2‑噻吩基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例822)

[3042] 采用通用操作5，由3H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮和制备例R1e作为反应物开始，所得哌啶粗产物与制备例R1q‑(3R,4S)根据通用操作7反应，得到实施例822。HRMS 
+
C30H33N5O3S:计算值544.2304；实测值544.2381[(M+H) 形式]。

[3043] 3‑[[1‑[(3S,4R)‑1‑苄基‑3‑(2‑噻吩基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例823)

[3044] 采用通用操作5，由3H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮和制备例R1e作为反应物开始，所得哌啶粗产物与制备例R1q‑(3S,4R)根据通用操作7反应，得到实施例823。HRMS 
+
C30H33N5O3S:计算值544.2304；实测值544.2394[(M+H) 形式]。

[3045] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑氟苯基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例824)

[3046] 采用通用操作6，由制备例R3cp和1‑(溴甲基)‑2‑氟‑苯作为试剂开始，获得实施例+
824。HRMS C31H33FN4O3S:计算值560.2257；实测值561.2301[(M+H) 形式]。

[3047] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(3‑氟苯基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例825)

[3048] 采用通用操作6，由制备例R3cp和1‑(溴甲基)‑3‑氟‑苯作为试剂开始，获得实施例+
825。HRMS C31H33FN4O3S:计算值560.2257；实测值561.2331[(M+H) 形式]。

[3049] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(邻甲苯基甲基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例826)

[3050] 采用通用操作6，由制备例R3cp和1‑(溴甲基)‑2‑甲基‑苯作为试剂开始，获得实施+
例826。HRMS C32H36N4O3S:计算值556.2508；实测值557.2565[(M+H) 形式]。

[3051] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(间甲苯基甲基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例827)

[3052] 采用通用操作6，由制备例R3cp和1‑(溴甲基)‑3‑甲基‑苯作为试剂开始，获得实施+
例827。HRMS C32H36N4O3S:计算值556.2508；实测值557.2597[(M+H) 形式]。

[3053] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例828)

[3054] 采用通用操作7，由制备例R3co和4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获+
得实施例828。HRMS C36H36N6O4S:计算值648.2519；实测值649.2583[(M+H) 形式]。

[3055] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(2‑苯基噻唑‑5‑羰基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例829)

[3056] 采用通用操作7，由制备例R3co和2‑苯基噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得实施例+
829。HRMS C35H34N6O4S:计算值634.2362；实测值635.2429[(M+H) 形式]。

[3057] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑氯‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例830)

[3058] 采用通用操作6，由制备例R3cq和苄基溴作为试剂开始，获得实施例830。HRMS +
C32H34ClN5O3:计算值571.235；实测值572.2416[(M+H) 形式]。

[3059] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑甲氧基‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例831)

[3060] 采用通用操作6，由制备例R3cr和苄基溴作为试剂开始，获得实施例831。HRMS +
C33H37N5O4:计算值567.2846；实测值568.2902[(M+H) 形式]。

[3061] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑5H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4,6‑二酮(实施例832)

[3062] 采用通用操作6，由制备例R3cs和苄基溴作为试剂开始，获得实施例832。HRMS +
C32H35N5O4:计算值553.2689；实测值554.2762[(M+H) 形式]。

[3063] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(3‑甲基异噻唑‑4‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例833)

[3064] 采用通用操作7，由制备例R3co和3‑甲基异噻唑‑4‑甲酸作为试剂开始，获得实施+
例833。HRMS C30H32N6O4S:计算值572.2206；实测值573.2285[(M+H) 形式]。

[3065] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑氟苯基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例834)

[3066] 采用通用操作6，由制备例R3co和1‑(溴甲基)‑2‑氟‑苯作为试剂开始，获得实施例+
834。HRMS C32H34FN5O3:计算值555.2646；实测值556.2701[(M+H) 形式]。

[3067] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(3‑氟苯基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例835)

[3068] 采用通用操作6，由制备例R3co和1‑(溴甲基)‑3‑氟‑苯作为试剂开始，获得实施例+
835。HRMS C32H34FN5O4:计算值555.2647；实测值556.2702[(M+H) 形式]。

[3069] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(邻甲苯基甲基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例836)

[3070] 采用通用操作6，由制备例R3co和1‑(溴甲基)‑2‑甲基‑苯作为试剂开始，获得实施+
例836。HRMS C33H37N5O3:计算值551.2896；实测值552.2943[(M+H) 形式]。

[3071] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(间甲苯基甲基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例837)

[3072] 采用通用操作6，由制备例R3co和1‑(溴甲基)‑3‑甲基‑苯作为试剂开始，获得实施+
例837。HRMS C33H37N5O4:计算值551.2897；实测值552.2990[(M+H) 形式]。

[3073] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例838)

[3074] 采用通用操作7，由制备例R3cp和4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获+
得实施例838。HRMS C35H35N5O4S2:计算值653.2130；实测值654.2212[(M+H) 形式]。

[3075] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑(2‑苄基‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例839)

[3076] 采用通用操作7，由制备例R3cp和2‑苄基‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获+
得实施例839。HRMS C36H37N5O4S2:计算值667.2287；实测值668.2371[(M+H) 形式]。

[3077] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(3‑甲基异噻唑‑4‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例840)

[3078] 采用通用操作7，由制备例R3cp和3‑甲基异噻唑‑4‑甲酸作为试剂开始，获得实施+
例840。HRMS C29H31N5O4S2:计算值577.1817；实测值578.1901[(M+H) 形式]。

[3079] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑(苯并呋喃‑2‑基甲基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例841)

[3080] 采用通用操作6，由制备例R3cp和2‑(氯甲基)苯并呋喃作为试剂开始，获得实施例+
841。HRMS C33H34N4O4S:计算值582.2301；实测值583.2376[(M+H) 形式]。

[3081] 3‑[(3R,4R)‑4‑[4‑羟基‑4‑[(4‑氧代噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基)甲基]哌啶‑1‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑1‑羰基]‑1H‑吲唑‑5‑甲腈(实施例842)

[3082] 采用通用操作7，由制备例R3cp和5‑氰基‑1H‑吲唑‑3‑甲酸作为试剂开始，获得实+
施例842。HRMS C33H31N7O4S:计算值621.2158；实测值622.2229[(M+H) 形式]。

[3083] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑(2‑苄基‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例843)

[3084] 采用通用操作7，由制备例R3co和2‑苄基‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获+
得实施例843。HRMS C37H38N6O4S:计算值662.2675；实测值663.2743[(M+H) 形式]。

[3085] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(2‑氟苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例844)

[3086] 采用通用操作7，由制备例R3co和2‑(2‑氟苯基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例844。HRMS C36H35FN6O4S:计算值666.2425；实测值667.2498[(M+H) 形式]。

[3087] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(邻甲苯基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例845)

[3088] 采用通用操作7，由制备例R3co和4‑甲基‑2‑(邻甲苯基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例845。HRMS C37H38N6O4S:计算值662.2675；实测值663.2751[(M+H) 形式]。

[3089] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例846)

[3090] 采用通用操作7，由制备例R3co和2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例846。HRMS C34H33N7O4S:计算值635.2314；实测值636.2401[(M+H) 形式]。

[3091] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3S,4S)‑3‑苯基‑1‑[2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例847)

[3092] 采用通用操作7，由制备例R3cn和2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，获得2+
实施例847。HRMS C34H33N7O4S:计算值635.2315；实测值318.6241[(M+2H) 形式]。

[3093] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑[(2‑氟苯基)甲基]噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例848)

[3094] 采用通用操作7，由制备例R3co和2‑[(2‑氟苯基)甲基]噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例848。HRMS C36H35FN6O4S:计算值666.2425；实测值667.2498[(M+H) 形式]。

[3095] 6‑(苄基氨基)‑3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例849)

[3096] 采用通用操作6，由制备例R3ct和苄基溴作为试剂开始，获得实施例849。HRMS 2+
C39H42N6O3:计算值642.3318；实测值322.1727[(M+2H) 形式]。

[3097] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[5‑(4‑吡啶基)噻吩‑2‑羰基]哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例850)

[3098] 采用通用操作7，由制备例R3co和5‑(4‑吡啶基)噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，获得+
实施例850。HRMS C35H34N6O4S:计算值634.2362；实测值635.2439[(M+H) 形式]。

[3099] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例851)

[3100] 采用通用操作7，由制备例R3co和4‑甲基‑2‑(4‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸作为试剂开+
始，获得实施例851。HRMS C35H35N7O4S:计算值649.2471；实测值650.2547[(M+H) 形式]。

[3101] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑氟苯基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑[(4‑甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例852)

[3102] 采用通用操作6，由制备例R3cu和1‑(溴甲基)‑2‑氟‑苯作为试剂开始，获得实施例2+
852。HRMS C40H43FN6O4:计算值690.333；实测值346.1732[(M+2H) 形式]。

[3103] 6‑氯‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例853)

[3104] 采用通用操作5步骤1，由6‑氯‑3H‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮和制备例R1s作为环氧化物化合物开始，获得实施例853。HRMS C36H35ClN6O4S:计算值682.2129；实测值683.2201
+
[(M+H) 形式]。

[3105] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(5‑嘧啶‑5‑基噻吩‑2‑羰基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例854)

[3106] 采用通用操作7，由制备例R3cp和5‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得溴化合物粗品与嘧啶‑5‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例854。HRMS C33H32N6O4S2:计算值
+
640.1926；实测值641.1995[(M+H) 形式]。

[3107] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑嘧啶‑5‑基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例855)

[3108] 采用通用操作7，由制备例R3cp和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得溴化合物粗品与嘧啶‑5‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例855。HRMS C33H33N7O4S2:计
+
算值655.2035；实测值656.2132[(M+H) 形式]。

[3109] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(5‑嘧啶‑5‑基噻吩‑2‑羰基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例856)

[3110] 采用通用操作7，由制备例R3co和5‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得溴化合物粗品与嘧啶‑5‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例856。HRMS计算值C34H33N7O4S:
+
635.2315；实测值636.2387[(M+H) 形式]。

[3111] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[5‑(2‑甲基吡唑‑3‑基)噻吩‑2‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例857)

[3112] 采用通用操作7，由制备例R3cp和5‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得溴化合物粗品与1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用操作9
+
反应，得到实施例857。HRMS C33H34N6O4S2:计算值642.2083；实测值643.2163[(M+H) 形式]。

[3113] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(2‑甲基吡唑‑3‑基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例858)

[3114] 采用通用操作7，由制备例R3cp和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得溴化合物粗品与1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通
+
用操作9反应，得到实施例858。HRMS C33H35N7O4S2:计算值657.2192；实测值658.2279[(M+H)
形式]。

[3115] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[5‑(2‑甲基吡唑‑3‑基)噻吩‑2‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例859)

[3116] 采用通用操作7，由制备例R3co和5‑溴噻吩‑2‑甲酸作为试剂开始，所得溴化合物粗品与1‑甲基‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用操作9
+
反应，得到实施例859。HRMS C34H35N7O4S:计算值637.2471；实测值638.2525[(M+H) 形式]。

[3117] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例860)

[3118] 采用通用操作7，由制备例R3cp和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得溴化合物粗品与(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例860。HRMS 
C35H36N6O5S2:计算值684.2189；实测值685.2269[(M+H)+形式]。3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑
氨基‑3‑吡啶基)‑4‑甲基‑噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]
噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例861)

[3119] 采用通用操作7，由制备例R3cp和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得溴化合物粗品与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺根据通用
+
操作9反应，得到实施例861。HRMS C34H35N7O4S2:计算值669.2192；实测值670.2245[(M+H) 形
式]。

[3120] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例862)

[3121] 采用通用操作7，由制备例R3cp和2‑溴‑4‑甲基‑噻唑‑5‑甲酸作为试剂开始，所得溴化合物粗品与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例862。HRMS 
+
C35H36N6O4S2:计算值668.2239；实测值669.2306[(M+H) 形式]。

[3122] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[3‑氟‑5‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻吩‑2‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例863)

[3123] 采用通用操作7，由制备例R3cp和制备例R1g作为试剂开始，所得碘化合物粗品与(6‑甲基‑3‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例863。HRMS C35H34FN5O4S2:计算值
2+
671.2036；实测值336.6092[(M+2H) 形式]。

[3124] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[5‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)‑3‑氟‑噻吩‑2‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例864)

[3125] 采用通用操作7，由制备例R3cp和制备例R1g作为试剂开始，所得碘化合物粗品与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺根据通用操作9反应，得到
‑
实施例864。HRMS C34H33FN6O4S2:计算值672.1989；实测值671.1926[(M‑H) 形式]。

[3126] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[3‑氟‑5‑(6‑哌嗪‑1‑基‑3‑吡啶基)噻吩‑2‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例865)

[3127] 采用通用操作7，由制备例R3cp和制备例R1g作为试剂开始，所得碘化合物粗品与1‑[5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]哌嗪根据通用操作9
‑
反应，得到实施例865。HRMS C38H40FN7O4S2:计算值741.2567；实测值740.2504[(M‑H) 形式]。

[3128] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例866)

[3129] 采用通用操作6，由制备例R3cp和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例866。HRMS +
C34H36N6O3S2:计算值640.2290；实测值641.2336[(M+H) 形式]。

[3130] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例867)

[3131] 采用通用操作6，由制备例R3cp和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例867。HRMS C34H36N6O4S2:计算值656.2239；实测值657.2343[(M+H) 形
式]。

[3132] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑[[2‑(6‑哌嗪‑1‑基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例868)

[3133] 采用通用操作6，由制备例R3cp和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得溴化合物粗品与1‑[5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)‑2‑吡啶基]哌嗪根据
通用操作9反应，得到实施例868。HRMS C37H42N8O3S2:计算值710.2821；实测值356.1477[(M+
2+
2H) 形式]。

[3134] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑氨基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例869)

[3135] 采用通用操作6，由制备例R3cp和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得溴化合物粗品与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡啶‑2‑胺根据通用操作
+
9反应，得到实施例869。HRMS C33H35N7O3S2:计算值641.2243；实测值642.2342[(M+H) 形式]。

[3136] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(3‑甲基咪唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例870)

[3137] 采用通用操作6，由制备例R3cp和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得溴化合物粗品与3‑甲基‑6‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)咪唑并[4,5‑b]
吡啶根据通用操作9反应，得到实施例870。HRMS C35H36N8O3S2:计算值680.2352；实测值
2+
341.1257[(M+2H) 形式]。

[3138] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑咪唑并[1,2‑a]吡啶‑7‑基噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例871)

[3139] 采用通用操作6，由制备例R3cp和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，所得溴化合物粗品与咪唑并[1,2‑a]吡啶‑7‑基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例871。HRMS 
2+
C35H35N7O3S2:计算值665.2243；实测值333.6191[(M+2H) 形式]。

[3140] 6‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑3‑苯基‑三唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮(实施例872)

[3141] 采用通用操作7，由制备例R3cv和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例872。HRMS +
C39H39N9O4S:计算值729.2845；实测值730.2937[(M+H) 形式]。

[3142] 1‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑9‑苯基‑嘌呤‑6‑酮(实施例873)

[3143] 采用通用操作7，由制备例R3cw和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例873。HRMS +
C40H40N8O4S:计算值728.2893；实测值727.2866[(M+H) 形式]。

[3144] 5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑1‑苯基‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例874)

[3145] 采用通用操作6，由制备例R3cx和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例874。HRMS +
C39H40N8O3S:计算值700.2944；实测值701.3000[(M+H) 形式]。

[3146] 1‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑9‑苯基‑嘌呤‑6‑酮(实施例875)

[3147] 采用通用操作6，由制备例R3cw和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例875。HRMS 2+
C39H40N8O3S:计算值700.2944；实测值351.1551[(M+2H) 形式]。

[3148] 1‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑9‑苯基‑嘌呤‑6‑酮(实施例876)

[3149] 采用通用操作6，由制备例R3cw和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为2+
试剂开始，获得实施例876。HRMS C39H40N8O4S:计算值716.2893；实测值359.1535[(M+2H) 形
式]。

[3150] 5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑1‑苯基‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例877)

[3151] 采用通用操作6，由制备例R3cx和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例877。HRMS C39H40N8O4S:计算值716.2893；实测值717.2979[(M+H) 形
式]。

[3152] 5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑1‑苯基‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例878)

[3153] 采用通用操作7，由制备例R3cx和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例878。HRMS +
C40H40N8O4S:计算值728.2893；实测值729.2961[(M+H) 形式]。

[3154] 7‑溴‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施例879)

[3155] 采用通用操作6，由制备例R3cy和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例879。HRMS +
C34H36BrN7O3S:计算值701.1783；实测值702.1856[(M+H) 形式]。

[3156] 6‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑3‑苯基‑异噻唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮(实施例880)

[3157] 采用通用操作6，由制备例R3cz和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例880。HRMS +
C39H39N7O3S2:计算值717.2556；实测值718.2602[(M+H) 形式]。

[3158] 6‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑3‑苯基‑异噻唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮(实施例881)

[3159] 采用通用操作7，由制备例R3cz和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例881。HRMS +
C40H39N7O4S2:计算值745.2505；实测值746.2575[(M+H) 形式]。

[3160] 7‑溴‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施例882)

[3161] 采用通用操作7，由制备例R3cy和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例882。HRMS +
C35H36BrN7O4S:计算值729.1733；实测值730.1797[(M+H) 形式]。

[3162] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例883)

[3163] 采用通用操作7，由制备例R3da和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例883。HRMS +
C41H40N6O4S2:计算值744.2552；实测值745.2617[(M+H) 形式]。

[3164] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例884)

[3165] 采用通用操作6，由制备例R3da和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例884。HRMS +
C40H40N6O3S2:计算值716.2603；实测值717.2680[(M+H) 形式]。

[3166] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例885)

[3167] 采用通用操作6，由制备例R3da和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例885。HRMS C40H40N6O4S2:计算值732.2552；实测值733.2628[(M+H) 形
式]。

[3168] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑5H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例886)

[3169] 采用通用操作7，由制备例R3db和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例886。HRMS +
C41H41N7O4S:计算值727.2941；实测值728.3012[(M+H) 形式]。

[3170] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑5H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例887)

[3171] 采用通用操作6，由制备例R3db和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例887。HRMS +
C40H41N7O3S:计算值699.2991；实测值700.3065[(M+H) 形式]。

[3172] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑5H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例888)

[3173] 采用通用操作6，由制备例R3db和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例888。HRMS C40H41N7O4S:计算值715.2941；实测值716.3013[(M+H) 形
式]。

[3174] 7‑氯‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例889)

[3175] 采用通用操作7，由制备例R3dc和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例889。HRMS +
C35H35N6O4S2Cl:计算值702.185；实测值703.1921[(M+H) 形式]。

[3176] 7‑氯‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例890)

[3177] 采用通用操作6，由制备例R3dc和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例890。HRMS +
C34H35ClN6O3S2:计算值674.1901；实测值675.1992[(M+H) 形式]。

[3178] 6‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑3‑苯基‑异噁唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮(实施例891)

[3179] 采用通用操作7，由制备例R3dd和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例891。HRMS+
计算值C40H39N7O5S:729.2733；实测值730.2806[(M+H) 形式]。

[3180] 6‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑3‑苯基‑异噁唑并[4,5‑d]嘧啶‑7‑酮(实施例892)

[3181] 采用通用操作6，由制备例R3dd和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例892。HRMS +
C39H39N7O4S:计算值701.2784；实测值702.2878[(M+H) 形式]。

[3182] 5‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑溴噻唑‑5‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例893)

[3183] 采用通用操作6，由制备例R3de和2‑溴‑5‑(溴甲基)噻唑作为试剂开始，获得实施+
例893。HRMS C34H36BrN7O4S:计算值717.1733；实测值718.1792[(M+H) 形式]。

[3184] 5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例894)

[3185] 采用通用操作6，由制备例R3de和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例894。HRMS +
C40H42N8O4S:计算值730.305；实测值731.3146[(M+H) 形式]。

[3186] 5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
895)

[3187] 采用通用操作6，由制备例R3de和5‑(氯甲基)‑2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑作为+
试剂开始，获得实施例895。HRMS C40H42N8O5S:计算值746.2999；实测值747.3071[(M+H) 形
式]。

[3188] 5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑1‑(4‑甲氧基苯基)吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
896)

[3189] 采用通用操作7，由制备例R3de和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例896。HRMS +
C41H42N8O5S:计算值758.2999；实测值759.3064[(M+H) 形式]。

[3190] 1‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡唑并[3,4‑d]
嘧啶‑4‑酮(实施例897)

[3191] 采用通用操作7，由制备例R3df和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例897。HRMS +
C42H42N8O6S:计算值786.2948；实测值787.3016[(M+H) 形式]。

[3192] 1‑(2,3‑二氢‑1,4‑苯并二噁烯‑6‑基)‑5‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑
4‑酮(实施例898)

[3193] 采用通用操作6，由制备例R3df和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例898。HRMS +
C41H42N8O5S:计算值758.2999；实测值759.3077[(M+H) 形式]。

[3194] 6‑氨基‑3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑苄基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例899)

[3195] 将实施例830(8mg,0.013mmol)、二苯酮亚胺(18mg,0.1mmol)、碳酸铯(11.1mg,0.033mmol)、4,5‑双(二苯膦基)‑9,9‑二甲基呫吨(1.3mg,0.002mmol)、三(双苯亚甲基丙
酮)二钯(0)(1.1mg,0.001mmol)在绝对甲苯(3ml)中于110℃搅拌5小时。将反应混合物蒸
发，向残余物中加入HCl水溶液(1N,2ml)和PDO(1ml)，混合物于室温搅拌3小时。反应混合物
经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例
+
899。HRMSC32H36N6O3:计算值552.2849；实测值551.2818[(M+H) 形式]。

[3196] 6‑氨基‑3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑氟苯基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例900)

[3197] 将实施例852(110MG,0.159mmol)在TFA(3ml)中的溶液于70℃搅拌90分钟，然后蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，
2+
得到实施例900。HRMS C32H35FN6O3:计算值570.2755；实测值286.1457[(M+2H) 形式]。

[3198] N‑[3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑氟苯基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑4‑氧代‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑6‑基]‑2‑(2‑氧代吲哚啉‑6‑基)乙酰胺(实施例
901)

[3199] 采用通用操作7，由作为胺组分的实施例900和作为羧酸反应物的2‑(2‑氧代吲哚啉‑6‑基)乙酸开始，获得实施例901。HRMS C42H42FN7O5:计算值743.3231；实测值372.6692
2+
[(M+2H) 形式]。

[3200] N‑[3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑氟苯基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑4‑氧代‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑6‑基]‑2‑(3‑羟基苯基)乙酰胺(实施例902)

[3201] 采用通用操作7，由作为胺组分的实施例900和作为羧酸反应物的3‑羟基苯基乙酸2+
开始，获得实施例902。HRMS C40H41FN6O5:计算值704.3122；实测值353.1636[(M+2H) 形式]。

[3202] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑[(4‑甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
903)

[3203] 将实施例853(320mg,0.468mmol)在4‑甲氧基苄基胺(7ml)中于100℃搅拌4小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，
+
得到实施例903。HRMS C44H45N7O5S:计算值783.3203；实测值784.326[(M+H) 形式]。

[3204] 6‑氨基‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例904)

[3205] 将实施例903(159mg,0.203mmol)在TFA(3ml)的溶液于70℃搅拌120分钟，然后蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mMNH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得
2+
到实施例904。HRMS计算值C36H37N7O4S:663.2628；实测值332.6401[(M+2H) 形式]。

[3206] N‑[3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑4‑氧代‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑6‑基]‑2‑(2‑氧代吲哚啉‑6‑基)乙酰
胺(实施例905)

[3207] 采用通用操作7，由作为胺组分的实施例904和作为羧酸反应物的2‑(2‑氧代吲哚啉‑6‑基)乙酸开始，获得实施例905。HRMS C46H44N8O6S:计算值836.3105；实测值837.3173
+
[(M+H) 形式]。

[3208] N‑[3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑4‑氧代‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑6‑基]‑2‑(3‑羟基苯基)乙酰胺(实施
例906)

[3209] 采用通用操作7，由作为胺组分的实施例904和作为羧酸反应物的3‑羟基苯基乙酸+
开始，获得实施例906。HRMS C44H43N7O6S:计算值797.2996；实测值798.3073[(M+H) 形式]。

[3210] N‑[3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑4‑氧代‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑6‑基]‑2‑苯基‑乙酰胺(实施例907)

[3211] 采用通用操作7，由作为胺组分的实施例904和作为羧酸反应物的苯基乙酸开始，+
获得实施例907。HRMS C44H43N7O5S:计算值781.3046；实测值782.3136[(M+H) 形式]。

[3212] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施例908)

[3213] 采用通用操作9，由作为反应物的实施例879和作为试剂的苯基硼酸开始，获得实+
施例908。HRMS C40H41N7O3S:计算值699.2991；实测值700.3034[(M+H) 形式]。

[3214] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施例
909)

[3215] 采用通用操作9，由作为反应物的实施例882和作为试剂的苯基硼酸开始，获得实+
施例909。HRMS C41H41N7O4S:计算值727.2941；实测值728.3013[(M+H) 形式]。

[3216] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑5‑甲基‑7‑苯基‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
910)

[3217] 将实施例886(0.052mmol)、碘甲烷(6.5μl,0.104mmol)和K2CO3(14.4mg,0.104mmol)在DMF(1ml)中的混悬液于室温搅拌过夜.反应混合物经注射器滤器过滤，经制
备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例910。
+
HRMS C42H43N7O4S:计算值741.3098；实测值742.3171[(M+H) 形式]。

[3218] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(1‑甲基吡咯‑3‑基)噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
911)

[3219] 采用通用操作9，由实施例890和1‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡咯作为试剂开始，获得实施例911。HRMS C39H41N7O3S2:计算值719.2712；实
+
测值718.2672[(M+H) 形式]。

[3220] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(1‑甲基吡唑‑4‑基)噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
912)

[3221] 采用通用操作9，由实施例890和1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑作为试剂开始，获得实施例912。HRMS C38H40N8O3S2:计算值720.2665；实
+
测值721.2703[(M+H) 形式]。

[3222] 7‑(3‑呋喃基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例913)

[3223] 采用通用操作9，由实施例890和2‑(3‑呋喃基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷作为试剂开始，获得实施例913。HRMS C38H38N6O4S2:计算值706.2396；实测值
+
707.2448[(M+H) 形式]。

[3224] 7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
914)

[3225] 采用通用操作9，由实施例890和[4‑(羟基甲基)苯基]硼酸作为试剂开始，获得实+
施例914。HRMS C41H42N6O4S2:计算值746.2709；实测值747.2782[(M+H) 形式]。

[3226] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(1‑甲基吡咯‑3‑基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮
(实施例915)

[3227] 采用通用操作9，由作为反应物的实施例879和作为试剂的1‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡咯开始，获得实施例915。HRMS C39H42N8O3S:计算值
+
702.3101；实测值703.3187[(M+H) 形式]。

[3228] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(1‑甲基吡唑‑4‑基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮
(实施例916)

[3229] 采用通用操作9，由作为反应物的实施例879和作为硼试剂的1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑开始，获得实施例916。HRMS C38H41N9O3S:计算
+
值703.3053；实测值704.3159[(M+H) 形式]。

[3230] 7‑(3‑呋喃基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施例
917)

[3231] 采用通用操作9，由作为反应物的实施例879和作为硼试剂的2‑(3‑呋喃基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷开始，获得实施例917。HRMS C38H39N7O4S:计算值
+
689.2784；实测值690.2875[(M+H) 形式]。

[3232] 7‑(2‑呋喃基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施例
918)

[3233] 采用通用操作9，由作为反应物的实施例879和作为硼试剂的2‑呋喃基硼酸开始，+
获得实施例918。HRMS C38H39N7O4S:计算值689.2784；实测值690.2865[(M+H) 形式]。

[3234] 7‑[4‑(羟基甲基)苯基]‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮
(实施例919)

[3235] 采用通用操作9，由作为反应物的实施例879和作为硼试剂的[4‑(羟基甲基)苯基]+
硼酸开始，获得实施例919。HRMS C41H43N7O4S:计算值729.3098；实测值730.3161[(M+H) 形
式]。

[3236] 6‑氯‑7‑(4‑氯‑3‑氟‑苯基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例920)

[3237] 采用通用操作6，由制备例R3dg和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例920。HRMS +
C40H38Cl2FN7O3S:计算值785.2118；实测值786.2163[(M+H) 形式]。

[3238] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑甲基‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例921)

[3239] 采用通用操作6，由制备例R3dh和制备例R1c作为试剂开始，获得实施例921。HRMS +
C41H43N7O3S:计算值713.3148；实测值714.3208[(M+H) 形式]。

[3240] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑9‑甲基‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚‑4‑酮(实施例922)

[3241] 采用通用操作7，由制备例R3di和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例922。HRMS +
C40H41N7O4S:计算值715.2941；实测值716.3047[(M+H) 形式]。

[3242] 3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑1‑{[4‑甲基‑2‑(6‑甲基吡啶‑3‑基)‑1,3‑噻唑‑5‑基]羰基}‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑6,8‑二甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并
[1,2‑b]哒嗪‑4(3H)‑酮(实施例923)

[3243] 采用通用操作7，由制备例R3dj和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例923。HRMS +
C40H42N8O4S:计算值730.305；实测值731.3134[(M+H) 形式]。

[3244] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑甲基‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
924)

[3245] 采用通用操作7，由制备例R3dh和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例924。HRMS +
C42H43N7O4S:计算值741.3098；实测值742.3179[(M+H) 形式]。

[3246] 6‑氯‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例925)

[3247] 采用通用操作7，由制备例R3dk和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例925。HRMS +
C41H40ClN7O4S:计算值761.2551；实测值762.2633[(M+H) 形式]。

[3248] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[3‑氟‑5‑(2‑甲基‑4‑吡啶基)噻吩‑2‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑甲基‑6‑(2‑噻吩基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例
926)

[3249] 采用通用操作9，由作为卤化反应物的制备例R3dl和作为硼酸试剂的2‑噻吩基硼酸开始，获得3‑[(4‑羟基‑1‑{[(3R,4R)‑3‑苯基哌啶‑4‑基]羰基}哌啶‑4‑基)甲基]‑7‑甲
基‑6‑(噻吩‑2‑基)‑3,7‑二氢‑4H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮。该中间体与制备例R1g根据通
用操作7反应，碘化合物粗品与(2‑甲基‑4‑吡啶基)硼酸根据通用操作9反应，得到实施例
+
926。HRMS C40H39FN6O4S2:计算值750.2458；实测值751.2537[(M+H) 形式]。

[3250] N‑[[3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(3‑氟苯基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑4‑氧代‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]甲基]乙酰胺(实施例927)

[3251] 将2‑[(4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)甲氧基]乙基‑三甲基‑甲硅烷(3.5g,12.3mmol)溶于绝对THF(55ml)中，冷却至‑78℃，然后向混合物中加入LDA(2.0M,6.8ml,
13.6mmol)，于‑78℃搅拌40分钟，然后向混合物中加入碘(3.13g,12.3mmol)，继续于‑78℃
搅拌3小时。向反应混合物中加入水(25ml)，用EEO(2 x 30ml)萃取。合并的有机层蒸发至
Celite，经快速色谱法纯化(庚烷‑EEO,梯度)。

[3252] 将一部分粗产物(2.38g,5.81mmol)和氢氧化锂水合物(2.44g,58.1mmol)溶于PDO和水混合物(30ml,v/v＝1:1)中，于100℃搅拌70小时。反应混合物用1N HCl水溶液酸化。所
得固体化合物滤出，用水洗涤，干燥。

[3253] 嘧啶酮产物采用通用操作5与作为环氧化物组分的制备例R1e反应。

[3254] 将粗产物(3.5g,5.79mmol)、氰化铜(I)(2.18g,24.32mmol)、四乙基氰化铵(950mg,6.08mmol)、三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)(531mg,0.58mmol)和1,1'‑双(二苯膦基)
二茂铁(1.29g,2.32mmol)溶于绝对PDO(45ml)中，混合物于110℃搅拌2.3小时。反应混合物
过滤，滤液蒸发，残余物用MeOH(15ml)稀释，然后再次过滤。滤液蒸发至Celite，经快速色谱
法纯化(DCM‑MeOH,梯度)。

[3255] 将所得Boc‑保护的氰基‑产物(2.42g,4.81mmol)通过在TFA(1.11ml,14.47mmol)、甲酸(6.29ml,166.6mmol)和DCM(60ml)的混合物中于室温搅拌52小时进行脱保护。向反应
混合物中加入K2CO3(25g)和DCM(180ml)，用水(2 x 160ml)萃取。有机层蒸发。

[3256] 哌啶粗产物与(3R,4R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑甲酸采用通用操作7反应。

[3257] 将所得Boc‑保护的产物(798mg,1.16mmol)通过在TFA(266μl,3.48mmol)、甲酸(503μl,13.3mmol)和DCM(15ml)的混合物中于室温搅拌164小时进行脱保护。向反应混合物
中加入K2CO3(2.8g)，用水(2 x 75ml)萃取。有机层蒸发。

[3258] 哌啶粗产物与3‑氟‑苄基氯根据通用操作6反应。

[3259] 所得粗产物(534mg,0.76mmol)和阮内镍(240mg)在甲醇的氨水溶液(7M,15ml)中在氢气气氛(2巴)下搅拌68小时。反应混合物过滤，滤液蒸发。

[3260] 氨基甲基产物粗品与乙酸根据通用操作7反应。

[3261] 将所得产物(85.7mg,0.115mmol)在TBAF溶液(1M在THF中的溶液,223μl,0.223mmol)和THF(0.5ml)中于75℃搅拌65小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑
18Gemini‑NX 10μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例927。HRMS 
+
C34H39FN6O4:计算值614.3017；实测值615.3082[(M+H) 形式]。

[3262] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(对甲苯基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑(2‑噻吩基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例928)

[3263] 将2‑[(4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)甲氧基]乙基‑三甲基‑甲硅烷(3.5g,12.3mmol)溶于THF(abs.,55ml)中，冷却至‑78℃，然后向混合物中加入LDA(2.0M,6.8ml,
13.6mmol)，于‑78℃搅拌40分钟，然后向混合物中加入碘(3.13g,12.3mmol)，继续于‑78℃
搅拌3小时。向反应混合物中加入水(25ml)，用EEO(2 x 30ml)萃取。合并的有机层蒸发至
Celite，经快速色谱法纯化(庚烷‑EEO梯度)。

[3264] 将一部分粗产物(2.0g,4.88mmol)和氢氧化锂水合物(2.05g,48.8mmol)溶于PDO和水混合物(30ml,v/v＝1:1)中，于100℃搅拌65小时。反应混合物用1N HCl水溶液酸化。所
得固体化合物滤出，用水洗涤，干燥。

[3265] 嘧啶酮产物采用通用操作5与作为环氧化物组分的制备例R1e反应。

[3266] 将所得Boc‑保护的产物(930mg,1.54mmol)通过在TFA(363μl,4.74mmol)、甲酸(2.06ml,54.6mmol)和DCM(18.6ml)的混合物中于室温搅拌46小时进行脱保护。向反应混合
物中加入K2CO3(6.5g)，用水萃取(2 x 80ml)。有机层蒸发，残余物用水(5ml)研制，得到固体
化合物，将其滤出和干燥。

[3267] 哌啶粗产物与(3R,4R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑甲酸采用通用操作7反应。

[3268] 将粗品Boc‑保护的产物(647mg,0.82mmol)通过在TFA(188μl,2.46mmol)、甲酸(356μl,9.43mmol)和DCM(13ml)的混合物中于室温搅拌214小时进行脱保护。向反应混合物
中加入K2CO3(1.99g)。溶液用水(2 x 70ml)萃取，有机层蒸发。

[3269] 将粗产物用4‑甲基‑苄基氯根据通用操作6进行N‑烷基化。

[3270] 将烷基化化合物粗品(165mg,0.21mmol)、2‑噻吩基硼酸(41mg,0.32mmol)、氯化锂(27mg,0.63mmol)和[1,1'‑双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg,0.021mmol)溶于
Na2CO3水溶液(2M,265μl,0.53mmol)、甲苯(4ml)和EtOH(4ml)中，于80℃搅拌23小时。将不溶
性部分滤出，滤液蒸发，残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 10μm柱上,25mM NH4HCO3
水溶液‑MeCN,梯度)。

[3271] 将所得产物(72mg,0.096mmol)在TBAF溶液(1M在THF中的溶液,144μl,0.144mmol)和THF(0.5ml)中于75℃搅拌65小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 10μm
柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例928。HRMS C36H39N5O3S:计算值621.2773；
+
实测值622.2846[(M+H) 形式]。

[3272] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(对甲苯基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑(3‑噻吩基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例929)

[3273] 将2‑[(4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)甲氧基]乙基‑三甲基‑甲硅烷(3.5g,12.3mmol)溶于THF(abs.,55ml)中，冷却至‑78℃，然后向混合物中加入LDA(2.0M,6.8ml,
13.6mmol)，于‑78℃搅拌40分钟，然后向混合物中加入碘(3.13g,12.3mmol)，继续于‑78℃
搅拌3小时。向反应混合物中加入水(25ml)，用EEO(2 x 30ml)萃取。合并的有机层蒸发至
Celite，经快速色谱法纯化(庚烷‑EEO梯度)。

[3274] 将一部分粗产物(2.0g,4.88mmol)和氢氧化锂水合物(2.05g,48.8mmol)溶于PDO和水混合物(30ml,v/v＝1:1)中，于100℃搅拌65小时。反应混合物用1N HCl水溶液酸化。所
得固体化合物滤出，用水洗涤，干燥。

[3275] 嘧啶酮产物与作为环氧化物组分的制备例R1e采用通用操作5反应。

[3276] 将所得Boc‑保护的产物(930mg,1.54mmol)通过在TFA(363μl,4.74mmol)、甲酸(2.06ml,54.6mmol)和DCM(18.6ml)的混合物中于室温搅拌46小时进行脱保护。向反应混合
物中加入K2CO3(6.5g)，用水萃取(2 x 80ml)。有机层蒸发，残余物用水(5ml)研制，得到固体
化合物，将其滤出和干燥。

[3277] 哌啶粗产物与(3R,4R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑甲酸采用通用操作7反应。

[3278] 将粗品Boc‑保护的产物(647mg,0.82mmol)通过在TFA(188μl,2.46mmol)、甲酸(356μl,9.43mmol)和DCM(13ml)的混合物中于室温搅拌214小时进行脱保护。向反应混合物
中加入K2CO3(1.99g)。溶液用水萃取(2 x 70ml)，有机层蒸发。

[3279] 将粗产物用4‑甲基‑苄基氯根据通用操作6进行N‑烷基化。

[3280] 将粗品烷基化化合物(170mg,0.21mmol)、4,4,5,5‑四甲基‑2‑(3‑噻吩基)‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷(67mg,0.32mmol)、氯化锂(27mg,0.63mmol)和[1,1'‑双(二苯膦基)二茂
铁]二氯化钯(II)(15mg,0.021mmol)溶于Na2CO3水溶液(2M,265μl,0.53mmol)、甲苯(4ml)和
EtOH(4ml)中，于80℃搅拌23小时。将不溶性部分滤出，滤液蒸发，残余物经制备型LC纯化
(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[3281] 将所得产物(72mg,0.096mmol)在TBAF溶液(1M在THF中的溶液,144μl,0.144mmol)和THF(0.5ml)中于75℃搅拌60小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 10μm
柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例929。HRMS C36H39N5O3S:计算值621.2773；
+
实测值622.2834[(M+H) 形式]。

[3282] 6‑(2‑氟苯基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(p‑甲苯基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例930)

[3283] 将2‑[(4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)甲氧基]乙基‑三甲基‑甲硅烷(3.5g,12.3mmol)溶于THF(abs.,55ml)中，冷却至‑78℃，然后向混合物中加入LDA(2.0M,6.8ml,
13.6mmol)，于‑78℃搅拌40分钟，然后向混合物中加入碘(3.13g,12.3mmol)，继续于‑78℃
搅拌3小时。向反应混合物中加入水(25ml)，用EEO(2 x 30ml)萃取。合并的有机层蒸发至
Celite，经快速色谱法纯化(庚烷‑EEO梯度)。

[3284] 将一部分粗产物(2.0g,4.88mmol)和氢氧化锂水合物(2.05g,48.8mmol)溶于PDO和水混合物(30ml,v/v＝1:1)中，于100℃搅拌65小时。反应混合物用1N HCl水溶液酸化。所
得固体化合物滤出，用水洗涤，干燥。

[3285] 嘧啶酮产物采用通用操作5与作为环氧化物组分的制备例R1e反应。

[3286] 所得Boc‑保护的产物(930mg,1.54mmol)通过在TFA(363μl,4.74mmol)、甲酸(2.06ml,54.6mmol)和DCM(18.6ml)的混合物中于室温搅拌46小时进行脱保护。向反应混合
物中加入K2CO3(6.5g)，用水萃取(2 x 80ml)。有机层蒸发，残余物用水(5ml)研制，得到固体
化合物，将其滤出和干燥。

[3287] 哌啶粗产物与(3R,4R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑甲酸采用通用操作7反应。

[3288] 将粗品Boc‑保护的产物(647mg,0.82mmol)通过在TFA(188μl,2.46mmol)、甲酸(356μl,9.43mmol)和DCM(13ml)的混合物中于室温搅拌214小时进行脱保护。向反应混合物
中加入K2CO3(1.99g)。溶液用水萃取(2 x 70ml)。有机层蒸发。

[3289] 将粗产物用4‑甲基‑苄基氯根据通用操作6进行N‑烷基化。

[3290] 将烷基化化合物粗品(170mg,0.21mmol)、2‑氟苯基硼酸(44mg,0.32mmol)、氯化锂(27mg,0.63mmol)和[1,1'‑双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg,0.021mmol)溶于
Na2CO3水溶液(2M,265μl,0.53mmol)、甲苯(4ml)和EtOH(4ml)中，于80℃搅拌22小时。将不溶
性部分滤出，滤液蒸发，残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水
溶液‑MeCN,梯度)。

[3291] 将所得产物(70mg,0.09mmol)在TBAF溶液(1M在THF中的溶液,138μl,0.138mmol)和THF(0.5ml)中于75℃搅拌60小时。反应混合物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 10μm
柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)，得到实施例930。HRMS C38H40FN5O3:计算值633.3115；
+
实测值634.3194[(M+H) 形式]。

[3292] 5‑氟‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑甲基‑2‑苯基‑噻唑‑5‑羰基)‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑甲基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例931)

[3293] 采用通用操作11，由制备例R2dj和(4‑甲基‑2‑苯基‑1,3‑噻唑‑5‑基)[(3R,4R)‑4‑(1‑氧杂‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基羰基)‑3‑苯基哌啶‑1‑基]甲酮作为试剂开始，获得实施例
+
931。HRMS C36H37FN6O4S:计算值668.2581；实测值669.2649[(M+H) 形式]。

[3294] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7,8‑二氢‑6H‑嘧啶并[5,4‑b]吡咯里嗪‑4‑酮(实施例
932)

[3295] 采用通用操作11，由制备例R2dk和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例932。HRMS 2+
C38H41N7O4S:计算值691.2941；实测值346.6539[M+2H) 形式]。

[3296] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑6,7,8,9‑四氢嘧啶并[5,4‑b]吲嗪‑4‑酮(实施例933)

[3297] 采用通用操作11，由制备例R2dl和制备例R1m作为试剂开始，获得实施例933。HRMS +
C39H43N7O4S:计算值705.3098；实测值706.3172[(M+H) 形式]。

[3298] 3‑[[1‑[(3R,4S)‑1‑苄基‑3‑(2‑噻吩基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例934)

[3299] 采用通用操作5，由3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮和作为环氧化物组分的制备例R1e开始，粗产物与制备例R1q‑(3R,4S)根据通用操作7反应，得到实施例934。HRMS 
+
C29H33N5O3S:计算值531.2304；实测值532.2388[(M+H) 形式]。

[3300] 3‑[[1‑[(3S,4R)‑1‑苄基‑3‑(2‑噻吩基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例935)

[3301] 采用通用操作5，由3H,4H,7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮和作为环氧化物组分的制备例R1e开始，粗产物与制备例R1q‑(3S,4R)根据通用操作7反应，得到实施例935。HRMS 
+
C29H33N5O3S:计算值531.2304；实测值532.2388[(M+H) 形式]。

[3302] 3‑[[1‑[(3R,4S)‑1‑苄基‑3‑(2‑噻吩基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例936)

[3303] 将2‑[(4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)甲氧基]乙基‑三甲基‑甲硅烷(600mg,2.11mmol)溶于绝对THF(12ml)中，冷却至‑78℃，然后向混合物中加入LDA溶液(2.0M,
1.2ml,2.4mmol)，于‑78℃搅拌1小时，然后向混合物中加入碘甲烷(158μl,2.53mmol)，继续
于‑78℃搅拌3小时。向反应混合物中加入水(10ml)，用EEO(2 x 20ml)萃取。合并的有机层
蒸发，经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[3304] 将一部分粗产物(300mg,1.01mmol)和氢氧化锂水合物(423mg,10.1mmol)溶于PDO和水混合物(4ml,v/v＝1:1)中，于100℃搅拌142小时。反应混合物用HCl水溶液(1N,9.5ml)
酸化。所得固体化合物滤出，用水洗涤，干燥。

[3305] 采用通用操作5，由粗产物和作为环氧化物组分的制备例R1e开始，然后将所得产物(140mg,0.28mmol)在TBAF溶液(1M在THF中的溶液,1.4ml,1.4mmol)中于90℃搅拌24小
时。向反应混合物中加入水(5ml)，用EEO(2 x 10ml)萃取。合并的有机层用水萃取(2 x 
10ml)，经MgSO4干燥和蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 10μm柱上,25mM 
NH4HCO3水溶液‑MeCN,ISO39)。

[3306] 所得脱甲硅烷基化产物(23.5mg,0.065mmol)在HCl水溶液(0.65ml)和PDO(0.5ml)的混合物中于60℃搅拌4小时。将反应混合物蒸发。

[3307] 粗产物与制备例R1q‑(3R,4S)根据通用操作7反应，得到实施例936。HRMS +
C30H35N5O3S:计算值545.2460；实测值546.2546[(M+H) 形式]。

[3308] 3‑[[1‑[(3S,4R)‑1‑苄基‑3‑(2‑噻吩基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑6‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例937)

[3309] 将2‑[(4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)甲氧基]乙基‑三甲基‑甲硅烷(600mg,2.11mmol)溶于绝对THF(12ml)中，冷却至‑78℃，然后向混合物中加入LDA(2.0M,1.2ml,
2.4mmol)，于‑78℃搅拌1小时，然后向混合物中加入碘甲烷(158μl,2.53mmol),继续于‑78
℃搅拌3小时。向反应混合物中加入水(10ml)，用EEO(2 x 20ml)萃取。合并的有机层蒸发，
经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 5μm柱上,5mM NH4HCO3水溶液‑MeCN,梯度)。

[3310] 将一部分粗产物(300mg,1.01mmol)和氢氧化锂水合物(423mg,10.1mmol)溶于PDO和水混合物(4ml,v/v＝1:1)中，于100℃搅拌142小时。反应混合物用HCl水溶液(1N,9.5ml)
酸化。所得固体化合物滤出，用水洗涤，干燥。

[3311] 采用通用操作5，由粗产物和作为环氧化物组分的制备例R1e开始，然后将所得产物(140mg,0.28mmol)在TBAF溶液(1M在THF中的溶液,1.4ml,1.4mmol)中于90℃搅拌24小
时。向反应混合物中加入水(5ml)，用EEO(2 x 10ml)萃取。合并的有机层用水萃取(2 x 
10ml)，经MgSO4干燥和蒸发。残余物经制备型LC纯化(在C‑18Gemini‑NX 10μm柱上,25mM 
NH4HCO3水溶液‑MeCN,ISO39)。

[3312] 所得脱甲硅烷基化产物(23.5mg,0.065mmol)在HCl水溶液(0.65ml)和PDO(0.5ml)的混合物中于60℃搅拌4小时。将反应混合物蒸发。

[3313] 粗产物与制备例R1q‑(3S,4R)根据通用操作7反应，得到实施例937。HRMS +
C30H35N5O3S:计算值545.246；实测值546.2527[(M+H) 形式]。

[3314] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(1‑甲基吡唑‑4‑基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑
酮(实施例938)

[3315] 采用通用操作7，由制备例R3cy和制备例R1d作为试剂开始，所得粗产物与1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用操作9反应，得到实施
+
例938。HRMS C39H41N9O4S:计算值731.3002；实测值732.3057[(M+H) 形式]。

[3316] 7‑(3‑呋喃基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施
例939)

[3317] 采用通用操作7，由制备例R3cy和制备例R1d作为试剂开始，所得粗产物与2‑(3‑呋喃基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷根据通用操作9反应，得到实施例939。
+
HRMS C39H39N7O5S:计算值717.2734；实测值718.2804[(M+H) 形式]。

[3318] 7‑(3‑呋喃基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例940)

[3319] 采用通用操作7，由制备例R3dc和制备例R1d作为试剂开始，所得粗产物与2‑(3‑呋喃基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷根据通用操作9反应，得到实施例940。
+
HRMS C39H38N6O5S2:计算值734.2345；实测值735.2417[(M+H) 形式]。

[3320] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(1‑甲基吡唑‑4‑基)噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例941)

[3321] 采用通用操作7，由制备例R3dc和制备例R1d作为试剂开始，所得粗产物与1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用操作9反应，得到实施
+
例941。HRMS C39H40N8O4S2:计算值748.2614；实测值749.2704[(M+H) 形式]。

[3322] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑
4‑酮(实施例942)

[3323] 采用通用操作7，由R3cy和R1d作为试剂开始，所得粗产物与[4‑(羟基甲基)苯基]硼酸根据通用操作9反应，得到实施例942。HRMS C42H43N7O5S:计算值757.3046；实测值
+
758.3135[(M+H) 形式]。

[3324] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑[4‑(羟基甲基)苯基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例943)

[3325] 采用通用操作7，由制备例R3dc和制备例R1d作为试剂开始，所得粗产物与[4‑(羟基甲基)苯基]硼酸根据通用操作9反应，得到实施例943。HRMS C42H42N6O5S2:计算值
+
774.2658；实测值775.2733[(M+H) 形式]。

[3326] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例944)

[3327] 采用通用操作7，由制备例R3bu和制备例R1x作为试剂开始，获得实施例944。HRMS +
C40H39N7O4S:计算值713.2784；实测值714.2859[(M+H) 形式]。

[3328] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(1‑甲基吡咯‑3‑基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑
酮(实施例945)

[3329] 采用通用操作7，由制备例R3cy和制备例R1d作为试剂开始，所得粗产物与1‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡咯根据通用操作9反应，得到实施
+
例945。HRMS C40H42N8O4S:计算值730.3050；实测值731.3113[(M+H) 形式]。

[3330] 7‑(3‑氯苯基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例946)

[3331] 采用通用操作7，由制备例R3ar和制备例R1x作为试剂开始，获得实施例946。HRMS +
C40H38N7O4SCl:计算值747.2395；实测值748.2461[(M+H) 形式]。

[3332] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(3‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例947)

[3333] 采用通用操作7，由制备例R3bo和制备例R1x作为试剂开始，获得实施例947。HRMS +
C41H41N7O5S:计算值743.2890；实测值744.2968[(M+H) 形式]。

[3334] 7‑(4‑氟苯基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例948)

[3335] 采用通用操作7，由制备例R3as和制备例R1x作为试剂开始，获得实施例948。HRMS +
C40H38N7O4FS:计算值731.2690；实测值732.2765[(M+H) 形式]。

[3336] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例949)

[3337] 采用通用操作7，由制备例R3ax和制备例R1x作为试剂开始，获得实施例949。HRMS +
C41H41N7O5S:计算值743.2890；实测值744.2951[(M+H) 形式]。

[3338] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例950)

[3339] 将2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸乙基酯(0.75mmol)与氢氧化锂水合物(3mmol)一起在水(2ml)和甲醇(2ml)的混合物中于40℃搅拌4小时。反应混合物用1N HCl水
溶液(3ml)中和，然后蒸发。所得2‑(6‑甲氧基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑甲酸粗品与R3ax根据通用
+
操作7反应，得到实施例950。HRMS C41H41N7O6S:计算值759.2839；实测值760.2908[(M+H) 形
式]。

[3340] 7‑(2‑呋喃基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施
例951)

[3341] 采用通用操作7，由制备例R3cy和制备例R1d作为试剂开始，所得粗产物与2‑呋喃基硼酸根据通用操作9反应，得到实施例951。HRMS C39H39N7O5S:计算值717.2734；实测值
+
718.2801[(M+H) 形式]。

[3342] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(1‑甲基吡咯‑3‑基)噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例952)

[3343] 采用通用操作7，由制备例R3dc和制备例R1d作为试剂开始，所得粗产物与1‑甲基‑3‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡咯根据通用操作9反应，得到实施
+
例952。HRMS C40H41N7O4S2:计算值747.2661；实测值748.2722[(M+H) 形式]。

[3344] 3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[反式‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮,对映体1
(实施例953)

[3345] 和

[3346] 3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[反式‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮,对映体2
(实施例954)

[3347] 采用通用操作7，由制备例R3dm和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例953和实施例954，通过液相色谱法分离。

[3348] 实施例953:HRMS C41H39N7O4F2S:计算值763.2752；实测值382.6463[(M+2H)2+形式]。

[3349] 实施例954:HRMS C41H39N7O4F2S:计算值763.2752；实测值382.6463[(M+2H)2+形式]。

[3350] 3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[反式‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮,对映体1(实施例955)

[3351] 和

[3352] 3‑[[3,3‑二氟‑4‑羟基‑1‑[反式‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑
酮,对映体2(实施例956)

[3353] 采用通用操作7，由制备例R3dn和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例955和实施例956，通过液相色谱法分离。

[3354] 实施例955:HRMS C42H41N7O5F2S:计算值793.2858；实测值794.2910[(M+H)+形式]。

[3355] 实施例956:HRMS C42H41N7O5F2S:计算值793.2858；实测值794.2960[(M+H)+形式]。

[3356] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例957)

[3357] 采用通用操作6，由制备例R3bu和5‑(氯甲基)‑4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑+
作为试剂开始，获得实施例957。HRMS C41H43N7O3S:计算值713.3148；实测值714.3215[(M+H) 形
式]。

[3358] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑基]甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实
施例958)

[3359] 采用通用操作6，由制备例R3ax和5‑(氯甲基)‑4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑+
作为试剂开始，获得实施例958。HRMS C42H45N7O4S:计算值743.3254；实测值744.3323[(M+H) 形
式]。

[3360] 7‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3S,4S)‑1‑[4‑甲基‑2‑(6‑甲基‑3‑吡啶基)噻唑‑5‑羰基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施
例959)

[3361] 采用通用操作7，由制备例R3af和制备例R1d作为试剂开始，获得实施例959。HRMS +
C43H45N7O6S:计算值787.3152；实测值788.3226[(M+H) 形式]。

[3362] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑4‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例960)

[3363] 采用通用操作6，由制备例R3bu和4‑(氯甲基)嘧啶作为试剂开始，获得实施例960。+
HRMS C35H37N7O3:计算值603.2958；实测值604.2303[(M+H) 形式]。

[3364] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑4‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例961)

[3365] 采用通用操作6，由制备例R3ax和4‑(氯甲基)嘧啶作为试剂开始，获得实施例961。+
HRMS C36H39N7O4:计算值633.3064；实测值634.3140[(M+H) 形式]。

[3366] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲氧基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例962)

[3367] 采用通用操作6，由制备例R3bu和4‑(氯甲基)‑2‑甲氧基‑嘧啶作为试剂开始，获得+
实施例962。HRMS C36H39N7O4:计算值633.3064；实测值634.3126[(M+H) 形式]。

[3368] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲氧基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例963)

[3369] 采用通用操作6，由制备例R3ax和4‑(氯甲基)‑2‑甲氧基‑嘧啶作为试剂开始，获得+
实施例963。HRMS C37H41N7O5:计算值663.3169；实测值664.3251[(M+H) 形式]。

[3370] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑(3‑氟苯基)磺酰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例964)

[3371] 采用通用操作8，由制备例R3bu和3‑氟苯磺酰氯作为试剂开始，获得实施例964。+
HRMS C36H36N5O5FS:计算值669.2421；实测值670.2489[(M+H) 形式]。

[3372] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑(3‑氟苯基)磺酰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例965)

[3373] 采用通用操作8，由制备例R3ax和3‑氟苯磺酰氯作为试剂开始，获得实施例965。+
HRMS C37H38N5O6FS:计算值699.2527；实测值700.2596[(M+H) 形式]。

[3374] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑(2‑氟苯基)磺酰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例966)

[3375] 采用通用操作8，由制备例R3bu和2‑氟苯磺酰氯作为试剂开始，获得实施例966。+
HRMS C36H36N5O5FS:计算值669.2421；实测值670.2492[(M+H) 形式]。

[3376] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑(2‑氟苯基)磺酰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例967)

[3377] 采用通用操作8，由制备例R3ax和2‑氟苯磺酰氯作为试剂开始，获得实施例967。+
HRMS C37H38N5O6FS:计算值699.2527；实测值700.2598[(M+H) 形式]。

[3378] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑氟苯基)磺酰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例968)

[3379] 采用通用操作8，由制备例R3bu和4‑氟苯磺酰氯作为试剂开始，获得实施例968。+
HRMS C36H36N5O5FS:计算值669.2421；实测值670.2494[(M+H) 形式]。

[3380] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑(4‑氟苯基)磺酰基‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例969)

[3381] 采用通用操作8，由制备例R3ax和4‑氟苯磺酰氯作为试剂开始，获得实施例969。+
HRMS C37H38N5O6FS:计算值699.2527；实测值700.2598[(M+H) 形式]。

[3382] 7‑溴‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施例970)

[3383] 采用通用操作6，由制备例R3cy和2‑(氯甲基)吡嗪作为试剂开始，获得实施例970。+
HRMS C29H32N7O3Br:计算值605.1750；实测值606.1826[(M+H) 形式]。

[3384] 7‑氯‑3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例971)

[3385] 采用通用操作6，由制备例R3dc和2‑(氯甲基)吡嗪作为试剂开始，获得实施例971。+
HRMS C29H31N6O3SCl:计算值578.1867；实测值579.1947[(M+H) 形式]。

[3386] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑羰基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例972)

[3387] 采用通用操作7，由制备例R3bu和吡嗪‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例972。+
HRMS C35H35N7O4:计算值617.2751；实测值618.2826[(M+H) 形式]。

[3388] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑羰基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例973)

[3389] 采用通用操作7，由制备例R3ax和吡嗪‑2‑甲酸作为试剂开始，获得实施例973。+
HRMS C36H37N7O5:计算值647.2856；实测值648.2931[(M+H) 形式]。

[3390] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(6‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例974)

[3391] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑6‑甲基‑吡嗪作为试剂开始，获得实+
施例974。HRMS C36H39N7O3:计算值617.3114；实测值618.3178[(M+H) 形式]。

[3392] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(6‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例975)

[3393] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑6‑甲基‑吡嗪作为试剂开始，获得实+
施例975。HRMS C37H41N7O4:计算值647.3220；实测值648.3285[(M+H) 形式]。

[3394] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(4,6‑二甲基嘧啶‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例976)

[3395] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑4,6‑二甲基‑嘧啶作为试剂开始，获+
得实施例976。HRMS C37H41N7O3:计算值631.3271；实测值632.3338[(M+H) 形式]。

[3396] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(4,6‑二甲基嘧啶‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例977)

[3397] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑4,6‑二甲基‑嘧啶作为试剂开始，获+
得实施例977。HRMS C38H43N7O4:计算值661.3377；实测值662.3424[(M+H) 形式]。

[3398] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施例978)

[3399] 采用通用操作9，由实施例970和苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例978。HRMS +
C35H37N7O3:计算值603.2958；实测值604.3022[(M+H) 形式]。

[3400] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑酮(实施例979)

[3401] 采用通用操作9，由实施例970和(4‑甲氧基苯基)硼酸作为试剂开始，获得实施例+
979。HRMS C36H39N7O4:计算值633.3064；实测值634.3127[(M+H) 形式]。

[3402] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例980)

[3403] 采用通用操作9，由实施例971和苯基硼酸作为试剂开始，获得实施例980。HRMS +
C35H36N6O3S:计算值620.2570；实测值621.2627[(M+H) 形式]。

[3404] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(吡嗪‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例981)

[3405] 采用通用操作9，由实施例971和(4‑甲氧基苯基)硼酸作为试剂开始，获得实施例+
981。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2676；实测值651.2745[(M+H) 形式]。

[3406] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(哒嗪‑3‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例982)

[3407] 采用通用操作6，由制备例R3bu和3‑(溴甲基)哒嗪作为试剂开始，获得实施例982。+
HRMS C35H37N7O3:计算值603.2958；实测值604.3017[(M+H) 形式]。

[3408] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(哒嗪‑3‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例983)

[3409] 采用通用操作6，由制备例R3ax和3‑(溴甲基)哒嗪作为试剂开始，获得实施例983。+
HRMS C36H39N7O4:计算值633.3064；实测值634.3139[(M+H) 形式]。

[3410] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例984)

[3411] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑5‑甲基‑吡嗪作为试剂开始，获得实+
施例984。HRMS C36H39N7O3:计算值617.3114；实测值618.3172[(M+H) 形式]。

[3412] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例985)

[3413] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑5‑甲基‑吡嗪作为试剂开始，获得实+
施例985。HRMS C37H41N7O4:计算值647.3220；实测值648.3314[(M+H) 形式]。

[3414] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例986)

[3415] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)嘧啶作为试剂开始，获得实施例986。+
HRMS C35H37N7O3:计算值603.2958；实测值604.3022[(M+H) 形式]。

[3416] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例987)

[3417] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)嘧啶作为试剂开始，获得实施例987。+
HRMS C36H39N7O4:计算值633.3064；实测值634.3128[(M+H) 形式]。

[3418] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基嘧啶‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例988)

[3419] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑4‑甲基‑嘧啶作为试剂开始，获得实+
施例988。HRMS C36H39N7O3:计算值617.3114；实测值618.3158[(M+H) 形式]。

[3420] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基嘧啶‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例989)

[3421] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑4‑甲基‑嘧啶作为试剂开始，获得实+
施例989。HRMS C37H41N7O4:计算值647.3220；实测值648.3298[(M+H) 形式]。

[3422] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例990)

[3423] 采用通用操作6，由制备例R3bu和4‑(氯甲基)‑2‑甲基‑嘧啶作为试剂开始，获得实+
施例990。HRMS C36H39N7O3:计算值617.3114；实测值618.3179[(M+H) 形式]。

[3424] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例991)

[3425] 采用通用操作6，由制备例R3ax和4‑(氯甲基)‑2‑甲基‑嘧啶作为试剂开始，获得实+
施例991。HRMS C37H41N7O4:计算值647.3220；实测值648.3282[(M+H) 形式]。

[3426] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(6‑甲氧基哒嗪‑3‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例992)

[3427] 采用通用操作6，由制备例R3bu和3‑(氯甲基)‑6‑甲氧基‑哒嗪作为试剂开始，获得+
实施例992。HRMS C36H39N7O4:计算值633.3064；实测值634.3129[(M+H) 形式]。

[3428] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(6‑甲氧基哒嗪‑3‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例993)

[3429] 采用通用操作6，由制备例R3ax和3‑(氯甲基)‑6‑甲氧基‑哒嗪作为试剂开始，获得+
实施例993。HRMS C37H41N7O5:计算值663.3169；实测值664.3223[(M+H) 形式]。

[3430] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(3‑甲氧基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例994)

[3431] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑3‑甲氧基‑吡嗪作为试剂开始，获得+
实施例994。HRMS C36H39N7O4:计算值633.3064；实测值634.3142[(M+H) 形式]。

[3432] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例995)

[3433] 采用通用操作6，由制备例R3bu和2‑(氯甲基)‑3‑甲基‑吡嗪作为试剂开始，获得实+
施例995。HRMS C36H39N7O3:计算值617.3114；实测值618.3214[(M+H) 形式]。

[3434] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例996)

[3435] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑3‑甲基‑吡嗪作为试剂开始，获得实+
施例996。HRMS C37H41N7O4:计算值647.3220；实测值648.3265[(M+H) 形式]。

[3436] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(3‑甲氧基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑(4‑甲氧基苯基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例997)

[3437] 采用通用操作6，由制备例R3ax和2‑(氯甲基)‑3‑甲氧基‑吡嗪作为试剂开始，获得+
实施例997。HRMS C37H41N7O5:计算值663.3169；实测值664.3211[(M+H) 形式]。

[3438] 4‑[[(3R,4R)‑4‑[4‑羟基‑4‑[[4‑氧代‑7‑(2‑吡啶基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑羰基]‑3‑苯基‑1‑哌啶基]甲基]吡啶‑2‑甲腈(实施例998)

[3439] 采用通用操作6，由制备例R3ca和4‑(氯甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实+
施例998。HRMS C36H36N8O3:计算值628.2910；实测值629.2987[(M+H) 形式]。

[3440] 5‑[[(3R,4R)‑4‑[4‑羟基‑4‑[[7‑(1‑甲基吡唑‑4‑基)‑4‑氧代‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑羰基]‑3‑苯基‑1‑哌啶基]甲基]吡啶‑2‑甲腈(实施例999)

[3441] 采用通用操作6，由制备例R3ch和4‑(溴甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实+
施例999。HRMS C35H37N9O3:计算值631.3019；实测值632.3066[(M+H) 形式]。

[3442] 5‑[[(3R,4R)‑4‑[4‑羟基‑4‑[[4‑氧代‑7‑(2‑吡啶基)吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑羰基]‑3‑苯基‑1‑哌啶基]甲基]吡啶‑2‑甲腈(实施例1000)

[3443] 采用通用操作6，由制备例R3ca和4‑(溴甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，获得实+
施例1000。HRMS C36H36N8O3:计算值628.2910；实测值629.2976[(M+H) 形式]。

[3444] 5‑[[(3R,4R)‑4‑[4‑羟基‑4‑[[7‑(1‑甲基吡唑‑4‑基)‑4‑氧代‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑羰基]‑3‑苯基‑1‑哌啶基]甲基]吡啶‑2‑甲腈(实施例1001)

[3445] 采用通用操作6，由制备例R3cy和5‑(溴甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，所得粗产物与1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用操作9
+
反应，得到实施例1001。HRMS C35H37N9O3:计算值631.3019；实测值632.3068[(M+H) 形式]。

[3446] 4‑[[(3R,4R)‑4‑[4‑羟基‑4‑[[7‑(1‑甲基吡唑‑4‑基)‑4‑氧代‑吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑羰基]‑3‑苯基‑1‑哌啶基]甲基]吡啶‑2‑甲腈(实施例1002)

[3447] 采用通用操作6，由制备例R3cy和4‑(氯甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，所得粗产物与1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用操作9
+
反应，得到实施例1002。HRMS C35H37N9O3:计算值631.3019；实测值632.3071[(M+H) 形式]。

[3448] 4‑[[(3R,4R)‑4‑[4‑羟基‑4‑[[7‑(1‑甲基吡唑‑4‑基)‑4‑氧代‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑3‑基]甲基]哌啶‑1‑羰基]‑3‑苯基‑1‑哌啶基]甲基]吡啶‑2‑甲腈(实施例1003)

[3449] 采用通用操作6，由制备例R3dc和4‑(氯甲基)吡啶‑2‑甲腈作为试剂开始，所得粗产物与1‑甲基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼杂环戊烷‑2‑基)吡唑根据通用操作9
+
反应，得到实施例1003。HRMS C35H36N8O3S:计算值648.2631；实测值649.2693[(M+H) 形式]。

[3450] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(5‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1004)

[3451] 采用通用操作6，由制备例R3da和2‑(氯甲基)‑5‑甲基‑吡嗪作为试剂开始，获得实+
施例1004。HRMS C36H38N6O3S:计算值634.2726；实测值635.2793[(M+H) 形式]。

[3452] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑2‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1005)

[3453] 采用通用操作6，由制备例R3da和2‑(氯甲基)嘧啶作为试剂开始，获得实施例+
1005。HRMS C35H36N6O3S:计算值620.2570；实测值621.2619[(M+H) 形式]。

[3454] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(4‑甲基嘧啶‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1006)

[3455] 采用通用操作6，由制备例R3da和2‑(氯甲基)‑4‑甲基‑嘧啶作为试剂开始，获得实+
施例1006。HRMS C36H38N6O3S:计算值634.2726；实测值635.2791[(M+H) 形式]。

[3456] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑3‑苯基‑1‑(嘧啶‑4‑基甲基)哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1007)

[3457] 采用通用操作6，由制备例R3da和4‑(氯甲基)嘧啶作为试剂开始，获得实施例+
1007。HRMS C35H36N6O3S:计算值620.2570；实测值621.2656[(M+H) 形式]。

[3458] 3‑[[1‑[(3R,4R)‑1‑[(4,6‑二甲基嘧啶‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑羟基‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1008)

[3459] 采用通用操作6，由制备例R3da和2‑(氯甲基)‑4,6‑二甲基‑嘧啶作为试剂开始，获+
得实施例1008。HRMS C37H40N6O3S:计算值648.2883；实测值649.2952[(M+H) 形式]。

[3460] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲氧基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1009)

[3461] 采用通用操作6，由制备例R3da和4‑(氯甲基)‑2‑甲氧基‑嘧啶作为试剂开始，获得+
实施例1009。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2744[(M+H) 形式]。

[3462] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(2‑甲基嘧啶‑4‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1010)

[3463] 采用通用操作6，由制备例R3da和4‑(氯甲基)‑2‑甲基‑嘧啶作为试剂开始，获得实+
施例1010。HRMS C36H38N6O3S:计算值634.2726；实测值635.2805[(M+H) 形式]。

[3464] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(6‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1011)

[3465] 采用通用操作6，由制备例R3da和2‑(氯甲基)‑6‑甲基‑吡嗪作为试剂开始，获得实+
施例1011。HRMS C36H38N6O3S:计算值634.2726；实测值635.2792[(M+H) 形式]。

[3466] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(3‑甲基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1012)

[3467] 采用通用操作6，由制备例R3da和2‑(氯甲基)‑3‑甲基‑吡嗪作为试剂开始，获得实+
施例1012。HRMS C36H38N6O3S:计算值634.2726；实测值635.2782[(M+H) 形式]。

[3468] 3‑[[4‑羟基‑1‑[(3R,4R)‑1‑[(3‑甲氧基吡嗪‑2‑基)甲基]‑3‑苯基‑哌啶‑4‑羰基]‑4‑哌啶基]甲基]‑7‑苯基‑噻吩并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮(实施例1013)

[3469] 采用通用操作6，由制备例R3da和2‑(氯甲基)‑3‑甲氧基‑吡嗪作为试剂开始，获得+
实施例1013。HRMS C36H38N6O4S:计算值650.2675；实测值651.2764[(M+H) 形式]。

[3470] 药理学研究

[3471] 实施例A：通过荧光强度(FLINT)读数进行的USP7抑制的评价

[3472] 采用Rhodamin‑110c‑末端标记的遍在蛋白质作为底物(Viva Biosciences)测定了USP7活性。与USP7一起孵育使得Rhodamin‑110释放，导致了荧光增加，其可用于连续测定
USP7活性。

[3473] USP7反应以50μL体积、在384孔黑色实体低结合板(Corning#3575)上进行。反应缓冲液由100mM Bicine pH 8.0、0.01％TritonX100、1mM TCEP和10％DMSO组成。

[3474] 使0.25nM His‑His‑USP7(aa208‑560,[C315A])与化合物(最终浓度10％DMSO)一起于30℃孵育60分钟。然后，通过添加500nM遍在蛋白质‑Rhodamin‑110底物引发反应，每3
分钟读板，共计21分钟，以测定Rhodamin‑110的释放。采用Biomek Neo读板器(Ex.485nm,
Em.535nm)测定了荧光强度(FLINT)读数。

[3475] 化合物的增加剂量的抑制表达为与在‘仅DMSO’和‘总抑制’对照(无USP7)之间建立的动力学速率相比的动力学速率的降低百分数。在XL‑Fit中采用4‑参数逻辑模型
(Sigmoidal Dos‑Response Model)由11‑点剂量响应曲线测定了给出50％动力学速率降低
的抑制浓度(IC50)。

[3476] 下表1给出的结果显示，本发明的化合物抑制USP7蛋白质和上文所述的荧光肽之间的相互作用。

[3477] 实施例B：体外细胞毒性

[3478] 细胞毒性研究通过MTT分析进行了评价，在MM1S多发性骨髓瘤或Z138套细胞淋巴瘤肿瘤细胞系中进行。将细胞分布在微量培养板上，与测试化合物接触96小时。然后通过比
色分析Microculture Tetrazolium Assay(Carmichael等人,Cancer Res.1987,47,936‑
942)对细胞存活进行了定量。结果表示为IC50(50％抑制细胞存活的化合物浓度)，在下表1
中给出。

[3479] 结果显示，本发明的化合物是细胞毒性的。

[3480] 表1：USP7抑制和对MM1S或Z138细胞而言的细胞毒性的IC50

[3481] 注释：对Z138肿瘤细胞系的细胞毒性的IC50加下划线。

[3482]

[3483]

[3484]

[3485]

[3486]

[3487]

[3488]

[3489]

[3490]

[3491]

[3492]

[3493]

[3494]

[3495]

[3496]

[3497]

[3498]

[3499] NT:未测试

[3500] 对于部分抑制剂，指示了对测试化合物的给定浓度而言的荧光强度百分数。因此，48.2％@400μM指对于等于400μM的测试化合物浓度观察到48.2％荧光强度。

[3501] 实施例C：体内抗肿瘤活性

[3502] 在多发性骨髓瘤和/或急性淋巴母细胞白血病细胞的异种移植物模型中评价了本发明的化合物的抗肿瘤活性。

[3503] 将人肿瘤细胞皮下植入免疫抑制小鼠中。

[3504] 当肿瘤体积(TV)达到约200mm3时，将小鼠用各种化合物在3周期间经口服每天一次处理，5天处理/2天不处理。从处理开始每周2次测定肿瘤质量。

[3505] 本发明的化合物呈现出抗肿瘤活性，以在处理期结束时40‑133.4％的TGI(肿瘤生长抑制)表示。TGI如下定义：

[3506]

[3507] 其中：

[3508] Dx处的DTV(Δ肿瘤体积)＝(Dx处的TV)–(对每只动物随机化的TV)。

[3509] 实施例D：药物组合物：片剂

[3510] 1000片含有5mg选自实施例1‑1013的化合物的剂量的片剂............5g

[3511] 小麦淀粉.....................................................20g

[3512] 玉米淀粉.....................................................20g

[3513] 乳糖.........................................................30g

[3514] 硬脂酸镁.....................................................2g

[3515] 二氧化硅.....................................................1g

[3516] 羟丙基纤维素.................................................2g。