一种高韧性组织工程血管支架及其制备方法

摘要

本发明属于人工组织工程支架技术领域，公开了一种高韧性组织工程血管支架，由PCL、PLA和TPU按照质量比（7～9）:（1～3）:（1～2）共混发泡制成。该组织工程血管支架中PCL与PLA参与发泡，而TPU不参与发泡或者轻微发泡，TPU在材料内部生成微米粒级结构，该微米粒可以作为交联点，有效提高材料的韧性，弹性模量达到3MPa以上，断裂伸长率能够达到400%以上。本发明还公开了该高韧性组织工程血管支架的制备方法，无需引入额外的溶剂，具有无毒无害的特点，并具有良好的力学性能。

权利要求

1.一种高韧性组织工程血管支架，其特征在于，由PCL、PLA和TPU按照质量比（7～9）:（1～3）:（1～2）共混发泡制成，其中，PCL与PLA参与发泡，TPU不参与发泡或者轻微发泡，TPU在材料内部生成微米粒级结构作为交联点。

2.根据权利要求1所述的高韧性组织工程血管支架，其特征在于，内径为3～7mm，外径为5～9mm。

3.根据权利要求2所述的高韧性组织工程血管支架，其特征在于，PCL、PLA和TPU的质量比8:1:1。

4.权利要求1～3任一所述的高韧性组织工程血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将PCL、PLA和TPU共混造粒；

（2）将粒料于190～220℃下融化、热压制得薄膜；

（3）在实心圆柱外包裹铝箔纸层，再在铝箔纸层外包裹薄膜，然后再包裹一层铝箔纸层后置于空心圆柱内，然后放入高压反应釜中采用超临界CO2微孔发泡法发泡即得，其中，所述发泡温度为35～50℃、1500～2000PSI下超临界CO2微孔发泡过程，发泡时恒温恒压保持0  .5～4h后将反应釜置于冰水中并迅速泄压，泄压时间小于2s，其中，PCL与PLA参与发泡，TPU不参与发泡或者轻微发泡，TPU在材料内部生成微米粒级结构作为交联点。

5.根据权利要求4所述的高韧性组织工程血管支架的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述热压制过程为二次挤压操作，具体为：a . 待平板硫化机的温度达到190℃后，将粒料置于厚度为0 .5mm的空心钢板内，空心钢板上下平面覆盖聚四氟乙烯膜，平板硫化机放入加热板，待粒料融化后挤压5min制得薄片；

b . 将所述薄片在热压机上进行二次挤压，得到厚度为0 .1～0 .2mm的薄膜。

6.根据权利要求4所述的高韧性组织工程血管支架的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述实心圆柱的直径为3～7mm，所述空心圆柱的内径为5～9mm，且实心圆柱的直径小于空心圆柱的内径；所述铝箔纸层由两层以上铝箔纸制成。

7.根据权利要求4所述的高韧性组织工程血管支架的制备方法，其特征在于，步骤（1）中采用挤出装置共混造粒。

说明书

一种高韧性组织工程血管支架及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于人工组织工程支架技术领域，具体涉及一种高韧性组织工程血管支架及其制备方法。

背景技术

[0002] 现代社会，随着人们膳食结构的改变、生活节奏的加快及工作压力的增加，心血管发病率正逐年增高。根据世界卫生组织统计，2l世纪初全球每年因心血管疾病死亡的有1710万人，约占全球总死亡人数的1／3，预计至2030年，每年将有2360万因心血管疾病死亡，显然心血管疾病的预防及治疗在医学中占住着重要地位。心血管疾病已经被认为是人类死亡的重要原因。当人体某部位的血管由于动脉硬化、血栓、老化或破损等原因不能正常供血时需要血管置换、搭桥等外科手术的治疗。

[0003] 组织工程血管支架材料要求有一定的机械强度、良好的细胞相容性、良好的抗凝血性；并能促进细胞生长，促使血管细胞在支架上增殖。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供一种高韧性组织工程血管支架及其制备方法。

[0005] 基于上述目的，本发明采用如下技术方案：

[0006] 一种高韧性组织工程血管支架，由PCL、PLA和TPU按照质量比（7～9）:（1～3）:（1～2）共混发泡制成。

[0007] 优选地，所述高韧性组织工程血管支架的内径为3～7mm，外径为5～9mm。

[0008] 优选地，PCL、PLA和TPU的质量比8:1:1。

[0009] 上述高韧性组织工程血管支架的制备方法，包括以下步骤：

[0010] （1）将PCL、PLA和TPU共混造粒；

[0011] （2）将粒料于190～220℃下融化、热压制得薄膜；

[0012] （3）在实心圆柱外包裹铝箔纸层，再在铝箔纸层外包裹薄膜，然后再包裹一层铝箔纸层后置于空心圆柱内，然后放入高压反应釜中采用超临界CO2微孔发泡法发泡即得。

[0013] 进一步地，步骤（2）中，所述热压制过程为二次挤压操作，具体为：

[0014] a. 待平板硫化机的温度达到190℃后，将粒料置于厚度为0.5mm的空心钢板内，空心钢板上下平面覆盖聚四氟乙烯膜，平板硫化机放入加热板，待粒料融化后挤压5min制得薄片；

[0015] b. 将所述薄片在热压机上进行二次挤压，得到厚度为0.1～0.2mm的薄膜。

[0016] 进一步地，步骤（3）中，所述实心圆柱的直径为3～7mm，所述空心圆柱的内径为5～9mm，且实心圆柱的直径小于空心圆柱的内径；所述铝箔纸层由两层以上铝箔纸制成。

[0017] 进一步地，步骤（3）中，所述发泡温度为35～50℃、1500～2000PSI下超临界CO2微孔发泡过程，发泡时恒温恒压保持0.5～4h后将反应釜置于冰水中并迅速泄压，泄压时间小于2s。

[0018] 进一步地，步骤（1）中采用挤出装置共混造粒。

[0019] 本发明通过控制PLA、PCL和TPU组成控制每层组织工程血管支架的内部泡孔大小、开闭孔程度、泡孔尺寸分布，进而使组织工程血管支架弹性模量可控，另外，组织工程血管支架中PCL与PLA参与发泡，而TPU不参与发泡或者轻微发泡，TPU在材料内部生成微米粒级结构，该微米粒可以作为交联点，有效提高材料的韧性，弹性模量达到3MPa以上，断裂伸长率能够达到400%以上。

[0020] 同时在发泡过程中，薄膜卷成的组织工程血管支架，支架两端对接的的接口在超临界发泡中由于温度、压力的升高，聚合物进入超临界状态，接口处自动结合，沿支架管壁不会形成接缝，增强了其组织工程血管支架的通畅性，不易形成血栓。

[0021] 与现有的静电纺丝法相比，本申请无需引入额外的溶剂，具有无毒无害的特点；且由于静电纺丝纤维间是搭接形式结合，具有宏观力学性能较低的劣势，而本申请制备的组织工程血管支架具有良好的力学性能。

附图说明

[0022] 图1是实施例1～2以及对比例1～2制备的样品的拉伸力学性能图；

[0023] 图2是实施例1制备的样品的内部结构电镜图。

具体实施方式

[0024] 一、发泡条件确定

[0025] 由于PCL为基体材料，其对发泡条件影响具有指导意义，因此考察发泡条件时仅以PCL为原料进行考察来指导实验。

[0026] 制备PCL薄膜：（1）将设定平板硫化机的温度为190℃，温度达到后，将PCL粒料放在厚度为0.5mm的空心钢板内，上下平面盖上聚四氟乙烯膜，放入加热板，约15min后融化，融化后挤压5min左右，取出薄片；将薄片在热压机上进行二次挤压，得到厚度约为0.2mm的薄膜；（2）在直径为0.3mm的实心圆柱外包裹铝箔纸层（两层铝箔纸制成），再在铝箔纸层外包裹薄膜，然后再包裹一层铝箔纸层（两层铝箔纸制成）后置于内径为0.5mm的空心圆柱内制得预发泡样品。

[0027] 1、确定发泡温度

[0028] 选取9个相同的预发泡样品分别置于放入高压反应釜中，7个样品的发泡温度依次设为38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃，待温度稳定后，充入CO2增大压强至1500PSI，保持恒温恒压的状态1h，然后将反应釜放入冰水中，同时迅速泄压，得到单层PCL发泡管，测定其发泡倍率，结果见表1。

[0029]

[0030] 从表1可以看出，发泡温度为42℃时，发泡倍率最大，其中发泡倍率越大，泡孔壁越薄，越易于形成开孔结构，有利于物质在组织工程血管支架内外运输。

[0031] 2、确定发泡压力

[0032] 选取7个相同的预发泡样品分别置于放入高压反应釜中，5个样品的发泡温度为、42℃，待温度稳定后，充入CO2增大压强，5个预发泡样品的发泡压力分别为1400PSI、
1500PSI、1600PSI、1800PSI、2000PSI，保持恒温恒压的状态1h，然后将反应釜放入冰水中，同时迅速泄压，得到单层PCL发泡管，测定其发泡倍率，结果见表2。

[0033]

[0034] 从表2可以看出，发泡压力为1500PSI时，发泡倍率最大。

[0035] 3、确定发泡时间

[0036] 选取8个相同的预发泡样品分别置于放入高压反应釜中，8个样品的发泡温度为、42℃，待温度稳定后，充入CO2增大压强，发泡压力为1500PSI，8个预发泡样品分别保持恒温恒压的状态0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h，然后将反应釜放入冰水中，同时迅速泄压，得到单层PCL发泡管，测定其发泡倍率，结果见表3。

[0037]

[0038] 从表3可以看出，发泡时间为1h时，发泡倍率最大。

[0039] 由于发泡倍率越大，泡孔壁越薄，越易于形成开孔结构，有利于物质在组织工程血管支架内外运输。综上，选择42℃、1500PSI下发泡1h最合适。

[0040] 二、组织工程血管支架制备

[0041] 2.1实施例1

[0042] 一种高韧性组织工程血管支架，由PCL、PLA和TPU按照质量比80:10:10共混发泡制成，其内径约为7mm，外径约为8mm。

[0043] 上述组织工程血管支架采用下述方法制备而成：

[0044] （1）在双螺旋挤出机上将由PCL、PLA和TPU按照质量比80:10:10共混造粒；

[0045] （2）设定平板硫化机的温度为190℃，温度达到后，将粒料放在厚度为0.5mm的空心钢板内，上下平面盖上聚四氟乙烯膜，放入加热板，约15min后融化，融化后挤压5min左右，取出薄片；将薄片在热压机上进行二次挤压，得到厚度约为0.2mm的薄膜；

[0046] （3）在直径为7mm的实心圆柱外包裹铝箔纸层（两层铝箔纸制成），再在铝箔纸层外包裹薄膜，然后再包裹一层铝箔纸层（两层铝箔纸制成）后置于内径为8mm，的空心圆柱内；然后放入高压反应釜中升高温度至42℃，待温度稳定后，充入CO2增大压强至1500PSI，保持恒温恒压的状态1h，然后将反应釜放入冰水中，同时迅速泄压，得到单层组织工程血管支架，记为样品1。

[0047] 将组织工程血管支架经液氮淬断，取其断面考察熔体温度、压力、气体溶解度等工艺参数对泡孔生长状态的影响；利用光学显微镜、扫描电镜等手段，分别对单层组织工程血管支架外壁，横断面及内表面进行观察，分析研究泡孔结构及生长状态。

[0048] 经测定上述样品1的泡孔率为89.98%，内部泡孔尺寸平均大小为9.2μm、泡孔尺寸分布为9.2±3.6μm、泡孔密度3.76×108个/cm3，其弹性模量为6.04 MPa，抗拉强度1.67MPa，断裂伸长率为442%。

[0049] 对比例1

[0050] 一种组织工程血管支架，由PCL和PLA按照质量比80:20共混发泡制成，其内径约为7mm，外径约为8mm，其制备方法与实施例1相同。所得产品记为对比样a。

[0051] 经测定上述对比样a的泡孔率为84.71%，内部泡孔尺寸平均大小为 10.06μm、泡孔8 3
尺寸分布为10.06±3.3 μm、泡孔密度2.55X10个/cm ，其弹性模量为4.86MPa，抗拉强度
1.36MPa，断裂伸长率为203%。

[0052] 实施例2

[0053] 一种高韧性组织工程血管支架，由PCL、PLA和TPU按照质量比70:10:20共混发泡制成，其内径约为4mm，外径约为5mm，记为样品2。

[0054] 其制备过程参考实施例1，与实施例1的制备过程不同之处在于，实心圆柱的直径为4mm，空心空心圆柱的内径为5mm。

[0055] 经测定上述样品2的泡孔率为88.12%，内部泡孔尺寸平均大小为 5.79μm、泡孔尺8 3
寸分布为5.79±2.87μm、泡孔密度11.12×10 个/cm ，其弹性模量为3.05MPa，抗拉强度
0.78MPa，断裂伸长率为445%。

[0056] 对比例2

[0057] 一种组织工程血管支架，由PCL和PLA按照质量比70:30共混发泡制成，其内径约为4mm，外径约为5mm，其制备方法与实施例2相同。所得产品记为对比样b。

[0058] 经测定上对比样b的泡孔率为76.63%，内部泡孔尺寸平均大小为8.87μm、泡孔尺寸分布为8.87±2.93 μm、泡孔密度3.68x108个/cm3，其弹性模量为5.03MPa，抗拉强度1.54MPa，断裂伸长率为125%。

[0059] 从实施例1与对比例1的对比，实施例2与对比例2的对比可知，用TPU代替一部分PLA作为原料，制得的组织工程血管支架的断裂伸长率都得到明显提高，这是由于TPU在材料内部生成微米粒级结构，该微米粒可以作为交联点，能有效提高材料的韧性。

[0060] 性能检测

[0061] （1）拉伸测试

[0062] 将实施例1、对比例1、实施例2和对比例2制备的将发泡样品裁剪成哑铃状的样条，有效拉伸长度为20cm，采用材料万能试验机（型号：UTM2203，公司：深圳三思纵横科技股份有限公司）进行拉伸测试，拉伸速率为2mm/min，具体结果见图2。

[0063] （2）电镜分析

[0064] 选择实施例1制备的样品经液氮淬断，利用扫描电镜观察其形貌，具体结果见图2。图中的小球即为微米粒级结构的TPU，该微米粒可以作为交联点，能有效提高材料的韧性。

[0065] 从图2可以看出，泡孔尺寸分布均匀，且均为开孔结构，且样品1的泡孔率为89.98%，内部泡孔尺寸平均大小为9.2μm、泡孔尺寸分布为9.2±3.6μm、泡孔密度3.76×108
3
个/cm。