一种神经导管式人造神经及其制备方法

摘要

本发明涉及一种神经导管式人造神经及其制备方法，属于生物材料技术领域。人造神经包括中空导管；沿神经信号的传导方向，在中空导管的上游端设有采集环带，下游端设有刺激环带；在采集环带的电极布置面上布设有采集电极，在刺激环带的电极布置面上布设有刺激电极；沿传导方向，在采集电极与刺激电极之间布设有由导线电连接的信号处理电路，信号处理电路包括用于对采集电极所采集的神经信号进行分析并生成模拟神经信号的信号生成模块，与用于向刺激电极输出由模拟神经信号经还原成的神经信号的信号还原模块。基于前述结构的设置，以为神经提供生长所需微环境的同时，保证神经信号在缺损神经上能正常地传导，可广泛应用于临床治疗领域中。

权利要求

1.一种用于制造神经导管式人造神经的方法，其特征在于，包括以下步骤：采用生物相容的可降解材料，基于熔融挤出法，以一体成型的方式制备中空导管的基体及固连在所述基体的两端部上的基管体；所述基体具有由其内壁面所限定而在纵向上延伸的中心腔室，所述中心腔室用于存储能促进神经生长的生物活性因子；

对所述基管体进行剪裁，以获取壁厚小于所述中空导管的柔性带本体，所述柔性带本体具有部分与所述基体的端部保持固接的固连部，及自所述固连部沿所述基管体的周向朝两侧延展的翼展部；

采用瞬态电子器件，基于瞬态电子制造技术构建信号处理电路，并在所述基体的外壁面侧裁切出容纳腔室，采用锌合金材料构建电连接导线，将原切出的管壁结构填充回容纳腔室内，并使用医用胶将所述信号处理电路、导线及回填管壁部分固定在所述容纳腔室内；

采用锌合金材料，构建柔性带状薄膜段结构的采集电极与刺激电极，并将它们贴附在对应柔性带本体的内表面上，且使柔性带状薄膜段结构沿所述基管体的周向延伸布置，以构建出布置在中空导管两端侧上的采集环带与刺激环带，并利用所述导线将电极与所述信号处理电路电连接；

使用医用胶将所述信号处理电路及与其电连接的导线进行密封处理。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

所述信号处理电路包括依序布置的信号放大模块与信号还原模块，所述信号放大模块向所述信号还原模块输出经其放大之后的神经信号，所述信号还原模块用于向所述刺激电极输出幅值经还原至预设值的神经信号；

所述对所述基管体进行剪裁的步骤包括采用机械加工方法将与所述基体等厚的所述基管体的管壁削薄，再将两个经削薄处理后的基管体切开而构成C形结构，并将两个C形结构与所述基体连接处从切口两侧沿周向朝中段裁切出预定长度的分离区域。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：

所述信号还原模块的位置布设在所述刺激电极的侧旁位置。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

所述中空导管的基体采用聚己内酯制备。

说明书

一种神经导管式人造神经及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及生物材料领域，具体地说，涉及一种神经导管式人造神经及其制备方法。

背景技术

[0002] 周围神经损伤作为一种临床上的多发病，其通常会导致患者活动受限，甚至瘫痪。当前，针对周围神经损伤的治疗手段主要为神经缝合和神经移植；其中，神经缝合通常用于神经缺损长度小于2厘米的场合，而当缺损超过2厘米时，为了避免过大的神经束内张力，通常采用神经移植的手段；对于神经移植，通常可分为自体神经移植和异体神经移植，其中，自体神经移植被普遍认为是治疗神经缺损的金标准，然而自体神经来源有限，且往往会带来供区感觉不同程度的缺失，因此临床上有时也会采用异体神经移植，但是这种方法又会带来免疫排斥反应，造成新的危险。

[0003] 随着组织工程和生物材料技术的发展，诞生了大批诸如神经导管之类的神经修复材料；其中，神经导管被认为是治疗周围神经损伤的一种较有前途的方法，它的基本功能是桥接缺损神经，并在管内为神经提供具有促进作用的生长环境。这种方法可以减少神经瘤和瘢痕的形成、侧枝的萌出，有利于神经营养因子的积累，从而促进轴突的生长与对接。

[0004] 在公开号为CN106236323A的专利文献中公开了一种具有接触性引导功能的神经导管，包括中空薄膜管体，在该中空薄膜管体的内壁上具有纵向延伸的沟槽结构；其通过设置沿导管纵向延伸的沟槽结构，不仅能够有效地提高导管内壁的接触面积，且能够提高导管内腔的空间利用率；此外，在该专利文献中，还公开了一种采用干-湿仿丝法制造前述中空管状薄膜的方法，具体为将聚合物溶液与非溶剂(或其他溶液)分别用微量注射泵注入外层喷孔与内层喷孔中，由双层喷孔挤出成型，经双层喷孔出口与凝结池之间的空气间隙后进入凝结池中，待中空薄膜管体外形稳定后，从凝结池中取出聚合物神经导管样品，将所得聚合物神经导管样品用去离子水洗涤而去除多余溶剂后即得本神经导管。

[0005] 然而，周围神经的自我修复是一个长期过程，往往需要一年以上的持续治疗，在这期间，损伤神经无法维持正常的生理功能，不仅对患者的生活造成了巨大不便，而且会因为长期缺乏运动导致缺损段下游肢体出现萎缩。

发明内容

[0006] 本发明的主要目的是提供一种神经导管式人造神经，不仅能为缺损神经提供生长所需环境，也能为缺损神经提供信号传导的通路；

[0007] 本发明的另一目的是提供一种制造上述人造神经的方法。

[0008] 为了实现上述主要目的，本发明提供的神经导管式人造神经包括由生物相容的可降解材料制成，且具有内壁面与外壁面的中空导管；中空导管具有由内壁面所限定而在纵向上延伸的中心腔室，用于存储能促进神经生长的生物活性因子；沿神经信号的传导方向，在中空导管的上游端设有用于采集上游侧神经段所输出的神经信号的采集环带，下游端设有用于刺激下游侧神经段的刺激环带；采集环带包括采集环带本体及布置在其内壁面上的采集电极，刺激环带包括刺激环带本体及布置在其内壁面上的刺激电极；在采集电极与刺激电极之间布设有由导线电连接的信号处理电路，以将采集电极所采集的神经信号传导至刺激电极。

[0009] 通过在现有技术中能够提供神经生长环境的中空导管的基础之上，通过布设信号采集电极、导线、信号处理电路和刺激电极来构建神经信号的传导通路，以实现神经信号在神经缺损段的两端之间进行正常的传导，既为神经提供促进生长的微环境，也能保证神经信号的正常传导，在治疗周围神经损伤时兼具时效性与安全性。

[0010] 具体的方案为沿神经信号的传导方向，信号处理电路包括依序布置的信号放大模块与信号还原模块，信号放大模块用于向信号还原模块输出经其放大之后的神经信号，信号还原模块用于将接收到的神经信号的幅值还原至预设值；信号还原模块的位置布设在刺激电极的侧旁。通过增设信号放大电路与信号还原电路，能有效地避免信号在中空导管的导线内的长距离传导出现失真。

[0011] 另一个具体的方案为环带本体均为可开合的柔性带本体，柔性带本体的内表面构成电极布置面，电极贴附在内表面上，电连接于电极上的部分导线段贴附于内表面上。

[0012] 更具体的方案为柔性带本体为由基管体经剪裁而成，基管体采用可降解材料与中空导管的基体以一体成型的方式制成；经剪裁之后的基管体，具有部分与中空导管的端部保持固接的固连部，及自固连部沿基管体的周向朝两侧延展的翼展部；翼展部的壁厚小于中空导管的壁厚。采集环带、中空导管的基体及刺激环带为一整体结构的三段部，采集环带和刺激环带具有更小的壁厚，并且二者在与神经生长导管的交界面上被切制出一定的分离区域，从而便于手术中将神经段端部放入导管，另一方面能够根据受体神经的尺寸将环带缝合至相应的大小。

[0013] 进一步的方案为电极沿周向布置地贴附在经剪裁之后的基管体的内表面上，为柔性带状薄膜结构。

[0014] 更进一步的方案为导线邻近于电极的段部为贴附于柔性带本体的内表面，并以贴附方式跨过固连部后而延伸地贴附至内壁面上的柔性带状薄膜结构。

[0015] 优选的方案为信号处理电路埋设在内壁面与外壁面所限定的管壁体内，导线包括水密地穿过内壁面并进入管壁体内的柔性带状薄膜段。

[0016] 另一个优选的方案为电极与导线均由锌合金材料制成；信号处理电路采用瞬态电子器件构建；环带本体与中空导管的基体采用聚己内酯制备。

[0017] 为了实现上述另一目的，本发明提供用于制造神经导管式人造神经的方法包括以下步骤：

[0018] 采用生物相容的可降解材料，基于熔融挤出法，以一体成型的方式制备中空导管的基体及固连在基体两端部上的基管体；基体具有由其内壁面所限定而在纵向上延伸的中心腔室，中心腔室用于存储能促进神经生长的生物活性因子；

[0019] 对基管体进行剪裁，以获取壁厚小于中空导管的柔性带本体，柔性带本体具有部分与基体的端部保持固接的固连部，及自固连部沿基管体的周向朝两侧延展的翼展部；

[0020] 利用锌合金材料，采用微电子制造技术构建信号处理电路，并在基体的外壁面侧裁切出容纳腔室，将原切出的管壁结构填充回容纳腔室内，并使用医用胶将信号处理电路、导线及回填管壁部分固定在容纳腔室内，以进行密封；

[0021] 将柔性带状薄膜段结构的采集电极与刺激电极贴附在对应柔性带本体的内表面上，且使柔性带状薄膜段结构沿基管体的周向延伸布置，以构建出布置在中空导管两端侧上的采集环带与刺激环带，并利用导线将电极与信号处理电路电连接；

[0022] 使用医用胶将信号处理电路及与其电连接的导线进行密封处理。

[0023] 具体的方案为信号处理电路包括依序布置的信号放大模块与信号还原模块，信号放大模块向信号还原模块输出经其放大之后的神经信号，信号还原模块用于向刺激电极输出幅值经还原至预设值的神经信号；对基管体进行剪裁的步骤包括采用机械加工方法将与基体等厚的基管体的管壁削薄，再将两个经削薄处理后的基管体切开而构成C形结构，并将两个C形结构与基体连接处从切口两侧沿周向朝中段裁切出预定长度的分离区域。

附图说明

[0024] 图1为本发明人造神经实施例的立体结构示意图；

[0025] 图2为图1中的C局部放大图；

[0026] 图3为本发明人造神经实施例的轴向剖视示意图；

[0027] 图4为本发明人造神经实施例在图3所示的A-A向上的截面放大图；

[0028] 图5为本发明人造神经实施例在图3所示的B-B向上的截面放大图；

[0029] 图6为本发明人造神经实施例在其翼展部在展开时的立体结构示意图；

[0030] 图7为本发明人造神经实施例与缺损神经连接的结构示意图。

具体实施方式

[0031] 以下结合实施例及其附图对本发明作进一步说明。

[0032] 人造神经实施例

[0033] 参见图1至图7，本发明神经导管式人造神经1包括中空导管2、采集环带3、刺激环带4、连接导线6及密封地埋设在中空导管2的管壁体内的信号处理电路5。

[0034] 中空导管2为具有内壁面20与外壁面21的圆管结构；其内壁面20围成在两端敞口，且在纵向上延伸的圆柱状中心腔室22，中心腔室22用于存储能促进神经生长的生物活性因子，以用内管壁20引导缺损神经的生长方向，并通过在中空导管2中添加营养因子和抗病因子等物质来促进缺损神经的自我修复。

[0035] 采集环带3包括采集环带本体30及布置在采集环带本体30的内壁面300上的采集电极31，环带本体30均为可开合的柔性带本体，柔性带本体的内表面构成采集电极31的布置面，采集电极31贴附在该内表面上。在本实施例中，柔性带本体为由圆状基管体经剪裁而成，且该基管体采用聚己内酯等生物相容且生物体内可降解的材料与中空导管2的基体以一体成型的方式制成，即基管体与中空导管2的基体以同种材料同时制备出来；经剪裁之后的基管体，具有部分与中空导管2的端部保持固接的固连部305，及自固连部305沿基管体的周向朝两侧延展的翼展部301、302，即翼展部301、302与中空导管2的端面间存有分离间隙303、304；在本实施中，翼展部301与翼展部302结构尺寸相同，且壁厚小于中空导管2的壁厚。

[0036] 在采集环带本体30上，采集电极31沿未剪裁之前的基管体的周向布置地贴附在经剪裁之后的基管体的内表面上，具体为柔性带状薄膜结构，导线61邻近于采集电极的段部为贴附于柔性带本体的内表面，并以贴附方式跨过固连部305后而延伸地贴附至中空导管2的内壁面20上的柔性带状薄膜结构。

[0037] 刺激环带4包括刺激环带本体40及布置在刺激环带本体40的内壁面400上的刺激电极41，环带本体40均为可开合的柔性带本体，柔性带本体的内表面构成刺激电极41的布置面，刺激电极41贴附在该内表面上。在本实施例中，柔性带本体为由圆状基管体经剪裁而成，且该基管体采用聚己内酯等生物相容且生物体内可降解的材料与中空导管2的基体以一体成型的方式制成，即基管体与中空导管2的基体以同种材料同时制备出来；经剪裁之后的基管体，具有部分与中空导管2的端部保持固接的固连部405，及自固连部405沿基管体的周向朝两侧延展的翼展部401、402，即翼展部401、402与中空导管2的端面间存有分离间隙403、404；在本实施中，翼展部401与翼展部402结构尺寸相同，且壁厚小于中空导管2的壁厚。

[0038] 在刺激环带本体40上，刺激电极41未剪裁之前的基管体的周向布置地贴附在经剪裁之后的基管体的内表面上，具体为柔性带状薄膜结构，导线62邻近于刺激电极41的段部为贴附于柔性带本体的内表面，并以贴附方式跨过固连部405后而延伸地贴附至中空导管2的内壁面20上的柔性带状薄膜结构。

[0039] 其中，用于引导神经生长的中空导管2的横截面为O型，相比中空导管2的壁厚，采集环带3与刺激环带4的本体具有更小的壁厚，且二者在与中空导管2的交界面上被切制出一定的分离区域，从而一方面便于手术中将神经放入导管，另一方面能够根据受体神经的尺寸将环带缝合至相应的大小。

[0040] 信号处理电路5包括依序通过导线6电连接的信号放大模块51及信号还原模块52。信号生成模块51用于对采集电极31所采集的神经信号进行放大处理，并经过导线65向信号还原模块52输出经放大之后的神经信号，信号还原单元52用于将接收到的神经信号的幅值还原至预设阈值，即神经元中信号传输的幅值，并通过导线6输出至刺激电极41上。对所采集的神经信号先进行放大再进行还原处理，可有效地避免其在中空导管内导线上长距离传导而出现神经信号失真。信号还原模块52的功能是在传导通路的终点附近对放大处理后的神经信号进行还原，从而保证信号的正常传导，其位置优选设置在刺激电极41的侧旁。

[0041] 信号处理电路5埋设在由内中空导管2的壁面与外壁面所限定的管壁体内，具体地为采用医用胶将整个处理电路5及相关导线6密封地埋设在管壁体内，导线6包括水密地穿过内壁面20并进入管壁体内的柔性带状薄膜段63、64。从而将采集电极31所采集的神经信号传导至信号放大模块51，将经信号放大模块51放大之后的神经信号传导至信号还原模块52，及将经信号还原模块52还原之后的神经信号传导至刺激电极41。即沿神经信号的传导方向，采集环带3固设在中空导管2的上游端上，用于采集上游侧神经段01所输出的神经信号，刺激环带4固设在中空导管2的下游端上，用于刺激下游侧神经段02，以实现神经信号在缺损神经内的传导。

[0042] 沿神经信号的传输方向，采集电极31用于采集上游神经信号，刺激电极41用于刺激下游神经，以实现神经信号在缺损神经上的正常传导。在本实施例中，电极与导线的数量均为一根。

[0043] 在中空导管2的管壁体内埋设有通过导线为各个信号处理模块供电的电池模块，用于为整个信号处理模块5的正常工作提供所需电能。当然了，为尽可能延长人造神经的服役时长，以为缺损神经的修复创造条件，可在中空导管2的管壁体内布置无线充电模块，以为电池模块进行充电。

[0044] 在本实施例中，电极及电路内部的导线与信号传导所用的导线均由生物相容、生物体内可降解的材料制造，例如如锌合金；信号处理电路、供电模块及无线充电模块均为采用生物相容且生物体内可降解电子元器件进行构建，例如采用瞬态电子器件进行构建，中空导管2的基体及环带本体的基管体的材料均采用生物相容且生物体内可降解的材料制备而成，例如选用聚己内酯(PLC)，PCL作为一种半结晶性高分子，具有很好的生物相容性，其体内完全降解需要2-3年，有效地确保神经生长所需时间，其熔点为59-64℃，适合于采用熔融寄出法制造导管。

[0045] 采用以下方法制作本人造神经实施例，具体包括以下步骤：

[0046] (1)根据受体神经的尺寸，采用生物相容的可降解材料，例如聚己内酯，基于熔融挤出法，以一体成型的方式制备中空导管2的基体及固连在基体两端部上的基管体；基体具有由其内壁面所限定而在纵向上延伸的中心腔室22，该中心腔室22用于存储能促进神经生长的生物活性因子。

[0047] (2)对基管体进行剪裁，以获取壁厚小于中空导管2的柔性带本体，该柔性带本体具有部分与基体的端部保持固接的固连部305及固连部405，及自固连部沿基管体的周向朝两侧延展的翼展部。

[0048] 其中，对所述基管体进行剪裁的步骤包括采用机械加工方法将与基体等厚的基管体的管壁削薄，再将两个经削薄处理后的基管体切开而构成C形结构，并将两个C形结构与基体连接处从切口两侧沿周向朝中段裁切出预定长度的分离区域。

[0049] (3)利用瞬态电子器件，基于瞬态电子制造技术构建信号处理电路，并在所述基体的外壁面侧裁切出容纳腔室，采用锌合金材料构建电连接导线，将原切出的管壁结构填充回容纳腔室内，并使用医用胶将信号处理电路、导线及回填的管壁部分固定在该容纳腔室内，以进行密封。

[0050] (4)采用锌合金材料，构建柔性带状薄膜段结构的采集电极与刺激电极，并将它们贴附在对应柔性带本体的内表面上，且使柔性带状薄膜段结构沿所述基管体的周向延伸布置，以构建出布置在中空导管两端侧上的采集环带3与刺激环带4，并利用导线将电极与信号处理电路电连接。

[0051] (5)使用医用胶将所述信号处理电路及与其电连接的导线进行密封处理。

[0052] 本发明在制造中所用的材料均为生物相容性且在生物体内可降解材料，即整个人造神经均采用生物相容的可降解材料进行制备，以避免二次手术。本发明可用于治疗周围神经损伤，其具备良好的生物相容性与可降解性，并且能够在促进神经生长的同时维持神经对信号的传导功能，具有较好的应用前景。

[0053] 如图7所示，本发明在桥接缺损神经时，可使用神经束膜缝合法将缺损神经上段01与采集环带3缝合，及将缺损神经下段02与刺激环带4缝合；另外，需要根据受体神经的尺寸缝合环带，使采集电极31、刺激电极41与神经表面贴合，以采集神经信号或刺激该神经段。

[0054] 从而既为神经提供生长所需微环境，也能保证神经信号的正常传导，在治疗周围神经损伤时兼具时效性与安全性。信号采集电极能够捕获神经缺损段上游传来的信号，并经由导线输入信号处理电路，经放大之后而能够进行长距传导而避免失真，最后再利用信号还原模块将神经信号的幅值还原至预设值，而确保神经信号的正常传导。

[0055] 在上述实施例中，电路部分为瞬态电路，涉及射频模块、电源模块、放大电路模块和还原电路模块，具体元件包括天线、整流二极管、晶体管、电容、电感、电阻、环形振荡器电源和射频能量收集模块，所有子元件都由具备生物相容性和生物体内可降解性的材料制造，例如单晶硅或多晶硅等硅材料、镁、氧化镁、电介质和蚕丝蛋白等。

[0056] 制备方法实施例

[0057] 在上述人造神经实施例的说明中，已对本发明制备方法实施例进行了说明，在此不再赘述。

[0058] 本发明的主要构思是在通过在现有能够为缺损神经的修复提供生长微环境的中空导管中布置由导线电连接的采集电极、信号处理电路及刺激电路，以在缺损神经进行生长修复的过程中，为两段缺损神经之间提供神经信号的传导提供通路。根据本构思，中空导管、采集环带、刺激环带、电极、导线及处理电路的具体结构还有多种显而易见的变化，并不局限于上述实施例。