N-(吡啶-2-基)吡啶-磺酰胺衍生物及其用于疾病治疗的用途转让专利

申请号 : CN201780052527.0

文献号 : CN109641873B

文献日 : 2022-03-18

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本发明涉及能够调节CFTR活性的式(I)的杂环化合物，其中所有变量如说明书中所定义。本发明进一步提供制备本发明化合物的方法及其治疗用途。本发明进一步提供该化合物的制备方法、其医学用途，特别是其用于治疗及管理包括囊性纤维化及相关病症在内的疾病或病症的用途。

1.式(I)的化合物，

其中：

环A是C6‑10芳基环；

环B是吡啶基；

R是氢、C1‑4烷氧基、卤素、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或卤素取代的C1‑4烷氧基；

R是氢、CN、CD3、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、C1‑4烷氧基、卤素、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或卤素取代的C1‑4烷氧基；

n是0、1或2；

5 7 8 9 10

R是‑NRR、‑OR或R ；

R是C1‑2烷基或卤素；

m是0、1或2；

R是氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、包含1或2个独立地选自O和N的杂原子的完全饱和的4至7元杂环，其中所述4至7元杂环任选地被1至2个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟

基、C1‑4烷氧基、羟基取代的C1‑4烷基和‑C(O)O‑R ；

R是氢或C1‑4烷基；

R是氢、C3‑6环烷基或包含1或2个独立地选自O和N的杂原子的完全或部分饱和的4至7元杂环，其中各个环任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C1‑4烷基、羟基

取代的C1‑4烷基、氧代和‑C(O)O‑R ；

R 是包含1至4个独立地选自O和N的杂原子的完全或部分饱和的4至10元杂环，其中所述杂环任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、氧代、C3‑6环烷基、包含1或2个独立地选自O和

11 11 11 11

N的杂原子的C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)

O‑R ；

11 14

R 是氢、C1‑4烷基或C0‑3烷基‑C(O)O‑R ；

R 是氢或C1‑4烷基；且

R 是氢或C1‑4烷基；

或其可药用盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)：其中：

1 2

R或R中至少有一个不是氢；

1 2 6 2 1 6

Y是N且Y是CR；或Y是N且Y是CR；

或其可药用盐。

3.如权利要求2所述的化合物，其中：

1 2 6

Y是N且Y是CR；或其可药用盐。

4.如权利要求2所述的化合物，其中：

1 6 2

Y是CR且Y是N；或其可药用盐。

5.如权利要求1或2所述的化合物，其中：m是0或1；且

n是0或1；

或其可药用盐。

6.如权利要求2所述的化合物，其具有式(Ia)，其中：1

R是氢、卤素或CF3；

R是氢、卤素、‑OCH3或CF3；

m是0；

n是0；

1 2

Y是N且Y是CH；且

环A是苯基；

或其可药用盐。

5 10 10

7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R是R ，其中R 是包含1至4个独立地选自O和N的杂原子的完全或部分饱和的4至10元杂环，其中所述杂环任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的

C1‑4烷基、氧代、C3‑6环烷基、包含1或2个独立地选自O和N的杂原子的C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)

11 11 11 12

NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)O‑R ；或其可药用盐。

8.如权利要求7所述的化合物，其中R 是包含1至4个独立地选自O和N的杂原子的完全饱和的4至10元杂环，或其可药用盐。

9.如权利要求7所述的化合物，其中R 是4,5,6,7‑四氢‑3H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶、8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑醇、八氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪、6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷、5,6,7,

8‑四氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪、3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷、8‑氧杂‑3‑氮杂二环[3.2.1]辛烷、2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚烷、2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷、7‑氮杂螺[3.5]壬烷、2,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷、1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷、5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷、2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷、8‑氮杂螺[4.5]癸烷、5‑氮杂螺[2.5]辛烷、4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷、5,6,7,

8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪或3‑氮杂二环[3.1.0]己烷；其中R 任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：氨基、氧代、卤素、C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基和卤素取代的C1‑4烷基；或其可药用盐。

10.如权利要求2所述的化合物，其具有式(Ia)，其中：1

R是F、Cl或CF3；

R是氢、‑OCH3或CF3；

1 2

Y是N且Y是CH；

m是0；

n是0或1；

环A是苯基；

5 7 8

R是‑NRR；且

R是氢；

或其可药用盐。

11.如权利要求2所述的化合物，其具有式(Ia)，其中：1

R是F、Cl或CF3；

R是氢、‑OCH3或CF3；

1 2

Y是N且Y是CH；

m是0；

环A是苯基；且

5 9

R为‑OR；

或其可药用盐。

12.如权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：其中：

R是F、Cl或CF3；

5 10

R是R ；且

11 11 11 11

N的杂原子的C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)

O‑R ；

或其可药用盐。

13.如权利要求2所述的化合物，其具有式(Ia)，其中：1

R是F、Cl或CF3；

R是H；

1 2

Y是N且Y是CH；

m是0；

n是0或1；

环A是

其中*代表环A与式(Ia)连接的碳原子；

R是氢、Cl、F、CH3、CD3、CN、环丙基、‑OCH3、‑OCF3或CF3；

4 3 4

R是氢、Cl、F、CH3、CD3、CN、‑OCH3、‑OCF3或CF3，其中R或R中至少有一个不是氢；

5 10

R是R ；

R 是氢或C1‑4烷基；且

R 是氢或C1‑4烷基；

或其可药用盐。

3 4

14.如权利要求13所述的化合物，其中R是CH3、CD3、环丙基、Cl、‑OCH3、‑CF3或‑OCF3，且R是氢、Cl、‑OCH3、F、CH3、CN或‑CF3；或其可药用盐。

3 4

15.如权利要求13所述的化合物，其中R是Cl、CD3或CH3且R是氢、CH3、Cl或F；或其可药用盐。

16.如权利要求13所述的化合物，其中R 为其中*N代表与环连接的氮且X是O、C或N；

其中各R 环被1或2个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、氟、羟基、C1‑4烷基、C1‑2烷氧基、卤素取代的C1‑2烷基、羟基取代的C1‑2烷基、氧代、C3‑6环烷基、包含1或2个独立地选自O

11 11 11 11

和N的杂原子的C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C

(O)O‑R ；

R 选自氢和C1‑4烷基；且

R 选自氢和C1‑4烷基；

或其可药用盐。

17.如权利要求2所述的化合物，其具有式(Ia)，其中：

R是F、Cl或CF3；

R是H；

1 2

Y是N且Y是CH；

m是0；

n是0或1；

环A是

其中*代表环A与式(Ia)连接的碳原子；

R是Cl、CD3或CH3；

R是氢、CH3、Cl或F；

5 7 8

R是‑NRR；其中

8 7 8

R是氢；并且‑NRR选自：

其中X是O、C或N；

R 选自氢和C1‑4烷基；且

R 选自氢和C1‑4烷基；

或其可药用盐。

18.如权利要求2所述的化合物，其具有式(Ia)，其中：1

R是F、Cl或CF3；

R是H；

1 2

Y是N且Y是CH；

m是0；

环A是

其中*代表环A与式(Ia)连接的碳原子；

R是氢、Cl、F、CH3、CD3、CN、环丙基、‑OCH3、‑OCF3或CF3；

4 3 4

R是氢、Cl、F、CH3、CD3、CN、‑OCH3、‑OCF3或CF3；其中R或R中至少有一个不是氢；

5 10

R是R ；

R 是选自下列的杂环：

其中*N代表与环连接的氮；

X是O、CH或N；

Z是N或CH；

其中所述R 杂环被1至2个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、氟、羟基、C1‑4烷基、C1‑2烷氧基、卤素取代的C1‑2烷基、羟基取代的C1‑2烷基、氧代、C3‑6环烷基、包含1或2个独立地

11 11 12

选自O和N的杂原子的C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)NHR 和‑C(O)O‑R ；

R 选自氢和C1‑4烷基；且

R 选自氢和C1‑4烷基；

或其可药用盐。

19.如权利要求13所述的化合物，其中：

R 是选自下列的杂环：

其中*N代表与环连接的氮；

X是O、C或N；

其中所述R 杂环被1至2个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、氟、羟基、环丙基、氧

11 11

杂环丁烷、C1‑2烷基、卤素取代的C1‑2烷基、羟基取代的C1‑2烷基、氧代、NHR 、‑C(O)NHR 、C1‑3

11 11 12

烷基‑C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)O‑R ；

R 选自氢和C1‑4烷基；

R 选自氢和C1‑4烷基；且

环A是

其中*代表环A与式(Ia)连接的碳原子；

3 4

R选自Cl、CD3或CH3，且R选自氢、CH3、Cl和F；

或其可药用盐。

3 4

20.如权利要求1或2所述的化合物，其中R是CH3或Cl，且R是氢或F；

或其可药用盐。

21.如权利要求1所述的化合物，其选自：

6‑氨基‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑溴‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑氟吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(4‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氯‑2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(甲基‑d3)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基‑5‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑溴‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(甲基‑d3)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2‑环丙基‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑乙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氟‑2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氟‑6‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑均三甲苯基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑3‑氟吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑3‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氟‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑5‑甲基‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(6‑氯‑2‑氟‑3‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(1,1‑二氟乙基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑6‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑氟‑3‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氟‑6‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑甲基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(二氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑环丙基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氟‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑甲氧基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑甲基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑甲基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,3,6‑三氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(3‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑5‑溴‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,4,6‑三氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氰基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑3‑氟吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)‑3‑氟吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑氨基‑N‑(3‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(((3R,4S)‑4‑甲氧基哌啶‑3‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(6‑氨基‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑3‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑(甲基氨基)哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑氨基‑4‑甲基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((3S,4R)‑4‑氨基‑3‑氟哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(哌啶‑4‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(((3S,4R)‑3‑羟基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(((3R,4R)‑3‑羟基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(((3S,4R)‑3‑甲氧基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(((3R,4R)‑3‑甲氧基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(((3S,4R)‑3‑氟哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((3'S,4'S)‑4'‑羟基‑[1,3'‑联吡咯烷]‑1'‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑6‑(3‑氨基吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑6‑(3‑氨基吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑6‑(3‑(甲基氨基)吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑6‑(3‑(甲基氨基)吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑6‑(吡咯烷‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑6‑(吡咯烷‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3S,4R)‑4‑羟基四氢呋喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4S)‑4‑羟基四氢呋喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4S)‑4‑羟基四氢呋喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((1S,2R,3R,4R)‑3‑(羟基甲基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(1s,4s)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸；

(1r,4r)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸；

N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

4‑(6‑(N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑((7S,8aR)‑7‑氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑((1S,7S)‑7‑氟‑1‑甲基六氢吡咯并[1,

2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑6‑(7,7‑二氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((7S,8aS)‑7‑氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((7S,8aR)‑7‑氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

4‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑

1‑甲酸叔丁酯；

N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑2‑(羟基甲基)‑4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

(R)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

(R)‑2‑甲基‑4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

(R)‑6‑(3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑6‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑6‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((3S,5R)‑3,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑

2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

6‑(3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑(2‑羟基乙基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

2‑(4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺；

4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酰胺；

6‑(4‑(2,2‑二氟乙基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑(2,2,2‑三氟乙基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑(氧杂环丁‑3‑基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑氧代哌嗪‑

1‑甲酸叔丁酯；

6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑甘氨酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑[5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑甲基‑2‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(5,6‑二氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((1S,4S)‑2,5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷‑2‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(2,5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷‑2‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((5S)‑1,4‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑4‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((1S,4S)‑2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(3‑羟基‑3‑(三氟甲基)氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑溴‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑(羟基甲基)氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸甲酯；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑

4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑

4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸甲酯；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑乙基哌啶‑

4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑

4‑甲酸乙酯；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑

4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑

4‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

4‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸乙酯；

1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑羟基哌啶‑4‑甲酸甲酯；

1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑羟基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

4‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

4‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸甲酯；

4‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

4‑氨基‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

4‑氨基‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸甲酯；

N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑[(氧杂环己烷‑4‑基)氨基]吡啶‑2‑磺酰胺；

外消旋‑N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3S,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

外消旋‑6‑{[(3R,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑{[(3S,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑{[(3R,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑{[(3S,4S)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4R)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑{[(3R,4R)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

外消旋‑6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑{[(3S,4R)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1s,3s)‑3‑羟基环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1r,3r)‑3‑羟基环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1r,3s)‑3‑羟基‑3‑甲基环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1s,3s)‑3‑羟基环丁基]氨基}吡啶‑

2‑磺酰胺；

N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1r,3r)‑3‑羟基环丁基]氨基}吡啶‑

2‑磺酰胺；

N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3S,5S)‑5‑(羟基甲基)氧杂环戊烷‑

3‑基]氧基}吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}吡啶‑2‑磺酰胺；

外消旋‑N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑

3‑基]氧基}吡啶‑2‑磺酰胺；

外消旋‑6‑{[(3RS,4SR)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

外消旋‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑6‑[(4‑氧代氧杂环戊烷‑3‑基)氧基]吡啶‑2‑磺酰胺；

外消旋‑6‑{[(3RR,4SR)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑{[(3R,4R)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

1‑(4‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)环丙烷‑1‑甲酸乙酯；

4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑

1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑甲酸叔丁酯；

6‑(4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑7‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(8‑氨基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷‑2‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(R)‑6‑(1‑氨基‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

(S)‑6‑(1‑氨基‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((1R)‑1‑氨基‑2‑(羟基甲基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑

1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑基)吡啶‑

2‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

6‑((2R,3S)‑3‑羟基‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑羟基吡咯烷‑2‑甲酸；

6‑{[(3S,4R)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑

1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

(R)‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑甲基吗啉基)吡啶‑4‑磺酰胺；

(R)‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑甲基吗啉基)吡啶‑4‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

(R)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑甲基吗啉基)吡啶‑4‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑

2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑3‑甲酸；

3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环丁烷甲酸；

(3R)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑

3‑甲酸；

(3S)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑

3‑甲酸；

(2S)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

(2S)‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑

2‑甲酸；

3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；

3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(2R)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

(2R)‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)吗啉‑

2‑甲酸；

(1R,2S,5S)‑3‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑2‑甲酸；

(2R)‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑

2‑甲酸；

4‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷甲酸；

4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑吗啉基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

9‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑9‑氮杂二环[3.3.1]壬烷‑3‑甲酸；

8‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑甲酸；

(2R)‑4‑[(叔丁氧基)羰基]‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

(3S)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；

(3R)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；

(2S)‑4‑[(叔丁氧基)羰基]‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑丙基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑丙基哌啶‑3‑甲酸；

(2R)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑

2‑甲酸；

(2S)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑

2‑甲酸；

(1r,3r)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环丁烷甲酸；

(1s,3s)‑1‑甲基‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环丁烷甲酸；

(3R)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(3R)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(3S)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(3S)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

(1r,4r)‑4‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

(1r,3s)‑1‑甲基‑3‑[(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)氨基]环丁烷‑1‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

4‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(4‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(4‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环戊基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑磺酰氨基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丁氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丁氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑乙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丁基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(叔丁基)苯基)‑5‑氯吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑

3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丁基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑乙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑

3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

外消旋‑(1RS,3RS,4SR)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丁氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丁氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑

4‑甲酸；

4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丁氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑

3‑甲酸；

3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

外消旋‑(1RS,3RS,4SR)‑3‑((6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸；

外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑丙基‑2‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑甲基吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑环丙基‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(5‑甲基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑

3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑甲氧基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(3R)‑3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(3R)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(3R)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(1S,3S)‑3‑((6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

5‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑1‑甲酸；

5‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑1‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丁氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(S)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑异丙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

(3S)‑3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑异丙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑2‑(6‑(N‑(3‑氯‑2'‑异丙基‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑丙基‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；

(3S)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(3S)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

外消旋‑(1RS,3RS,4SR)‑3‑((6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸；

5‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷‑1‑甲酸；

5‑(6‑(N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷‑1‑甲酸；

5‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷‑1‑甲酸；

外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑2‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；

外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑2‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(羟基甲基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑

3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(2‑羟基乙基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

7‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑乙基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑乙基哌啶‑

3‑甲酸；

3‑乙基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑丙基哌啶‑3‑甲酸；

1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑丙基哌啶‑

3‑甲酸；

3‑丙基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环戊烷甲酸；

3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

(1,3‑顺式)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

(1S,2S,4R)‑7‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑7‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酸；

(1,3‑反式)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

(3R,6S)‑6‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑

2‑基)哌啶‑3‑甲酸；和

(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

或其可药用盐。

22.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其可药用盐及可药用载体或稀释剂。

23.如权利要求22所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外的药剂。

24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述额外的药剂选自粘液溶解剂、雾化高渗盐水、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调节剂和抗炎剂。

25.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述额外的药剂是CFTR调节剂。

26.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述额外的药剂是CFTR校正剂。

27.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述额外的药剂是CFTR增效剂。

28.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述额外的药剂是CFTR调节剂和CFTR增效剂。

29.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗个体的CFTR介导的疾病的药物中的用途。

30.如权利要求29所述的用途，其中所述CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎。

31.如权利要求29所述的用途，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化、COPD或肺气肿。

32.如权利要求29所述的用途，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化。

N‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑磺酰胺衍生物及其用于疾病治疗的用途

发明领域

[0001] 本发明涉及N‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑磺酰胺衍生物及其可药用盐、这些化合物单独或与至少一种额外的治疗剂组合的组合物、其制备方法、其用于治疗疾病的用途、其单独或与
至少一种额外的治疗剂组合且任选地与可药用载体组合用于制备药物制剂的用途、这些药
物制剂用于治疗疾病的用途，及治疗所述疾病的方法，该方法包括向温血动物、尤其是人类
施用N‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑磺酰胺衍生物。

[0002] 发明背景

[0003] 囊性纤维化(CF)是常染色体遗传疾病，其影响约30,000美国人和全世界约70,000人。每年诊断出约1,000例CF新病例。大多数患者在两岁被诊断出患有CF，且一半以上CF群
体的年龄为18岁或更大。尽管在CF的治疗中取得了进展，但仍无法治愈。

[0004] 囊性纤维化(CF)是由CF跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的功能损失突变造成的，该蛋白是cAMP调控的氯离子通道，其主要在气道、胰脏、肠及其他组织的分泌上皮的顶端浆膜
处表达。CFTR是大的多结构域糖蛋白，其由两个跨膜结构域、结合并水解ATP的两个核苷酸
结合结构域(NBD1和NBD2)及通过磷酸化门控通道的调控(R)结构域组成。已鉴别出CFTR基
因的近2000种突变，这些突变通过损害该基因的翻译、细胞加工和/或氯离子通道门控而产
生功能丧失表型。约90％的CF患者中存在的至少一个等位基因中的F508del突变会损害
CFTR折叠、在内质网及浆膜处的稳定性及氯离子通道门控(Dalemans等人1991；Denning等
人1992；Lukacs等人1993；Du等人2005)。其他突变主要改变通道门控(例如，G551D)、传导
(例如，R117H)或翻译(例如，G542X)(Welsh和Smith 1993)。CFTR校正剂和增效剂疗法用于
CF的基本前提是，校正导致CF的突变体CFTR等位基因的细胞加工及氯离子通道功能的潜在
缺陷将具有临床益处。校正剂主要以F508del细胞错误加工为靶点，而增效剂旨在恢复细胞
表面处突变体CFTR的cAMP依赖性氯离子通道活性。与目前的治疗CF疾病表现的疗法(例如
抗生素、抗炎剂、粘液溶解剂、雾化高渗盐水及胰酶替代)相反，校正剂和增效剂校正潜在的
CFTR阴离子通道缺陷。

[0005] 鉴于上述内容，认为式(I)的CFTR校正剂在治疗和/或预防CF及相关病症中具有价值。

[0006] 发明概述

[0007] 在第一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，

[0008]

[0009] 其中：

[0010] 环A是C6‑10芳基环；

[0011] 环B是吡啶基；

[0012] R1和R2各自独立地是氢、腈、C1‑4烷氧基、卤素、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或卤素取代的C1‑4烷氧基；

[0013] R3和R4各自独立地是氢、腈、CD3、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、C1‑4烷氧基、卤素、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或卤素取代的C1‑4烷氧基；

[0014] n是0、1或2；

[0015] R5是‑NR7R8、‑OR9或R10；

[0016] R6是氢、羟基、C1‑2烷基、C1‑2烷氧基、羟基取代的C1‑2烷基、卤素或氨基；

[0017] m是0、1或2；

[0018] R7是氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、完全或部分饱和的4至7元杂环，其中所述4至7元杂环任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤
素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环烷基、C4‑6杂
11 13 11 11 12
环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 和‑C(O)O‑R ；

[0019] R8是氢或C1‑4烷基；

[0020] R9是氢、C3‑6环烷基或完全或部分饱和的4至7元杂环，各个环任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基
11 13
取代的C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C
11 11 12
(O)NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 和‑C(O)O‑R ；

[0021] R10是完全或部分饱和的4至10元杂环，其任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、卤
11 13 11
素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑
11 11 12
C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)O‑R ，其中所述C3‑6环烷基和C4‑6杂环任选地被1至3
14
个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氨基、‑C(O)O‑R 、C1‑4烷基、卤素取代的
C1‑4烷基和羟基取代的C1‑4烷基；

[0022] R11是氢、C1‑4烷基或C0‑3烷基‑C(O)O‑R14；

[0023] R12是氢、C1‑4烷基或C1‑3烷基‑C(O)‑NHR14；

[0024] R13是C1‑4烷基，其中所述烷基任选地被氨基取代；且

[0025] R14是氢或C1‑4烷基；

[0026] 或其可药用盐。

[0027] 本发明的另一个实施方案涉及包含本发明化合物或其可药用盐及药物载体的药物组合物。可根据本发明方法来施用这些组合物，其通常作为用于治疗或预防与囊性纤维
化跨膜传导调节因子(CFTR)活性相关的病况及病症的治疗方案的一部分。在一个特定的实
施方案中，药物组合物可另外包含一种或多种适于与本发明化合物组合使用的其他治疗活
性成分。在一个更特定的实施方案中，其他治疗活性成分是用于治疗囊性纤维化的药剂。

[0028] 本发明的另一个实施方案涉及包含本发明化合物和额外的治疗剂的药物组合，其用作药物来治疗患有与囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)活性相关的病症的患者。这些
组合可根据本发明的方法来施用，其通常作为用于治疗或预防CF的治疗方案的一部分。

[0029] 发明详述

[0030] 本发明提供化合物及其药物制剂，其可用于通过调节CFTR功能来治疗或预防CFTR介导的疾病(例如囊性纤维化)、病况和/或病症。

[0031] 在第一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，

[0032]

[0033] 其中：

[0034] 环A是C6‑10芳基环；

[0035] 环B是吡啶基；

[0036] R1和R2各自独立地是氢、腈、C1‑4烷氧基、卤素、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基或卤素取代的C1‑4烷氧基；

[0037] R3和R4各自独立地是氢、腈、CD3、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、C1‑4烷氧基、卤素、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或卤素取代的C1‑4烷氧基；

[0038] n是0、1或2；

[0039] R5是‑NR7R8、‑OR9或R10；

[0040] R6是氢、羟基、C1‑2烷基、C1‑2烷氧基、羟基取代的C1‑2烷基、卤素或氨基；

[0041] m是0、1或2；

[0042] R7是氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、完全或部分饱和的4至7元杂环，其中所述4至7元杂环任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤
素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环烷基、C4‑6杂
11 13 11 11 12
环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 和‑C(O)O‑R ；

[0043] R8是氢或C1‑4烷基；

[0044] R9是氢、C3‑6环烷基或完全或部分饱和的4至7元杂环，各个环任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基
11 13
取代的C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C
11 11 12
(O)NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 和‑C(O)O‑R ；

[0045] R10是完全或部分饱和的4至10元杂环，其任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、卤
11 13 11
素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑
11 11 12
C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)O‑R ，其中所述C3‑6环烷基和C4‑6杂环任选地被1至3
14
个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氨基、‑C(O)O‑R 、C1‑4烷基、卤素取代的
C1‑4烷基和羟基取代的C1‑4烷基；

[0046] R11是氢、C1‑4烷基或C0‑3烷基‑C(O)O‑R14；

[0047] R12是氢、C1‑4烷基或C1‑3烷基‑C(O)‑NHR14；

[0048] R13是C1‑4烷基，其中所述烷基任选地被氨基取代；且

[0049] R14是氢或C1‑4烷基；

[0050] 或其可药用盐。

[0051] 本发明的第二个实施方案提供根据第一个实施方案的化合物，其具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)：

[0052]

[0053] 其中：

[0054] R1或R2中至少有一个不是氢；

[0055] Y1是N且Y2是CR6；或Y2是N且Y1是CR6；

[0056] 或其可药用盐。

[0057] 本发明的第三个实施方案提供根据第二个实施方案的式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物：

[0058] Y1是N且Y2是CR6；

[0059] 或其可药用盐。

[0060] 本发明的第四个实施方案提供根据第二个实施方案的式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物；其中：

[0061] Y1是CR6且Y2是N；或其可药用盐。

[0062] 前述实施方案中任一项的第五个实施方案，其中：

[0063] m是0或1；且

[0064] n是0或1；

[0065] 或其可药用盐。

[0066] 本发明的第六个实施方案提供根据第二个实施方案的式(Ia)的化合物，其中：

[0067] R1是氢、卤素或CF3；

[0068] R2是氢、卤素、‑OCH3或CF3；

[0069] m是0；

[0070] n是0；

[0071] Y1是N且Y2是CH；且

[0072] 环A是苯基；

[0073] 或其可药用盐。

[0074] 本发明的第七个实施方案提供根据第二个实施方案的式(Ia)的化合物，其中：

[0075] R1选自氢、卤素和CF3；

[0076] R2选自氢、卤素、‑OCH3和CF3；

[0077] m是1；

[0078] R6选自氢、羟基、C1‑2烷基、C1‑2烷氧基、羟基取代的C1‑2烷基、卤素和氨基；

[0079] Y1是N且Y2是CH；且

[0080] 环A是苯基；

[0081] 或其可药用盐。

[0082] 本发明的第八个实施方案提供根据第二个实施方案的式(Ia)的化合物，其中：

[0083] R1选自氢、卤素和CF3；

[0084] R2选自氢、卤素、‑OCH3和CF3；

[0085] m是0或1；

[0086] Y1是N且Y2是CH；且

[0087] 环A是苯基；

[0088] 或其可药用盐。

[0089] 本发明的第九个实施方案提供根据前述实施方案中任一项的式(Ia)的化合物，其中：

[0090] R5是R10且R10是完全或部分饱和的4至10元杂环，其任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的
11 13
C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C(O)
11 11 11 12
NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)O‑R ，其中所述C3‑6环烷基和C4‑6杂
环任选地被1至3个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氨基、C1‑4烷基、卤素取
代的C1‑4烷基和羟基取代的C1‑4烷基；或其可药用盐。

[0091] 本发明的第十个实施方案提供根据前述实施方案中任一项的式(Ia)化合物，其中：

[0092] R5是R10且R10是完全饱和的4至10元杂环，其任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、
11 13 11
卤素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷
11 11 12
基‑C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)O‑R ，其中所述C3‑6环烷基和C4‑6杂环任选地被1
至3个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氨基、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基
和羟基取代的C1‑4烷基；或其可药用盐。

[0093] 本发明的第十一个实施方案提供根据第九个实施方案的化合物，其中：

[0094] R5是R10；R10是4,5,6,7‑四氢‑3H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶、8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑醇、八氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪、6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷、5,6,7,8‑四氢咪唑并[1,2‑a]吡
嗪、3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷、8‑氧杂‑3‑氮杂二环[3.2.1]辛烷、2‑氧杂‑6‑氮杂螺
[3.3]庚烷、1H‑吡唑、2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷、1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷、5‑氧杂‑2‑氮杂螺
[3.4]辛烷、7‑氮杂螺[3.5]壬烷、2,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷、2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷、
8‑氮杂螺[4.5]癸烷、5‑氮杂螺[2.5]辛烷、4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷、5,6,7,8‑四氢‑[1,2,
10
4]三唑并[4,3‑a]吡嗪或3‑氮杂二环[3.1.0]己烷；其中R 任选地被1至3个各自独立地选自
以下的取代基取代：氨基、氧代、卤素、C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基和卤素取代的C1‑4烷基；
或其可药用盐。

[0095] 本发明的第十二个实施方案提供根据第二个实施方案的式(Ia)化合物，其中：

[0096] R1是F、Cl或CF3；

[0097] R2是氢、‑OCH3或CF3；

[0098] Y1是N且Y2是CH；

[0099] m是0；

[0100] n是0或1；

[0101] 环A是苯基；

[0102] R5是‑NR7R8；且

[0103] R8是氢；

[0104] 或其可药用盐。

[0105] 本发明的第十三个实施方案提供根据第二个实施方案的式(Ia)化合物，其中：

[0106] R1是F、Cl或CF3；

[0107] R2是氢、‑OCH3或CF3；

[0108] Y1是N且Y2是CH；

[0109] m是0；

[0110] 环A是苯基；且

[0111] R5是‑OR9；

[0112] 或其可药用盐。

[0113] 本发明的第十四个实施方案提供根据第一个实施方案的式(II)化合物：

[0114]

[0115] 其中：

[0116] R1是F、Cl或CF3；

[0117] 或其可药用盐。

[0118] 本发明的第十五个实施方案提供根据实施方案14的化合物，其中：

[0119] R1是F、Cl或CF3；

[0120] R5是R10；且

[0121] R10是完全或部分饱和的4至10元杂环，其任选地被1至4个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、卤
11 13 11
素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑
11 11 12
C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)O‑R ；其中所述C3‑6环烷基或C4‑6杂环任选地被1至3
个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氨基、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基和羟
基取代的C1‑4烷基；

[0122] 或其可药用盐。

[0123] 本发明的第十六个实施方案提供第二个实施方案的式(Ia)化合物，其中：

[0124] R1是F、Cl或CF3；

[0125] R2是H；

[0126] Y1是N且Y2是CH；

[0127] m是0；

[0128] n是0或1；

[0129] 环A是

[0130]

[0131] 其中*代表环A与式(Ia)连接的碳原子；

[0132] R3和R4各自独立地是氢、Cl、F、CH3、CD3、腈、环丙基、‑OCH3、‑OCF3或CF3，其中R3或R4中至少有一个不是氢；

[0133] R5是R10；

[0134] R11是氢或C1‑4烷基；

[0135] R12是氢或C1‑4烷基；且

[0136] R13是C1‑4烷基；

[0137] 或其可药用盐。

[0138] 本发明的第十七个实施方案提供实施方案15的化合物，其中R3是CH3、环丙基、Cl、‑4
OCH3、CD3、‑CF3或‑OCF3且R是氢、Cl、‑OCH3、F、CH3、CD3、腈或‑CF3；或其可药用盐。

[0139] 本发明的第十八个实施方案提供实施方案15的化合物，其中：

[0140] R1是F；

[0141] 或其可药用盐。

[0142] 本发明的第十九个实施方案提供实施方案15的化合物，其中：

[0143] R1是Cl；

[0144] 或其可药用盐。

[0145] 本发明的第二十个实施方案提供实施方案15的化合物，其中：

[0146] R1是CF3；

[0147] 或其可药用盐。

[0148] 本发明的第二十一个实施方案提供实施方案15的化合物，其中：

[0149] n是0；

[0150] 或其可药用盐。

[0151] 本发明的第二十二个实施方案提供实施方案15的化合物，其中：

[0152] R10是

[0153]

[0154] 其中*N代表与环连接的氮且X是O、C或N；

[0155] 其中各R10环被1或2个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、氟、羟基、C1‑4烷基、C1‑2烷氧基、卤素取代的C1‑2烷基、羟基取代的C1‑2烷基、卤素取代的C1‑2烷氧基、氧代、腈、C3‑6
11 11 11 11
环烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)O‑
12
R ，其中所述C3‑6环烷基和C4‑6杂环任选地被1或2个各自独立地选自以下的取代基取代：羟
基、卤素、氨基、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基和羟基取代的C1‑4烷基；

[0156] R11选自氢和C1‑4烷基；且

[0157] R12选自氢和C1‑4烷基；

[0158] 或其可药用盐。

[0159] 本发明的第二十三个实施方案提供实施方案二的式(Ia)化合物，其中：

[0160] R1选自F、Cl或CF3；

[0161] R2是H；

[0162] Y1是N且Y2是CH；

[0163] m是0；

[0164] 环A是

[0165]

[0166]

[0167] 其中*代表环A与式(Ia)连接的碳原子；

[0168] R3和R4各自独立地选自氢、Cl、F、CH3、CD3、腈、环丙基、‑OCH3、‑OCF3和CF3；其中R3或4
R中至少有一个不是氢；

[0169] R5是‑NR7R8；

[0170] R8是氢；

[0171] ‑NR7R8选自：

[0172]

[0173] X是O、C或N；

[0174] 其中R7被1至2个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷氧基、氧代、腈、C3‑6环
11 13 11 11 12
烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)‑R 、‑C(O)NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 和‑C(O)O‑R ；

[0175] R11选自氢和C1‑4烷基；且

[0176] R12选自氢和C1‑4烷基；

[0177] 或其可药用盐。

[0178] 本发明的第二十四个实施方案提供根据实施方案二的式(Ia)化合物，其中：

[0179] R1选自F、Cl和CF3；

[0180] R2是H；

[0181] Y1是N且Y2是CH；

[0182] m是0；

[0183] 环A是

[0184]

[0185] 其中*代表环A与式(Ia)连接的碳原子；

[0186] R3和R4各自独立地选自氢、Cl、F、CH3、CD3、腈、环丙基、‑OCH3、‑OCF3和CF3；其中R3或4
R中至少有一个不是氢；

[0187] R5是R10；

[0188] R10选自：

[0189]

[0190] 其中：

[0191] *N代表与环连接的氮；

[0192] X是O、C或N；

[0193] Z是N或CH；

[0194] 其中所述R10杂环被1至2个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、氟、羟基、C1‑4烷基、C1‑2烷氧基、卤素取代的C1‑2烷基、羟基取代的C1‑2烷基、卤素取代的C1‑2烷氧基、氧代、腈、
11 11 12
C3‑6环烷基、C4‑6杂环、NHR 、‑C(O)NHR 和‑C(O)O‑R ；其中所述C3‑6环烷基和C4‑6杂环任选地
被1或2个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氨基、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷
基和羟基取代的C1‑4烷基；

[0195] R11选自氢和C1‑4烷基；且

[0196] R12选自氢和C1‑4烷基；

[0197] 或其可药用盐。

[0198] 本发明的第二十五个实施方案提供根据实施方案15的化合物，其中：

[0199] R10选自：

[0200]

[0201] X是O、C或N；

[0202] *N代表与环连接的氮：

[0203] 其中所述杂环任选地被1至2个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、氟、羟基、11
C1‑2烷基、环丙基、氧杂环丁烷、卤素取代的C1‑2烷基、羟基取代的C1‑2烷基、氧代、NHR 、‑C(O)
11 11 11 12
NHR 、C1‑3烷基‑C(O)NHR 、‑C(O)C1‑3烷基‑NHR 和‑C(O)O‑R ；

[0204] R11选自氢和C1‑4烷基；

[0205] R12选自氢和C1‑4烷基；且

[0206] 环A是

[0207]

[0208] 其中*代表环A连接至式(II)的碳原子；

[0209] R3选自Cl、CH3和CD3，且R4选自氢、CH3、Cl和F；

[0210] 或其可药用盐。

[0211] 本发明的第二十六个实施方案提供根据前述实施方案中任一项的化合物，其中：

[0212] R3是CH3或Cl，且R4是氢或F；

[0213] 或其可药用盐。

[0214] 本发明的第二十七个实施方案提供根据实施方案23的化合物，其中：

[0215] 所述R10杂环被1至2个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、氟、羟基和C1‑4烷基；

[0216] 或其可药用盐。

[0217] 本发明的第二十八个实施方案提供根据实施方案24的化合物，其中：

[0218] 所述R10杂环被1至2个各自独立地选自以下的取代基取代：氢、氟、羟基和C1‑4烷基；

[0219] 或其可药用盐。

[0220] 本发明的第二十九个实施方案为选自以下的化合物：

[0221] 6‑氨基‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0222] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0223] 6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0224] 6‑氨基‑N‑(5‑溴‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0225] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0226] 6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0227] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0228] 6‑氨基‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0229] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0230] 6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑氟吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0231] 6‑氨基‑N‑(4‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0232] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0233] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0234] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0235] 6‑氨基‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0236] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氯‑2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0237] 6‑氨基‑N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0238] 6‑氨基‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0239] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0240] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(甲基‑d3)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0241] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基‑5‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0242] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0243] 6‑氨基‑N‑(5‑溴‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0244] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0245] 2‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0246] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(甲基‑d3)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0247] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0248] 6‑氨基‑N‑(6‑(2‑环丙基‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0249] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑乙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0250] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氟‑2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0251] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氟‑6‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0252] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑均三甲苯基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0253] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑3‑氟吡啶‑2‑磺酰胺；

[0254] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑3‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0255] 6‑氨基‑N‑(5‑氟‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0256] 6‑氨基‑5‑甲基‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0257] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0258] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(6‑氯‑2‑氟‑3‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0259] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0260] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

[0261] 6‑氨基‑N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0262] 2‑氨基‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0263] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0264] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

[0265] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

[0266] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0267] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

[0268] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(1,1‑二氟乙基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0269] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0270] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0271] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0272] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0273] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑6‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0274] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

[0275] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0276] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0277] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0278] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑氟‑3‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0279] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0280] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氟‑6‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

[0281] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0282] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0283] 6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑甲基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0284] 2‑氨基‑N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0285] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(二氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0286] 6‑氨基‑N‑(5‑环丙基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0287] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0288] 6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0289] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0290] 6‑氨基‑N‑(5‑氟‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0291] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

[0292] 6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑甲氧基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0293] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0294] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

[0295] 6‑氨基‑N‑(5‑甲基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0296] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0297] 6‑氨基‑N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑甲基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0298] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,3,6‑三氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0299] 6‑氨基‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(3‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0300] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0301] 6‑氨基‑5‑溴‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0302] 6‑氨基‑N‑(6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0303] 6‑氨基‑N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0304] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0305] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0306] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,4,6‑三氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0307] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0308] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；

[0309] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0310] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氰基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0311] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0312] 2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0313] 6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑3‑氟吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0314] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0315] 6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)‑3‑氟吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0316] 6‑氨基‑N‑(3‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0317] (R)‑6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0318] (S)‑6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0319] (R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0320] (S)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0321] 6‑(((3R,4S)‑4‑甲氧基哌啶‑3‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0322] 6‑(6‑氨基‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑3‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0323] 6‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0324] 6‑(4‑(甲基氨基)哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0325] 6‑(4‑氨基‑4‑甲基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0326] 6‑((3S,4R)‑4‑氨基‑3‑氟哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0327] 6‑(哌啶‑4‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0328] 6‑(((3S,4R)‑3‑羟基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0329] 6‑(((3R,4R)‑3‑羟基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0330] 6‑(((3S,4R)‑3‑甲氧基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0331] 6‑(((3R,4R)‑3‑甲氧基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0332] 6‑(((3S,4R)‑3‑氟哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0333] 6‑((3'S,4'S)‑4'‑羟基‑[1,3'‑联吡咯烷]‑1'‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0334] (R)‑6‑(3‑氨基吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0335] (S)‑6‑(3‑氨基吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0336] (R)‑6‑(3‑(甲基氨基)吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0337] (S)‑6‑(3‑(甲基氨基)吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0338] (R)‑6‑(吡咯烷‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0339] (S)‑6‑(吡咯烷‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0340] N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3S,4R)‑4‑羟基四氢呋喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0341] N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4S)‑4‑羟基四氢呋喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0342] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4S)‑4‑羟基四氢呋喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0343] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((1S,2R,3R,4R)‑3‑(羟基甲基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0344] (1S,4S)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸；

[0345] (1R,4R)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸；

[0346] N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0347] 4‑(6‑(N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

[0348] N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0349] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑((7S,8aR)‑7‑氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0350] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑((1S,7S)‑7‑氟‑1‑甲基六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0351] (S)‑6‑(7,7‑二氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0352] 6‑((7S,8aS)‑7‑氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0353] 6‑((7S,8aR)‑7‑氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0354] N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0355] 6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0356] N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0357] 6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0358] 6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0359] 6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0360] 6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0361] N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0362] 4‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

[0363] N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0364] 6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0365] N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0366] N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0367] N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0368] N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0369] N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0370] N‑(6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0371] N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0372] N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0373] N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0374] N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0375] 6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0376] 4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

[0377] 4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

[0378] N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0379] (R)‑2‑(羟基甲基)‑4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

[0380] (R)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0381] (R)‑2‑甲基‑4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

[0382] (R)‑6‑(3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0383] 4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

[0384] N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0385] (S)‑6‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0386] (R)‑6‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0387] (R)‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0388] (S)‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0389] (R)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0390] (S)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0391] (R)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0392] (S)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0393] 6‑((3S,5R)‑3,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0394] N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0395] 6‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0396] 6‑(3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0397] 6‑(4‑(2‑羟基乙基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0398] 2‑(4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺；

[0399] 4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酰胺；

[0400] 6‑(4‑(2,2‑二氟乙基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0401] N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑(2,2,2‑三氟乙基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0402] 6‑(4‑(氧杂环丁‑3‑基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0403] 4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

[0404] 6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0405] 6‑(3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0406] 6‑(4‑甘氨酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0407] N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0408] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0409] N‑[5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0410] N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0411] 6‑(4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0412] N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑甲基‑2‑氧代哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0413] N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(5,6‑二氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0414] N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0415] 6‑((1S,4S)‑2,5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷‑2‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0416] 6‑(2,5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷‑2‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0417] 6‑((5S)‑1,4‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑4‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0418] 6‑((1S,4S)‑2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0419] 6‑(3‑羟基‑3‑(三氟甲基)氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0420] N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0421] N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0422] N‑(5‑溴‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0423] N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0424] N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0425] N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0426] N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0427] N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0428] N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0429] N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0430] N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0431] N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0432] N‑(6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0433] N‑(6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0434] N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0435] N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0436] N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0437] N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0438] N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0439] 6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0440] N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0441] N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0442] N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0443] N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0444] N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0445] N‑(6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0446] N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0447] N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0448] 6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0449] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0450] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑(羟基甲基)氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0451] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸甲酯；

[0452] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0453] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0454] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0455] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0456] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0457] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0458] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0459] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0460] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0461] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸甲酯；

[0462] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

[0463] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑乙基哌啶‑4‑甲酸；

[0464] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

[0465] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0466] 1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

[0467] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

[0468] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0469] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

[0470] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0471] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

[0472] 1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0473] 1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

[0474] 4‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸乙酯；

[0475] 1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑羟基哌啶‑4‑甲酸甲酯；

[0476] 1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑羟基哌啶‑4‑甲酸；

[0477] 1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0478] 1‑(6‑(N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0479] 4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

[0480] 1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0481] 4‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

[0482] 1‑(6‑{[6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0483] 1‑(6‑{[6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；

[0484] 4‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸甲酯；

[0485] 4‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

[0486] 4‑氨基‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

[0487] 4‑氨基‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸甲酯；

[0488] N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑[(氧杂环己烷‑4‑基)氨基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0489] 外消旋‑N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0490] N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3S,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0491] 外消旋‑6‑{[(3R,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0492] 6‑{[(3S,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0493] 6‑{[(3R,4R)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0494] 6‑{[(3S,4S)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0495] N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4R)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0496] 6‑{[(3R,4R)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0497] 外消旋‑6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0498] 6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0499] 6‑{[(3S,4R)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0500] N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1s,3s)‑3‑羟基环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0501] N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1r,3r)‑3‑羟基环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0502] N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1r,3s)‑3‑羟基‑3‑甲基环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0503] N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1s,3s)‑3‑羟基环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0504] N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1r,3r)‑3‑羟基环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0505] N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3S,5S)‑5‑(羟基甲基)氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0506] N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0507] 外消旋‑N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}吡啶‑2‑磺酰胺；

[0508] 外消旋‑6‑{[(3RS,4SR)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0509] 外消旋‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑6‑[(4‑氧代氧杂环戊烷‑3‑基)氧基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0510] 外消旋‑6‑{[(3RR,4SR)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0511] 6‑{[(3R,4R)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0512] 6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0513] 6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0514] 1‑(4‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)环丙烷‑1‑甲酸乙酯；

[0515] 4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

[0516] N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0517] 1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；

[0518] 1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑甲酸叔丁酯；

[0519] 6‑(4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑7‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0520] 6‑(8‑氨基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷‑2‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0521] (R)‑6‑(1‑氨基‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0522] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0523] (S)‑6‑(1‑氨基‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0524] 6‑((1R)‑1‑氨基‑2‑(羟基甲基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0525] N‑(6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0526] N‑(5‑氯‑6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0527] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0528] N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0529] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0530] 6‑(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0531] 6‑((2R,3S)‑3‑羟基‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；

[0532] 1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑羟基吡咯烷‑2‑甲酸；

[0533] 6‑{[(3S,4R)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；

[0534] N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0535] (R)‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑甲基吗啉基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0536] (R)‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑甲基吗啉基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0537] N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0538] (R)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑甲基吗啉基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0539] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0540] N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0541] N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0542] 2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0543] N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0544] N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；

[0545] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0546] (R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0547] 1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑3‑甲酸；

[0548] 3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环丁烷甲酸；

[0549] (3R)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0550] (3S)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0551] (2S)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

[0552] (2S)‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

[0553] 3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；

[0554] 3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0555] (2R)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

[0556] (2R)‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)吗啉‑2‑甲酸；

[0557] (1R,2S,5S)‑3‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑2‑甲酸；

[0558] (2R)‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

[0559] 4‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷甲酸；

[0560] 4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑吗啉基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

[0561] 1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

[0562] 9‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑9‑氮杂二环[3.3.1]壬烷‑3‑甲酸；

[0563] 8‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑甲酸；

[0564] (2R)‑4‑[(叔丁氧基)羰基]‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

[0565] (3S)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；

[0566] (3R)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；

[0567] (2S)‑4‑[(叔丁氧基)羰基]‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

[0568] 1‑(6‑{[6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑4‑丙基哌啶‑4‑甲酸；

[0569] 1‑(6‑{[6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑丙基哌啶‑3‑甲酸；

[0570] (2R)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

[0571] (2S)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；

[0572] (1r,3r)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环丁烷甲酸；

[0573] (1s,3s)‑1‑甲基‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环丁烷甲酸；

[0574] (3R)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0575] (3R)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0576] (3S)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0577] (3S)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0578] 1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0579] 1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0580] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0581] (1r,4r)‑4‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

[0582] (1r,3s)‑1‑甲基‑3‑[(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)氨基]环丁烷‑1‑甲酸；

[0583] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0584] (S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0585] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0586] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0587] (S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0588] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0589] 4‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

[0590] (S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0591] 1‑(4‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0592] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0593] (S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0594] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0595] 1‑(4‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0596] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环戊基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0597] 1‑(6‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑磺酰氨基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0598] 4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

[0599] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丁氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0600] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0601] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0602] (S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0603] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丁氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0604] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑乙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0605] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0606] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丁基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0607] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(叔丁基)苯基)‑5‑氯吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0608] (R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丁基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0609] (R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0610] (R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑乙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0611] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0612] 外消旋‑(1RS,3RS,4SR)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸；

[0613] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丁氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0614] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丁氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0615] 4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；

[0616] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0617] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丁氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0618] 3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0619] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0620] 外消旋‑(1RS,3RS,4SR)‑3‑((6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸；

[0621] 外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑丙基‑2‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；

[0622] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0623] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑甲基吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0624] (R)‑1‑(6‑(N‑(5‑环丙基‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0625] (R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(5‑甲基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0626] R)‑1‑(6‑(N‑(5‑甲氧基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0627] R)‑1‑(6‑(N‑(5‑甲氧基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0628] (R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0629] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0630] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0631] (3R)‑3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0632] (3R)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0633] (3R)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0634] (1S,3S)‑3‑((6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

[0635] 5‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑1‑甲酸；

[0636] 5‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑1‑甲酸；

[0637] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0638] (R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丁氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0639] (R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0640] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0641] (S)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0642] 1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0643] 1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑异丙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0644] (3S)‑3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0645] (S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0646] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0647] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0648] 1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0649] 1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑异丙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0650] 外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑2‑(6‑(N‑(3‑氯‑2'‑异丙基‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑丙基‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；

[0651] (3S)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0652] (3S)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0653] (R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0654] 外消旋‑(1RS,3RS,4SR)‑3‑((6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸；

[0655] 5‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷‑1‑甲酸；

[0656] 5‑(6‑(N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷‑1‑甲酸；

[0657] 5‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷‑1‑甲酸；

[0658] 外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑2‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；

[0659] 外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑2‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；

[0660] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(羟基甲基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0661] 1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(2‑羟基乙基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0662] 7‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸；

[0663] (R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0664] (R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0665] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0666] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0667] 1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；

[0668] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑乙基哌啶‑3‑甲酸；

[0669] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑乙基哌啶‑3‑甲酸；

[0670] 3‑乙基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0671] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0672] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑丙基哌啶‑3‑甲酸；

[0673] 1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑丙基哌啶‑3‑甲酸；

[0674] 3‑丙基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；

[0675] 3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环戊烷甲酸；

[0676] 3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

[0677] (1,3‑顺式)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

[0678] (1S,2S,4R)‑7‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑7‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酸；

[0679] (1,3‑反式)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；

[0680] (3R,6S)‑6‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；和

[0681] (R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；

[0682] 或其可药用盐。

[0683] 本发明的第三十个实施方案是药物组合物，其包含如第一至第二十九个实施方案中任一项的化合物或其可药用盐及一种或多种可药用载体或稀释剂。

[0684] 本发明的第三十一个实施方案是药物组合物，其包含如实施方案30所述的化合物或其可药用盐及一种或多种可药用载体或稀释剂。

[0685] 本发明的第三十二个实施方案是药物组合物，其包含如实施方案31所述的化合物，其中的一种或多种额外的药剂选自粘液溶解剂、雾化高渗盐水、支气管扩张剂、抗生素、
抗感染剂、CFTR调节剂和抗炎剂或其可药用盐及一种或多种可药用载体或稀释剂。

[0686] 本发明的第三十三个实施方案是药物组合物，其包含如实施方案31所述的化合物，其中的一种或多种额外的药剂选自CFTR调节剂或其可药用盐及一种或多种可药用载体
或稀释剂。

[0687] 本发明的第三十四个实施方案是药物组合物，其包含如实施方案31所述的化合物，其中的一种或多种额外的药剂选自CFTR校正剂或其可药用盐及一种或多种可药用载体
或稀释剂。

[0688] 本发明的第三十五个实施方案是药物组合物，其包含如实施方案31所述的化合物，其中的一种或多种额外的药剂选自CFTR增效剂或其可药用盐及一种或多种可药用载体
或稀释剂。

[0689] 本发明的第三十六个实施方案是药物组合物，其包含如实施方案31所述的化合物，其中的额外的药剂是CFTR调节剂和CFTR增效剂或其可药用盐及一种或多种可药用载体
或稀释剂。

[0690] 本发明的第三十七个实施方案是治疗个体的CFTR介导的疾病的方法，其包括向该个体施用实施方案1至29中任一项的化合物或其可药用盐或实施方案30至36中任一项的药
物组合物。

[0691] 本发明的第三十八个实施方案包括根据实施方案37的治疗方法，其中CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎。

[0692] 本发明的第三十九个实施方案包括根据实施方案37或38的治疗方法，其中CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、COPD和肺气肿。

[0693] 本发明的第四十个实施方案包括根据实施方案37或38的治疗方法，其中CFTR介导的疾病是囊性纤维化。

[0694] 本发明的第四十一个实施方案包括根据实施方案37的治疗方法，其进一步包括在施用如实施方案1至29中任一项的化合物或如实施方案30至36中任一项的药物组合物之
前、与其同时或在其之后向个体施用一种或多种额外的药剂。

[0695] 本发明的第四十二个实施方案包括根据实施方案41的治疗方法，其中所述一种或多种额外的药剂选自粘液溶解剂、雾化高渗盐水、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、CFTR调
节剂和抗炎剂。

[0696] 本发明的第四十三个实施方案包括根据实施方案41的治疗方法，其中所述一种或多种额外的药剂选自CFTR调节剂。

[0697] 本发明的第四十四个实施方案包括根据实施方案41的治疗方法，其中所述一种或多种额外的药剂选自CFTR增效剂。

[0698] 本发明的第四十五个实施方案包括根据实施方案41的治疗方法，其中所述一种或多种额外的药剂选自CFTR调节剂和CFTR增效剂。

[0699] 本发明的第四十六个实施方案包括式(I)化合物在制备用于治疗其中CFTR调节有助于疾病的病理学和/或症状学的动物疾病的药物中的用途。

[0700] 本发明的第四十七个实施方案包括用于治疗CFTR介导的疾病的如第一至第二十九个实施方案中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述CFTR介导的疾病选自囊性纤
维化、哮喘、COPD和慢性支气管炎。

[0701] 本发明的第四十八个实施方案包括用于治疗CFTR介导的疾病的如第一至第二十九个实施方案中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述CFTR介导的疾病选自囊性纤
维化、COPD和肺气肿。

[0702] 本发明的第四十九个实施方案包括用于治疗CFTR介导的疾病的如第一至第二十九个实施方案中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维
化。

[0703] 在某些实施方案中，本发明涉及上文所提及的方法，其中所述化合物胃肠外施用。

[0704] 在某些实施方案中，本发明涉及上文所提及的方法，其中所述化合物经肌内、静脉内、皮下、经口、经肺、经鞘内、局部或经鼻内施用。

[0705] 在某些实施方案中，本发明涉及上文所提及的方法，其中所述化合物全身施用。

[0706] 在某些实施方案中，本发明涉及上文所提及的方法，其中所述个体是哺乳动物。

[0707] 在某些实施方案中，本发明涉及上文所提及的方法，其中所述个体是灵长类动物。

[0708] 在某些实施方案中，本发明涉及上文所提及的方法，其中所述个体是人类。

[0709] 本文所述的化合物及中间体可经分离且以化合物本身使用。或者，当存在能形成盐的部分时，化合物或中间体可经分离且以其相应的盐使用。如本文所用，术语“盐”是指本
发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。具体而言，“盐”包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指
保留本发明化合物的生物有效性和性质并且通常在生物学或其他方面没有不利影响的盐。
在许多情形下，本发明化合物能够藉助所存在的氨基和/或羧基或与其相似的基团形成酸
和/或碱盐。

[0710] 可使用无机酸和有机酸来形成可药用酸加成盐，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化
物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖
酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫
酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、萘磺酸盐、
烟碱酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷
酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸
盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

[0711] 可生成盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

[0712] 可生成盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可用无
机碱及有机碱来形成可药用碱加成盐。

[0713] 可形成盐的无机碱包括，例如铵盐及周期表第I至第XII栏的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜；尤其适宜的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐
和镁盐。

[0714] 可形成盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、N,N'‑双苄基乙撑二胺
(benzathine)、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和胺丁三醇。

[0715] 盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、
碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应
来制备。这些反应通常在水或有机溶剂中进行，或在两者的混合物中进行。通常，在可行的
情况下，希望使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表可
参见，例如，“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing
Company,Easton,Pa.,(1985)；及“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,
Selection,and Use”,Stahl和Wermuth(Wiley‑VCH,Weinheim,德国,2002)。

[0716] 同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与实施例和制备例中所述的方法相类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替之前使
用的未标记的试剂来制备。例如，本发明化合物可以氘代形式存在，如下所示：

[0717]

[0718] 本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的那些，例如D2O、d6‑丙酮、d6‑DMSO。

[0719] 本领域技术人员将认识到，本发明化合物可含有手性中心，因此可以以不同的立体异构形式存在。如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明
化合物可存在的各种立体异构构型中的任何一种。应理解，取代基可以连接在碳原子的手
性中心。因此，本发明包括该化合物的对映体、非对映异构体或外消旋体。

[0720] “对映体”是一对彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映体的1：1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，该术语用于表示外消旋混合物。在指定本发明化合物
的立体化学时，使用常规的RS系统指定相对和绝对构型已知的两个手性中心的单一立体异
构体(例如，(1S,2S))；具有已知的相对构型但绝对构型未知的单一立体异构体用星号标记
(例如，(1R*,2R*))；并且外消旋体用两个字母表示(例如，(1RS,2RS)为(1R,2R)和(1S,2S)
的外消旋混合物；(1RS,2SR)为(1R,2S)和(1S,2R)的外消旋混合物。“非对映异构体”是具有
至少两个不对称原子但彼此不为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn‑lngold‑
Prelog R‑S系统指定。当化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以由R或S指定。
经拆分的绝对构型未知的化合物可以根据其在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋
或左旋)而指定为(+)或(‑)。或者，拆分的化合物可以通过手性HPLC的相应对映体/非对映
异构体各自的保留时间来定义。

[0721] 本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，这些形式可根据绝对立体化学定义为(R)‑或(S)‑。

[0722] 除非另有指明，否则本发明化合物意欲包括所有这些可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。光学活性(R)‑和(S)‑立体异构体可以使用手性合
成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分(例如，使用适当溶剂或溶剂混合物在手性SFC
或HPLC色谱柱(例如可购自DAICEL Corp.的和 )上
分离以实现良好的分离)。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含
有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也包括在
内。

[0723] 药理学及效用

[0724] 已发现本发明化合物可调节CFTR活性且可有益于囊性纤维化以及并非由CFTR突变直接造成的其他疾病的治疗，例如由CFTR介导的分泌疾病和其他蛋白折叠疾病。这些疾
病包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病及斯耶格伦氏综合征。

[0725] COPD以进展性且不完全可逆的气流受限为特征。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎而引起。突变体或野生型CFTR的激活剂提供了COPD中常见的粘液分泌
过多和粘膜纤毛清除受损的潜在治疗。具体地讲，通过CFTR增加阴离子分泌可促进流体输
送到气道表面液体中以使粘液水合并优化纤周流体粘度。这将导致粘膜纤毛清除率增加和
COPD相关症状减轻。

[0726] 干眼病的特征在于泪液水产生减少和泪膜脂质、蛋白质和粘蛋白分布型式异常。干眼症的原因很多，其中一些包括年龄、雷射视力矫正手术(Lasik eye surgery)、关节炎、
药物、化学/热灼伤、过敏和疾病，如囊性纤维化和斯耶格伦氏综合征。通过CFTR增加阴离子
分泌将增强来自角膜内皮细胞和眼周围分泌腺的液体转运，以增加角膜水合作用。这有助
于缓解与干眼病相关的症状。

[0727] 斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击整个身体的产生水分的腺体，包括眼睛、口腔、皮肤、呼吸组织、肝脏、阴道和肠道。症状包括眼、口腔和阴道干
燥以及肺部疾病。该疾病还与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症和多发性肌
炎/皮肌炎有关。据信缺陷型蛋白质运输会导致疾病，针对该疾病的治疗选项是有限的。
CFTR活性的增强剂或诱导剂可以使受疾病折磨的各种器官水合并有助于改善相关症状。

[0728] 本发明的另一方面提供用于治疗或减轻个体中与CFTR调节相关的疾病、病症或病况的严重性的方法，该方法包括向该个体施用式(I)化合物或其可药用盐。

[0729] 在某些实施方案中，本发明提供治疗涉及CFTR活性缺陷的病况、疾病或病症方法，该方法包括向需要治疗的个体、优选哺乳动物施用包含式(I)化合物的组合物。

[0730] 在某些实施方案中，本发明提供治疗与因编码CFTR的基因的突变或环境因素(例如吸烟)导致的CFTR功能降低相关的疾病的方法。这些疾病包括囊性纤维化、慢性支气管
炎、复发性支气管炎、急性支气管炎、由先天性双侧输精管缺如(CBAVD)造成的男性不育、由
先天性子宫及阴道缺如(CAUV)造成的女性不育、特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰
腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性鼻窦炎、原发性硬化性胆管炎、过敏性支气管肺曲菌病、糖尿
病、干眼、便秘、过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)、骨病(例如，骨质疏松症)和哮喘。

[0731] 在某些实施方案中，本发明提供用于治疗与正常CFTR功能相关的疾病的方法。这些疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、复发性支气管
炎、急性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎(包括慢性胰腺炎、复发性胰腺炎和急性胰腺炎)、
胰脏功能不全、由先天性双侧输精管缺如(CBAVD)造成的男性不育、轻度肺病、特发性胰腺
炎、肝疾病、肺气肿、遗传性肺气肿、胆结石、胃食道返流病、胃肠恶性病、炎性肠病、便秘、糖
尿病、关节炎、骨质疏松症和骨质减少。

[0732] 根据另一个优选的实施方案，本发明提供治疗囊性纤维化的方法，该方法包括向哺乳动物施用组合物的步骤，包括向所述哺乳动物施用包含式(I)化合物或其可药用盐的
组合物的步骤。

[0733] 根据本发明，化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是有效治疗或减轻如上文所列举的一种或多种疾病、病症或病况的严重性的量。

[0734] 根据本发明的方法，可使用有效治疗或减轻本文所列举的一种或多种疾病、病症或病况的严重性的任何量和任何施用途径来施用化合物和组合物。

[0735] 本发明化合物通常用作药物组合物(例如，本发明化合物和至少一种可药用载体)。如本文所用，术语“可药用载体”包括本领域技术人员已知的公认为安全(GRAS)的溶
剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、防腐
剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等
及其组合(例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版Mack Printing
Company,1990,第1289‑1329页)。除任何与活性成分不相容的常规载体之外，本发明涵盖其
在治疗或药物组合物中的应用。出于本发明的目的，将溶剂化物和水合物视为包含本发明
化合物和溶剂(即溶剂化物)或水(即水合物)的药物组合物。

[0736] 制剂可采用常规的溶解及混合程序来制备。例如，将散装药物物质(即本发明化合物或该化合物的稳定化形式(例如与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物))在一种或
多种上述赋形剂的存在下溶解于适宜溶剂中。本发明化合物通常调配成药物剂型以提供易
于控制的药物剂量并提供给患者美观和容易处置的产品。

[0737] 用于施用的药物组合物(或制剂)可以以多种方式包装，这取决于用于施用药物的方法。通常，用于分配的制品包括其中置有呈适当形式的药物制剂的容器。合适的容器是本
领域技术人员公知的，包括诸如瓶(塑料及玻璃瓶)、药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等。容
器还可以包括防篡改组件，以防止对包装内容物的轻率访问。另外，容器上贴有描述容器内
容物的标签。标签还可包含适当的警告。

[0738] 通常将包含本发明化合物的药物组合物配制成用于胃肠外或口服施用的形式。

[0739] 举例而言，可将本发明的口服药物组合物制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳液)。药物组合物
可进行常规的药学操作(例如灭菌)和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及
助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

[0740] 通常，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊：

[0741] a)稀释剂，例如乳糖、右旋醣、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

[0742] b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对片剂而言，还包含

[0743] c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；若需要则包含

[0744] d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或

[0745] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

[0746] 片剂可根据本领域已知的方法进行膜包衣或肠溶包衣。

[0747] 适用于口服施用的组合物以以下形式包含本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可
根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，且这些组合物可含有一种或多
种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供医药上美观且可口的制剂。片剂
可含有活性成分与适于制造片剂的可药用无毒赋形剂的混合物。例如，这些赋形剂为惰性
稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海
藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这
些片剂是无包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并藉此提供较长
时段的持续作用。例如，可采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时材料。用于口
服使用的制剂可呈现为硬明胶胶囊的形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸
钙、磷酸钙或高岭土)混合；或其可为软明胶胶囊形式，其中将活性成分与水或油介质(例
如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

[0748] 胃肠外组合物(例如，静脉内(IV)制剂)是水性等渗溶液或混悬液。这些胃肠外组合物可进行灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、促溶剂、调节渗透
压的盐和/或缓冲剂。另外，其亦可含有其他在治疗上有价值的物质。这些组合物通常分别
根据常规的混合、造粒或包衣方法来制备，且含有约0.1％至75％或含有约1％至50％的活
性成分。

[0749] 用于个体(例如，人类)的本发明化合物或其药物组合物通常以如下治疗剂量经口或胃肠外施用：小于或等于约100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、
5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kg或0.01mg/kg，但优选不小于约
0.0001mg/kg。当经由输注静脉内施用时，剂量可取决于静脉内施用制剂的输注速率。一般
而言，化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体物种、体重、年龄及个体状
况、所治疗的病症或疾病或其严重性。一般熟练内科医师、药师、临床医师或兽医可容易地
确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的各活性成分的有效量。

[0750] 上文所引用的剂量特性可在体外及体内测试中有利地使用哺乳动物例如，小鼠、大鼠、狗、猴或其经分离的器官、组织及制备物来证实。本发明化合物可在体外以溶液(例
如，水溶液)的形式应用以及在体内以混悬液或水溶液的形式经肠、胃肠外、有利地静脉内
3 9
施用。体外剂量可在约10‑摩尔浓度和10‑摩尔浓度之间。

[0751] 组合疗法

[0752] 在某些情形中，可有利地将本发明化合物与一种或多种其他治疗剂组合，在其之前或之后施用。本发明化合物可通过相同或不同的施用途径分开施用，或与其他治疗剂一
起以同一药物组合物施用。治疗剂为例如化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，其在与本发明
化合物组合施用于患者时具有治疗活性或增强治疗活性。

[0753] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其他治疗剂且作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。在一个实施方案中，疗法是治疗由
CFTR介导的疾病或病况。以组合制剂提供的产品包括组合物，其在同一药物组合物中共同
包含式(I)化合物和其他治疗剂，或以单独的形式(例如以套盒的形式)包含式(I)化合物和
其他治疗剂。

[0754] 在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和另外的治疗剂的药物组合物。任选地，药物组合物可包含如上文所述的可药用载体。

[0755] 在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种单独的药物组合物的套盒，其中至少一种药物组合物含有式(I)化合物。在一个实施方案中，该套盒包含用于分开放置
这些组合物的部件，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这种套盒的一个例子是泡罩包
装，通常用于包装片剂、胶囊等。

[0756] 本发明的套盒可用于施用不同剂型(例如，经口及胃肠外)，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物，或用于相互滴定单独的组合物。为有助于依从性，本发明的套盒通常包
含有关施用的说明书。

[0757] 在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可由相同或不同的制造商制造和/或调配。另外，本发明化合物和其他治疗剂可在以下情形中一起提供于组合疗法中：
(i)在向医师发布组合产品之前(例如在包含本发明化合物和其他治疗剂的套盒的情形
下)；(ii)在即将施用前由医师本身(或在医师指导下)实施；(iii)在例如依序施用本发明
化合物和其他治疗剂期间由患者本身实施。

[0758] 因此，本发明提供式(I)化合物用于治疗由CFTR介导的疾病或病况的用途，其中的药物经制备用于与另一治疗剂一起施用。本发明还提供另一治疗剂用于治疗由CFTR介导的
疾病或病况的用途，其中的药物与式(I)化合物一起施用。

[0759] 本发明还提供用于治疗由CFTR介导的疾病或病况的方法的式(I)化合物，其中式(I)化合物经制备用于与另一治疗剂一起施用。本发明还提供用于治疗由CFTR介导的疾病
或病况的方法的另一治疗剂，其中所述另一治疗剂经制备用于与式(I)化合物一起施用。本
发明还提供用于治疗由CFTR介导的疾病或病况的方法的式(I)化合物，其中式(I)化合物与
另一治疗剂一起施用。本发明还提供用于治疗由CFTR介导的疾病或病况的方法的另一治疗
剂，其中所述另一治疗剂与式(I)化合物一起施用。

[0760] 本发明还提供式(I)化合物用于治疗由CFTR介导的疾病或病况的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已用另一治疗剂进行治疗。本发明还提供另一治疗剂用于治疗由
CFTR介导的疾病或病况的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已用式(I)化合物进行治
疗。

[0761] 在一个实施方案中，其他治疗剂选自渗透剂、离子通道调节剂、粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗组胺剂、抗生素、抗炎剂和CFTR调节剂。

[0762] 在另一个实施方案中，其他治疗剂是渗透剂，例如，雾化高渗盐水、葡聚糖、甘露醇或木糖醇。

[0763] 在另一个实施方案中，其他治疗剂是粘液溶解剂，例如，PulmozymeTM。

[0764] 在另一个实施方案中，其他治疗剂是支气管扩张剂，例如沙丁胺醇、硫酸异丙肾上腺素、醋酸吡布特罗、沙美特罗、茚达特罗或硫酸特曲布林(tetrabuline sulfate)；合适的
支气管扩张剂还包括抗胆碱能药和抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆铵盐或
噻托铵盐。

[0765] 在另一个实施方案中，其他治疗剂是抗组胺剂，例如，盐酸西替利嗪、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明、盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮
卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀或特芬那定。

[0766] 在另一个实施方案中，其他治疗剂是抗生素，例如妥布霉素(包括妥布霉素吸入粉剂)、阿奇霉素、卡斯通(cayston)、胺曲南(aztreonam)(包括胺曲南的气溶胶化形式)、阿米
卡星(包括其脂质体制剂)、环丙沙星(包括其适于通过吸入施用的制剂)、左氧氟沙星(包括
其气溶胶化制剂)及两种抗生素的组合(例如，磷霉素(fosfomycin)和妥布霉素)。

[0767] 在另一个实施方案中，其他治疗剂是抗炎剂，例如布洛芬、二十二碳六烯酸、西地那非、吸入谷胱甘肽、吡格列酮、羟基氯喹或辛伐他汀；类固醇，例如，糖皮质类固醇，例如布
地奈德、二丙酸倍氯米松、氟替卡松丙酸酯、环索奈德或糠酸莫米松；LTD4拮抗剂，例如孟鲁
斯特或扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如恩丙茶碱(Enprofylline)、茶碱、罗氟司特、Ariflo(西
洛司特)、妥非司特(Tofimilaste)、普马芬群、利瑞司特(Lirimilaste)、阿普斯特
(Apremilaste)、阿罗茶碱(Arofylline)、阿替挫兰(Atizorame)、奥拉斯图
(Oglemilasturn)或替托斯特(Tetomilaste)。

[0768] 在另一个实施方案中，其他治疗剂是CFTR调节剂。在另一个实施方案中，其他治疗剂是CFTR增效剂。在另一个实施方案中，其他治疗剂是CFTR校正剂。实例性CFTR调节剂包括
N‑(2‑(5‑氯‑2‑甲氧基‑苯基氨基)‑4'‑甲基‑[4,5']联噻唑‑2'‑基)‑苯甲酰胺(Corr‑4a)、
N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺(伊伐卡托
(Ivacaftor))、N‑[2‑(1,1‑二甲基乙基)‑4‑[1,1‑二(甲基‑d3)乙基‑2,2,2‑d3]‑5‑羟基苯
基]‑1,4‑二氢‑4‑氧代‑3‑喹啉甲酰胺(CTP‑656)、(((3‑((3‑氨基甲酰基‑5,5,7,7‑四甲基‑
4,7‑二氢‑5H‑噻吩并[2,3‑c]吡喃‑2‑基)氨基甲酰基)‑1H‑吡唑‑1‑基)甲氧基)甲基)膦酸
(GLPG1833)、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑
甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸(鲁马卡托(Lumacaftor))、N‑(3‑氨基甲酰基‑5,5,7,7‑四甲基‑4,
7‑二氢‑5H‑噻吩并[2,3‑c]吡喃‑2‑基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酰胺、1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂
环戊烯‑5‑基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲
哚‑5‑基]‑环丙烷甲酰胺(VX‑661)、4‑((2R,4R)‑4‑(1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊
烯‑5‑基)环丙烷‑1‑甲酰氨基)‑7‑(二氟甲氧基)苯并二氢吡喃‑2‑基)苯甲酸(GLPG2222)、
4‑(3‑(1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷‑1‑甲酰氨基)异喹啉‑1‑基)
苯甲酸、N‑(4‑(7‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑7‑基)‑2‑(三氟甲基)苯基)‑4‑氧代‑5‑(三氟甲
基)‑1,4‑二氢喹啉‑3‑甲酰胺、3‑[5‑(2‑氟苯基)‑1,2,4‑ 二唑‑3‑基]苯甲酸(Ataluren)、
5,7‑二羟基‑3‑(4‑羟基苯基)苯并吡喃‑4‑酮(染料异黄酮)、N‑(2‑(叔丁基)‑5‑羟基‑4‑(2‑
(甲基‑d3)丙‑2‑基‑1,1,1,3,3,3‑d6)苯基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑甲酰胺(CTP‑656)、N‑
(3‑氨基甲酰基‑5,5,7,7‑四甲基‑4,7‑二氢‑5H‑噻吩并[2,3‑c]吡喃‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲
酰胺(GLPG1837)、3‑氯‑4‑(6‑羟基喹啉‑2‑基)苯甲酸(N‑91115)和(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑
N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺。

[0769] 在本发明的一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐和CFTR调节剂作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。在另一个实施方案中，提供了
包含式(I)化合物和CFTR增效剂作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。
在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物、CFTR增效剂和CFTR校正剂作为组合制剂用
于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0770] 在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐作为组
合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0771] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑
(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐作为组合制剂用
于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0772] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4R)‑4‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑
6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺作为组合制剂用
于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0773] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(((1s,3s)‑3‑羟基环丁基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑
N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐作为组合制剂
用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0774] 在另一个实施方案中，提供了包含(1s,4s)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑6‑
甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐作为
组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0775] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑
N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐作为组合制剂
用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0776] 在另一个实施方案中，提供了包含(R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑
三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗
法中同时、分开或依序使用的产品。

[0777] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基
丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序
使用的产品。

[0778] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑
羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同
时、分开或依序使用的产品。

[0779] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑
三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗
法中同时、分开或依序使用的产品。

[0780] 在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法
中同时、分开或依序使用的产品。

[0781] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟
基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、
分开或依序使用的产品。

[0782] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4R)‑4‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑
叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺作为组合制剂用于在疗法中同时、
分开或依序使用的产品。

[0783] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(((1s,3s)‑3‑羟基环丁基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑
羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同
时、分开或依序使用的产品。

[0784] 在另一个实施方案中，提供了包含(1s,4s)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑叔
丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗
法中同时、分开或依序使用的产品。

[0785] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑
羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同
时、分开或依序使用的产品。

[0786] 在另一个实施方案中，提供了包含(R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑
1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依
序使用的产品。

[0787] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹
啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0788] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二
氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用
的产品。

[0789] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐及N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑
1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依
序使用的产品。

[0790] 在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑
1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用
盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0791] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基
苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并
二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐作为组
合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0792] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4R)‑4‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔
丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二
氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药
用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0793] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(((1S,3S)‑3‑羟基环丁基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟
基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯
并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐作为
组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0794] 在另一个实施方案中，提供了包含(1S,4S)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁
基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑
1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用
盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0795] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟
基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯
并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐作为
组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0796] 在另一个实施方案中，提供了包含(R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,
4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环
戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐作为组合制剂用
于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0797] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹
啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙
基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、
分开或依序使用的产品。

[0798] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑
4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑
基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法
中同时、分开或依序使用的产品。

[0799] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑
1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂
环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐作为组合制剂
用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0800] 在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并
二氧杂环戊烯‑5‑基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑
1H‑吲哚‑5‑基]‑环丙烷甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序
使用的产品。

[0801] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基
苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环
戊烯‑5‑基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑
5‑基]‑环丙烷甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产
品。

[0802] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4R)‑4‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔
丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯
并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙
基)‑1H‑吲哚‑5‑基]‑环丙烷甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或
依序使用的产品。

[0803] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(((1S,3S)‑3‑羟基环丁基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟
基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂
环戊烯‑5‑基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲
哚‑5‑基]‑环丙烷甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用
的产品。

[0804] 在另一个实施方案中，提供了包含(1S,4S)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁
基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并
二氧杂环戊烯‑5‑基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑
1H‑吲哚‑5‑基]‑环丙烷甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序
使用的产品。

[0805] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟
基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂
环戊烯‑5‑基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲
哚‑5‑基]‑环丙烷甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用
的产品。

[0806] 在另一个实施方案中，提供了包含(R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,
4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑
基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑5‑基]‑
环丙烷甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0807] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹
啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,
3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑5‑基]‑环丙烷甲酰胺或其可
药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0808] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑
4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)‑N‑[1‑
[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑5‑基]‑环丙烷甲酰
胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0809] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑
1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑
基)‑N‑[1‑[(2R)‑2,3‑二羟基丙基]‑6‑氟‑2‑(2‑羟基‑1,1‑二甲基乙基)‑1H‑吲哚‑5‑基]‑
环丙烷甲酰胺或其可药用盐作为组合制剂用于在疗法中同时、分开或依序使用的产品。

[0810] 在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐、CFTR调节剂和可药用载体的药物组合物。

[0811] 在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物、CFTR增效剂和可药用载体的药物组合物。在再一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物、CFTR校正剂和可药用载体的药物
组合物。

[0812] 在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及可药
用载体的药物组合物。

[0813] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑
(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及可药用载体的
药物组合物。

[0814] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4R)‑4‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑
6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及
可药用载体的药物组合物。

[0815] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(((1S,3S)‑3‑羟基环丁基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑
N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及可药用载体
的药物组合物。

[0816] 在另一个实施方案中，提供了包含(1S,4S)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑6‑
甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及可
药用载体的药物组合物。

[0817] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑
N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及可药用载体
的药物组合物。

[0818] 在另一个实施方案中，提供了包含(R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三
氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合
物。

[0819] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基
丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0820] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟
基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0821] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑
三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组
合物。

[0822] 在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合
物。

[0823] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基
苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0824] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4R)‑4‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔
丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组
合物。

[0825] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(((1S,3S)‑3‑羟基环丁基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟
基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0826] 在另一个实施方案中，提供了包含(1S,4S)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁
基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合
物。

[0827] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟
基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0828] 在另一个实施方案中，提供了包含(R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,
4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0829] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹
啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0830] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑
4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0831] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑
1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0832] 在另一个实施方案中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑
1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用
盐及可药用载体的药物组合物。

[0833] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基
苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二
氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐及可药用
载体的药物组合物。

[0834] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4R)‑4‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔
丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二
氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药
用盐及可药用载体的药物组合物。

[0835] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(((1S,3S)‑3‑羟基环丁基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟
基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并
二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐及可药
用载体的药物组合物。

[0836] 在另一个实施方案中，提供了包含(1S,4S)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁
基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑
1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用
盐及可药用载体的药物组合物。

[0837] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟
基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并
二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐及可药
用载体的药物组合物。

[0838] 在另一个实施方案中，提供了包含(R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,
4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊
烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐及可药用载体的药
物组合物。

[0839] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑4‑氧代喹
啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙基]
羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。

[0840] 在另一个实施方案中，提供了包含6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑1,4‑二氢‑
4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑
基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐及可药用载体的药物组合
物。

[0841] 在另一个实施方案中，提供了包含N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺或其可药用盐、N‑(2,4‑二‑叔丁基‑5‑羟基苯基)‑
1,4‑二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺或其可药用盐、3‑[6‑({[1‑(2,2‑二氟‑1,3‑苯并二氧杂环
戊烯‑5‑基)环丙基]羰基}氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基]苯甲酸或其可药用盐及可药用载体的
药物组合物。

[0842] 在本发明的另一方面，提供了包含一种或多种本发明化合物和如本文所公开的组合伴侣的套盒。代表性的套盒包含(a)本发明化合物或其可药用盐，(b)至少一种组合伴侣，
例如，如上文所示，其中所述套盒可包含包装插页或其他标签，包括施用说明书。

[0843] 在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可由相同或不同的制造商制造和/或调配。另外，本发明化合物和其他治疗剂(或药剂)可在以下情形中一起提供于组合
疗法中：(i)在向医师发布组合产品之前(例如在包含本发明化合物和其他治疗剂的套盒的
情形下)；(ii)在即将施用前由医师本身(或在医师指导下)实施；(iii)在例如依序施用本
发明化合物和其他治疗剂期间由患者本身实施。

[0844] 通过以下实施例来阐释本发明的实施方案。然而，应该理解，本发明的实施方案不限于这些实施例的具体细节，因为本领域普通技术人员将知晓其他变化形式，或者根据本
公开的内容显而易见。

[0845] 定义：

[0846] 本文中所用的“CFTR”代表囊性纤维化跨膜传导调节因子。

[0847] 本文中所用的“突变”可指CFTR基因或CFTR蛋白的突变。“CFTR突变”是指CFTR基因的突变，且“CFTR突变”是指CFTR蛋白的突变。遗传缺陷或突变或基因中核苷酸的变化一般
会引起由该基因翻译的CFTR蛋白的突变。

[0848] 本文中所用的“F508del突变”或“F508del”是CFTR蛋白内的特定突变。该突变是包含508位氨基酸苯丙氨酸密码子的三个核苷酸的缺失，导致CFTR蛋白缺乏该苯丙氨酸残基。

[0849] 本文中所用的术语“CFTR门控突变”是指导致产生的CFTR蛋白的主要缺陷是与正常CFTR相比通道开放机率降低的CFTR突变(Van Goor,F.,Hadida S.和Grootenhuis P.，
“Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic
Fibrosis”,Top.Med.Chem.3:91‑120(2008))。门控突变包括但不限于，G551D、G178R、
S549N、S549R、G551S、G970R、G1244E、S1251N、S1255P和G1349D。

[0850] 如本文所用，对于特定突变(例如F508del)而言是“纯合的”的患者在每个等位基因上具有相同的突变。

[0851] 如本文所用，对于特定突变(例如F508del)而言是“杂合的”的患者在一个等位基因上具有这种突变，在另一个等位基因上具有不同的突变。

[0852] 本文中所用的术语“调节剂”是指增加生物化合物(例如蛋白质)的活性的化合物。举例而言，CFTR调节剂是增加CFTR的活性的化合物。由CFTR调节剂引起的活性增加可通过
校正剂机制或增效剂机制达成，如下文所阐述。

[0853] 本文中所用的术语“CFTR校正剂”是指增加细胞表面处功能性CFTR蛋白的量从而导致增强的离子运输的化合物。

[0854] 本文中所用的术语“CFTR增效剂”是指增加位于细胞表面的CFTR蛋白的通道活性从而导致增强的离子运输的化合物。

[0855] 本文中所用的术语“调节”意指增加或降低可测量的量。

[0856] 本文中所用的术语“诱导”(例如在诱导CFTR活性中)是指增加CFTR活性，无论是通过校正剂、增效剂还是其他机制。

[0857] 本文中所用的“哮喘”包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘和在细菌感染后诱导的
哮喘。哮喘的治疗亦应理解为涵盖治疗例如展现喘鸣症状且经诊断或可诊断为“喘鸣婴幼
儿”(一种确定的在医学界引起重大关注的患者分类且现在通常鉴别为初期或早期哮喘)且
小于4岁或5岁的个体。(为方便起见，该特定哮喘病况称为“喘鸣婴幼儿综合征”)。哮喘治疗
的预防功效将由症状性发作(例如，急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重性降低、肺
功能改良或气道超敏反应性改良来证明。其可由对其他对症疗法(亦即用于或意欲限制或
终止出现的症状性发作的疗法，例如抗炎(皮质类固醇)或支气管扩张)的需求减少来进一
步证明。对哮喘的预防益处在易于“晨间肺功能下降(morning dipping)”的个体中可能尤
为显现。“晨间肺功能下降”是公认的哮喘综合征，其为相当大百分比的哮喘患者所常见，且
其特征在于(例如)在上午约4至6点之间(即通常距任何先前施用的对症哮喘疗法实质上较
远的时间)的哮喘发作。

[0858] “患者”、“个体”可互换使用且是指人类或非人类动物。该术语包括哺乳动物，例如人类。通常，该动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如，雄性或雌性的人类)、牛、绵羊、
山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，个体是灵长类动物。优选地，
个体是人类。

[0859] 如本文所使用，术语“抑制”是指减少或阻抑给定病况、症状或病症或疾病，或显著降低生物活性或过程的基础活性。

[0860] 本文中所用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指出于对抗疾病、病况或病症的目的对患者的管控和照护，且包括施用本发明化合物来预防症状或并发症的发作、缓和症状
或并发症或消除疾病、病况或病症。

[0861] 本文中所用的术语“治疗”等通常指个体的CF或其症状的改良或CF或其症状的严重性的减轻。本文中所用的“治疗”包括但不限于以下：(i)改善疾病或病症(即，减慢或停止
或减少疾病或其至少一个临床症状的发展)；(ii)缓和或改善至少一个身体参数(包括患者
不能感受到的那些)；或(iii)预防或延迟疾病或病症的发作或发生或进展。(iiii)个体的
生长增加、增重增加、肺中粘液减少、胰脏和/或肝功能改良、胸部感染的情形减少和/或咳
嗽或呼吸短促的情况减少。任何这些病况的严重性的改良或减轻均可容易地根据本领域已
知的标准方法和技术进行评价。

[0862] 如本文中所用，若个体在生物、医学或生活质量上受益于所述治疗，则该个体是“需要”该治疗的个体(优选地，人类)。

[0863] 本文中所用的术语“共同施用”是指在个体血液中存在两种活性剂。可同时或依序递送共同施用的活性剂。

[0864] 术语“组合疗法”或“与……组合”或“药物组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本发明中所公开的治疗性病况或病症。所述施用涵盖以实质上同时的方式、例如在具
有固定比例的活性成分的单一胶囊中共同施用这些治疗剂。或者，所述施用涵盖针对每一
活性成分在多个容器中或在单独的容器(例如，胶囊、粉剂和液体)中共同施用。可在施用前
将粉剂和/或液体重构或稀释至期望的剂量。另外，该施用亦涵盖每一类型的治疗剂彼此前
后、同时或依序施用且无特定时间限制的使用。在每一情形下，治疗方案将提供药物组合在
治疗本文所公开的病况或病症中的有益效应。

[0865] 本文中所用的短语“任选地被取代”可与短语“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“任选地被取代”是指用指定取代基的基团替代给定结构中的氢基团。特定取代基
在定义中和在化合物和其实例的阐述中有描述。除非另有指明，否则任选地被取代的基团
可在该基团的每一个可取代的位置处具有取代基，并且当任一给定结构中的一个以上位置
可被一个以上选自指定基团的取代基取代时，每一位置的取代基可相同或不同。

[0866] 如本文所使用的术语“C1‑6烷基”是指具有1至6个碳原子的完全饱和的支链或直链烃部分。术语“C1‑6烷基”、“C1‑4烷基”和“C1‑2烷基”应相应地解释。C1‑6烷基的代表性实例包括
但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新
戊基和正己基。类似地，烷氧基的烷基部分具有与上文相同的定义。当指示为“任选地被取
代时”，烷烃基团或烷基部分可以是未取代的或被一个或多个取代基(通常，1至3个取代基，
卤素取代基例如全氯或全氟烷基的情形除外)取代。“卤素取代的烷基”是指具有至少一个
卤素取代的烷基。

[0867] 本文中所用的术语“C1‑4烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基部分(即‑O‑C1‑4烷基，其中C1‑4烷基如本文所定义)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2‑
丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。优选地，烷氧基具有约1‑4个碳，更优选约1‑2个碳。

[0868] 如本文所使用，术语“C1‑4烷氧基”是指具有1至4个碳原子的完全饱和的支链或直链烃部分。术语“C1‑2烷氧基”应相应地解释。

[0869] “卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘(优选作为取代基的卤素是氟和氯)。

[0870] 本文中所用的术语“卤素取代的C1‑4烷基”或“卤代‑C1‑4烷基”是指其中至少一个氢原子被卤原子替代的如本文所定义的C1‑4烷基。卤代‑C1‑4烷基可为单卤代‑C1‑4烷基、二卤
代‑C1‑4烷基或多卤代‑C1‑4烷基，包括全卤代‑C1‑4烷基。单卤代‑C1‑4烷基在烷基内可具有一
个碘、溴、氯或氟。二卤代‑C1‑4烷基和多卤代‑C1‑4烷基在烷基内可具有两个或更多个相同的
卤原子或不同卤素基团的组合。通常，多卤代‑C1‑4烷基含有至多9个或8个或7个或6个或5个
或4个或3个或2个卤素基团。卤代‑C1‑4烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲
基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、
二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代‑C1‑4烷基是指所有氢原子均被卤原子替代的C1‑4烷
基。

[0871] 本文中所用的术语“卤素取代的C1‑4烷氧基”或“卤代‑C1‑4烷氧基”是指其中至少一个氢原子被卤原子替代的如上文所定义的C1‑4烷氧基。卤素取代的C1‑4烷氧基的非限制性实
例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、二氟氯甲
氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基和二氯丙氧基等。

[0872] 本文中所用的术语“羟基取代的C1‑4烷基”是指其中至少一个氢原子被羟基替代的如本文所定义的C1‑4烷基。羟基取代的C1‑4烷基可为单羟基‑C1‑4烷基、二羟基‑C1‑4烷基或多
羟基‑C1‑4烷基，包括全羟基‑C1‑4烷基。单羟基‑C1‑4烷基在烷基内可具有一个羟基。二羟基‑
C1‑4烷基和多羟基‑C1‑4烷基在烷基内可具有两个或更多个相同羟基或不同羟基的组合。通
常，多羟基‑C1‑4烷基含有至多9个或8个或7个或6个或5个或4个或3个或2个羟基。羟基取代
的‑C1‑4烷基的非限制性实例包括羟基‑甲基、二羟基‑甲基、五羟基‑乙基、二羟基乙基和二
羟基丙基。全羟基‑C1‑4烷基是指所有氢原子均被羟基替代的C1‑4烷基。

[0873] 术语“氧代”(＝O)是指氧原子通过双键连接至碳或硫原子。实例包括羰基、亚磺酰基或磺酰基(‑C(O)‑、‑S(O)‑或‑S(O)2‑)，例如酮、醛或酸、酯、酰胺、内酯或内酰胺基团的一
部分等。

[0874] 术语“芳基或C6‑10芳基”是指具有单环系统(例如苯基)或稠合环系统(例如萘)的6至10元芳香族碳环部分。典型的芳基是苯基。

[0875] 术语“C3‑6环烷基”是指完全饱和的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。

[0876] 术语“C4‑6杂环”是指完全饱和的具有4至6个环原子且含有1至2个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子的单环。典型的“C4‑6杂环”基团包括氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃
基、1,4‑二烷基、吗啉基、1,4‑二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3‑二氧戊环基、吡咯啉基、吡
咯烷基、四氢吡喃基、氧硫杂环戊基、二硫戊环基、1,3‑二烷基、1,3‑二噻烷基、氧硫杂环
己基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1二氧化物、四氢‑噻喃1,1‑二氧化物、1,4‑二氮杂环庚烷
基。

[0877] 术语“完全或部分饱和的杂环”是指部分或完全饱和且可以单环、二环(包括稠合杂环)或螺环形式存在的非芳香族环。除非另有指明，否则杂环通常是含有1至4个独立选自
硫、氧和/或氮的杂原子(优选为1个、2个或3个杂原子)的4至10元环。部分饱和的杂环还包
括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3‑二氢苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3‑
二氢吲哚基)、2,3‑二氢苯并噻吩基、2,3‑二氢苯并噻唑基、1,2,3,4‑四氢喹啉基、1,2,3,4‑
四氢异喹啉基、5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑b]吡嗪基)。本文中所用的术语“螺”是指其中两
个环拥有一个共同原子的双环系统。螺环的实例包括2,6‑二氮杂螺[3.3]庚基、‑氧杂‑6‑氮
杂螺[3.3]庚烷、22,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷、3‑氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9‑二氮杂螺[5.5]
十一烷基、7‑氮杂螺[3.5]壬烷、2,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷、8‑氮杂螺[4.5]癸烷、1,6‑二氮杂
螺[3.3]庚烷、5‑氮杂螺[2.5]辛烷、4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷、5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷、
6‑氧杂‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷、3‑氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9‑二氮杂螺[5.5]十一烷基等。

[0878] 部分饱和或完全饱和的杂环包括例如环氧基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、咪唑啶基、咪唑啉基、1H‑二氢咪唑基、六氢嘧啶基、
哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H‑吡喃基、4H‑吡喃基、嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢噻吩
基、四氢噻吩基1,1‑二氧化物、唑烷基、噻唑烷基、7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷等。

[0879] 术语“稠合杂环或8至10元稠合杂环”包括完全或部分饱和的基团，例如4,5,6,7‑四氢‑3H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶、8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑醇、八氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪、5,
6,7,8‑四氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪、3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷、8‑氧杂‑3‑氮杂二环
[3.2.1]辛烷、7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷、1H‑吡唑、2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷、5,6,7,8‑
四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪或3‑氮杂二环[3.1.0]己烷。部分饱和的杂环还包括其中
杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3‑二氢苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3‑二氢吲
哚基)、2,3‑二氢苯并噻吩基、2,3‑二氢苯并噻唑基、1,2,3,4‑四氢喹啉基、1,2,3,4‑四氢异
喹啉基、5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑b]吡嗪基等)。

[0880] 术语“杂芳基”是指在5至6元芳香族环系统内含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳香族部分(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、
苯并呋喃基、唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基等)。

[0881] 短语“可药用的”是指物质、组合物或剂型必须在化学上和/或毒理学上与制剂中包含的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。

[0882] 除非另有指明，否则术语“本发明化合物”是指式(I)化合物以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、同位素标记的化合物(包
括氘取代)和固有形成的部分(例如，多晶型、溶剂化物和/或水合物)。当存在能够形成盐的
部分时，则也包括盐，特别是可药用盐。

[0883] 除非本文另有指明或上下文明显矛盾，否则在本文中，在本发明上下文(尤其在权利要求的上下文)中使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似术语应理解为同时涵盖单数和
复数。除非另外声明，否则本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使
用仅旨在更好地说明本发明且并不对本发明的范围加以限制。

[0884] 在一个实施方案中，以经分离立体异构体的形式提供实施例的化合物，其中化合物具有一个立体中心且立体异构体呈R构形。

[0885] 在一个实施方案中，以经分离立体异构体的形式提供实施例的化合物，其中化合物具有一个立体中心且立体异构体呈S构形。

[0886] 在一个实施方案中，以经分离立体异构体的形式提供实施例的化合物，其中化合物具有两个立体中心且立体异构体呈RR构形。

[0887] 在一个实施方案中，以经分离立体异构体的形式提供实施例的化合物，其中化合物具有两个立体中心且立体异构体呈RS构形。

[0888] 在一个实施方案中，以经分离立体异构体的形式提供实施例的化合物，其中化合物具有两个立体中心且立体异构体呈SR构形。

[0889] 在一个实施方案中，以经分离立体异构体的形式提供实施例的化合物，其中化合物具有两个立体中心且立体异构体呈S S构形。

[0890] 在一个实施方案中，以外消旋混合物的形式提供实施例的化合物，其中化合物具有一个或两个立体中心。

[0891] 本发明的中间体和化合物还可以不同的互变异构形式存在，且所有这些形式皆涵盖在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能量壁垒相互转
化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(亦称为质子移变互变异构体)包
括经由质子迁移的互变，例如酮‑烯醇和亚胺‑烯胺异构化。质子互变异构体的特定实例是
其中质子可在两个环氮之间迁移的咪唑部分。价键互变异构体包括通过一些结合电子的重
组的互变。

[0892] 在一个实施方案中，本发明涉及呈游离形式的如本文所定义的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及呈盐形式的如本文所定义的式(I)化合物。在另一个实施方案
中，本发明涉及呈酸加成盐形式的如本文所定义的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本
发明涉及呈可药用盐形式的如本文所定义的式(I)化合物。在又一个实施方案中，本发明涉
及呈可药用酸加成盐形式的如本文所定义的式(I)化合物。在又一个实施方案中，本发明涉
及呈游离形式的实施例化合物中的任一项。在又一个实施方案中，本发明涉及呈盐形式的
实施例化合物中的任一项。在又一个实施方案中，本发明涉及呈酸加成盐形式的实施例化
合物中的任一项。在又一个实施方案中，本发明涉及呈可药用盐形式的实施例化合物中的
任一项。在又一个实施方案中，本发明涉及呈可药用酸加成盐形式的实施例化合物中的任
一项。

[0893] 此外，本发明化合物(包括其盐)还可以其水合物的形式获得，或包含其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物可固有地或经设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，
本发明旨在同时涵盖溶剂化和未溶剂化的形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括
其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。这些溶剂分子是在医药领域中常用且
已知对接受者无害的那些，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。

[0894] 含有能够起到氢键的供体和/或受体作用的基团的本发明化合物(即式(I)化合物)有可能利用适宜的共晶体形成剂来形成共晶体。这些共晶体可通过已知的共晶体形成
程序由式(I)化合物制备。这些程序包括在结晶条件下在溶液中将式(I)化合物与共晶体形
成剂一起研磨、加热、共升华、共熔融或接触，并分离由此形成的共晶体。适宜的共晶体形成
剂包括WO2004/078163中记载的那些。因此，本发明进一步提供了包含式(I)化合物的共晶
体。

[0895] 本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)可固有地或经设计形成多晶型。

[0896] 本发明化合物可通过包括与化学领域熟知的那些类似的过程的合成途径、特别是根据本文中的描述来合成。起始材料通常可自商业来源(例如Sigma‑Aldrich)购得或用本
领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如，通过概述于Louis F.Fieser和Mary Fieser，
Reagents for Organic Synthesis,第1‑19卷,Wiley,New York(1967‑1999版)或
Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl版，Springer‑Verlag,Berlin(包
括增刊)(也可通过Beilstein在线数据库获得)中的方法制备)。

[0897] 可根据本领域技术人员熟知的方法来实施式(I)化合物的进一步可选还原、氧化或其他官能化。

[0898] 在本文范围内，除非上下文另外指明，否则仅将不为本发明化合物的具体期望最终产物的组成成分的易于移除的基团称为“保护基团”。这些保护基团对官能基的保护、保
护基团本身和其裂解反应记载于例如标准参考著作中，例如J.F.W.McOmie“, Protective
Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press，London和New York 1973，T.W.Greene和
P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，Wiley,New York
1999，“The Peptides”；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和
New York 1981，“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic
Chemistry)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974，和
H.‑D.Jakubke和H.Jeschkeit,“ Peptide,Proteine”(Amino acids,
Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach和Basel1982。保护基团
的特征在于其可易于通过例如溶剂分解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)
移除(即，不发生不期望的二级反应)。

[0899] 具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本领域技术人员已知的方式来制备。举例而言，本发明化合物的酸加成盐是以常规方式、例如通过用酸或适宜的阴离子
交换剂处理化合物获得。可根据本领域技术人员已知的方法将盐转化为游离化合物。酸加
成盐可通过例如用适宜的碱性试剂处理来转化。

[0900] 任何所得异构体混合物可基于其组成成分的物理化学差异通过例如色谱法和/或分级结晶分离成纯净或基本上纯净的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。

[0901] 对于含有不对称碳原子的那些化合物，化合物以单个光学活性异构形式或以其混合物形式、例如以外消旋或非对映异构混合物形式存在。非对映异构体混合物可基于其物
理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱和/或分级结晶)分离成其单个
的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式进行分离：通过与适当光学活性化合物(例
如，手性助剂，例如手性醇或Mosher酰氯)反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体
混合物，分离这些非对映异构体并将单个的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对
映异构体。也可通过使用市售手性HPLC柱来分离对映异构体。

[0902] 本发明进一步包括其中反应组分以其盐或光学纯物质的形式使用的本发明制备方法的任何变化形式。本发明化合物和中间体还可根据本领域技术人员通常已知的方法彼
此转化。

[0903] 出于说明的目的，下文所描述的反应方案提供合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。关于个别反应步骤的更详细阐述可参见下文的实施例部分。尽管特定起始材
料和试剂在方案中进行了描述并在下文进行了讨论，但可容易地取代其他起始材料和试剂
以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，通过下文所述方法制备的许多化合物可根据本发
明公开的内容使用本领域技术人员熟知的常规的化学方法进行进一步的修饰。

[0904] 一般合成方法

[0905] 本发明化合物的以下实例阐释了本发明。制备这些化合物的方法如下文所述。

[0906] 缩写：

[0907] 所用缩写为本领域常规的或以下的那些：

[0908]

[0909]

[0910]

[0911] 分析方法

[0912] ESI‑MS数据(在本文中亦简写为MS)使用Waters System(Acquity UPLC和Micromass ZQ质谱仪)记录；除非另有记录，否则所有所报告质量均为质子化母离子的m/z。

[0913] LC/MS：

[0914] 将试样溶解于适宜溶剂(例如MeCN、DMSO或MeOH)中并使用自动化试样处置器将其直接注入至管柱中。使用以下方法之一进行分析：

[0915] HPLC条件：

[0916] 条件1：

[0917] Waters Acquity UPLC系统：

[0918] ‑具有脱气器的Acquity二元梯度管理器

[0919] ‑Acquity二极管阵列检测器

[0920] Leap Technologies HTS Pal自动取样器

[0921] Waters Waters SQD质谱仪

[0922] HPLC管柱：Waters Acquity C18 1.7um 2.1×30mm

[0923] 移动相：(A)H2O+0.05％TFA和(B)乙腈+0.05％TFA

[0924] 梯度：1mL/分钟，初始5％B保持0.1分钟，经1.5分钟斜坡上升至95％B，保持1.6分钟，然后在1.7分钟至100％B并在1.9分钟返回至5％B，直至在2.25分钟运行结束为止。

[0925] MS扫描：在0.4秒内180amu至800amu

[0926] 二极管阵列检测器：214nm至400nm

[0927] 条件2：

[0928] Waters Acquity UPLC系统：

[0929] ‑具有脱气器的Acquity二元梯度管理器

[0930] ‑Acquity管柱隔室，设为50℃

[0931] ‑Acquity二极管阵列检测器

[0932] Leap Technologies HTS Pal自动取样器

[0933] Antek化学发光氮检测器(CLND)

[0934] Waters ZQ2000质谱仪

[0935] HPLC管柱：Thermo Syncronis C18 30×2.1mm

[0936] 移动相：(A)95％H2O/5％MeOH/IPA(75/25,v/v)+0.05％甲酸，(B)MeOH/IPA(75/25,v/v)+0.035％甲酸

[0937] 梯度：0.4mL/分钟，初始2％B保持1.0分钟，经2.5分钟斜坡上升至95％B，直至4.0分钟为止，在4.25分钟返回至2％B，直至在5.0分钟运行结束为止。

[0938] MS扫描：在1秒内150amu至1000amu

[0939] 二极管阵列检测器：190nm至400nm

[0940] 条件3：

[0941] Waters Acquity UPLC系统

[0942] Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7um,2.1×30mm(部件号：186002349)

[0943] 流速：1mL/min

[0944] 温度：55℃(管柱温度)

[0945] 移动相组成：

[0946] A：0.05％甲酸水溶液。

[0947] B：0.04％甲酸的甲醇溶液。

[0948] 梯度：

[0949] 时间(min) 流速(mL/min) A％ B％0 1.000 95.0 5.0
0.10 1.000 95.0 5.0
0.50 1.000 20.0 80.0
0.60 1.000 5.0 95.0
0.80 1.000 5.0 95.0
0.90 1.000 95.0 5.0
1.15 1.000 95.0 5.0

[0950] 条件4：(SQ4)

[0951] Waters Acquity UPLC系统：

[0952] ‑具有脱气器的Acquity二元梯度管理器

[0953] ‑Acquity二极管阵列检测器

[0954] Waters试样管理器

[0955] Waters SQD质谱仪

[0956] HPLC管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7μm,2.1mm×50mm‑50℃

[0957] 移动相：(A)H2O+0.1甲酸和(B)乙腈+0.1甲酸

[0958] 二极管阵列检测器：214nm至400nm

[0959] 梯度：

[0960]

[0961]

[0962] 条件5：(LCT02)

[0963] Waters Acquity UPLC系统：

[0964] ‑具有脱气器的Acquity二元梯度管理器

[0965] ‑Acquity二极管阵列检测器

[0966] Waters试样管理器

[0967] Waters LCT Premier飞行时间质谱仪

[0968] HPLC管柱：ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7um,2.1mm×50mm‑50℃

[0969] 移动相：(A)H2O+0.1甲酸和(B)乙腈+0.1甲酸

[0970] MS扫描：在0.4秒内180amu至800amu

[0971] 二极管阵列检测器：214nm至400nm

[0972] 梯度：

[0973] 时间(min) 流速(mL/min) A％ B％0 1.000 98.0 2.0
7.50 1.000 2.0 98.0
7.90 1.000 2.0 98.0
8.05 1.000 98.0 2.0

[0974] 条件6：(SQ4_RxnMon_Basic)

[0975] Waters Acquity UPLC系统：

[0976] ‑具有脱气器的Acquity二元梯度管理器

[0977] ‑Acquity二极管阵列检测器

[0978] Waters试样管理器

[0979] Waters SQD质谱仪

[0980] HPLC管柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7μm,2.1mm×50mm‑50℃

[0981] 移动相：(A)H2O+5mM氢氧化铵和(B)乙腈+5mM氢氧化铵

[0982] 二极管阵列检测器：214nm至400nm

[0983] 梯度：

[0984]时间(min) 流速(mL/min) A％ B％
0 2.000 2.0 98.0
1.00 2.000 98.0 2.0
1.30 2.000 98.0 2.0

[0985] 条件7：

[0986] Agilent 1200Series HPLC系统：

[0987] ‑具有脱气器的Agilent二元梯度管理器

[0988] ‑Agilent二极管阵列检测器

[0989] ‑Agilent 6140四极杆LC/MS

[0990] ‑SoftA ELS检测器

[0991] HPLC管柱：Waters Acquity HSS T3C18 1.8um,2.1×50mm

[0992] 流速：0.9mL/min

[0993] 温度：60℃(管柱温度)

[0994] 移动相组成：

[0995] A：0.05％三氟乙酸水溶液。

[0996] B：0.035％三氟乙酸的乙腈溶液。

[0997] 梯度：

[0998]

[0999]

[1000] NMR：在以下仪器之一上记录质子光谱：Bruker AVANCE II 400MHz(具有5mm QNP冷冻探针)；Bruker AVANCE III 500MHz(具有5mm QNP探针)；或Bruker Avance 600MHz(具
有TCI冷冻探针)。化学位移以相对于二甲基亚砜‑d5(δ2.50)、氯仿(δ7.26)、甲醇‑d2(δ
3.34)、二氯甲烷‑d(δ5.32)或四甲基硅烷(δ0.0)的ppm来报告。

[1001] 在以下仪器之一上记录氟光谱：以376.5MHz在Bruker AVANCE II400MHz(具有5mm QNP冷冻探针)上或以470.6MHz在Bruker AVANCE III 500MHz(具有5mm QNP探针)上记录。
1
除非具体指定，否则这些光谱利用H‑去耦使用适当的组合式脉冲去耦合来运行。化学位移
以相对于外部CFCl3标准品(δ0.0)的ppm来报告。

[1002] 光谱使用少量溶解于适当氘化溶剂(1mL)中的干燥试样(2‑5mg)获取。

[1003] HPLC纯化方法：

[1004] 条件1：

[1005] Waters制备型HPLC：

[1006] ‑Waters 2767自动取样器

[1007] ‑Waters 2545二元梯度模块

[1008] ‑Waters二极管阵列检测器

[1009] ‑Waters质谱仪

[1010] ‑Waters 515HPLC泵

[1011] HPLC管柱：Waters XBridge C18 5um 30×50mm

[1012] 移动相：水/乙腈(含有10mM NH4OH)，75mL/min，1.5mL注入

[1013] 水/乙腈(含有0.1％甲酸)，75mL/min，1.5mL注入

[1014] PDA：200nm至600nm

[1015] 质量范围：100‑1250

[1016] 梯度：

[1017] 方法1：5％至20％ACN 3.5min梯度

[1018] 方法2：10％至30％ACN 3.5min梯度

[1019] 方法3：15％至40％ACN 3.5min梯度

[1020] 方法4：25％至50％ACN 3.5min梯度

[1021] 方法5：35％至60％ACN 3.5min梯度

[1022] 方法6：45％至70％ACN 3.5min梯度

[1023] 方法7：55％至80％ACN 3.5min梯度

[1024] 方法8：65％至95％ACN 3.5min梯度

[1025] 条件2：

[1026] 用于制备型HPLC的Agilent technologies 1200系列系统

[1027] ‑具有脱气器的二元梯度

[1028] ‑光二极管阵列检测器

[1029] 具有1290‑Infinity 8阀自动收集的Agilent 1200自动取样器。

[1030] Shimadzu LC2020单四极杆质谱仪和API 2000和API 3000三相四极杆质谱仪。

[1031] HPLC管柱：Phenomenox Gemini NX 5μC18 110A AXIA 21.2mm×150mm

[1032] 移动相1：0.05％甲酸水溶液(A)和乙腈(B)

[1033] 移动相2：0.1％甲酸水溶液(A)和乙腈(B)

[1034] 梯度时间：2mL/分钟，初始30％B，0.5min 30％，2.5min 95％和3.0min 30％(3.0min运行时间)

[1035] MS扫描：100至1000 0.4秒

[1036] 二极管阵列检测器：214nm至400nm

[1037] 条件3：

[1038] 用于制备型HPLC的Agilent technologies 1200系列系统

[1039] ‑具有脱气器的二元梯度

[1040] ‑光二极管阵列检测器

[1041] 具有1290‑Infinity 8阀自动收集的Agilent 1200自动取样器。

[1042] Shimadzu LC2020单四极杆质谱仪和API 2000和API 3000三相四极杆质谱仪。

[1043] HPLC管柱：Agilent Eclipse Zorbax XDB C18 150×4.6mm 5um

[1044] 移动相1：0.05％甲酸水溶液(A)和乙腈(B)

[1045] 移动相2：0.2％乙酸铵水溶液(A)和乙腈(B)

[1046] 梯度时间：2mL/分钟，初始30％B，0.5min 30％，2.5min 95％和3.0min 30％(3.0min运行时间)

[1047] MS扫描：100至1000 0.4秒

[1048] 二极管阵列检测器：214nm至400nm

[1049] 条件4：

[1050] 用于制备型HPLC的Agilent technologies 1200系列系统

[1051] ‑具有脱气器的二元梯度

[1052] ‑光二极管阵列检测器

[1053] 具有1290‑Infinity 8阀自动收集的Agilent 1200自动取样器。

[1054] Shimadzu LC2020单四极杆质谱仪，和API 2000和API 3000三相四极杆质谱仪。

[1055] HPLC管柱：Phenominex Luna C18 250×4.6mm 5um

[1056] 移动相：0.05％甲酸水溶液(A)和乙腈(B)

[1057] 梯度时间：2mL/分钟，初始30％B，0.5min 30％，2.5min 95％和3.0min 30％(3.0min运行时间)

[1058] MS扫描：100至1000 0.4秒

[1059] 二极管阵列检测器：214nm至400nm

[1060] 条件5：

[1061] 用于制备型HPLC的Agilent technologies 1200系列系统

[1062] ‑具有脱气器的二元梯度

[1063] ‑光二极管阵列检测器

[1064] 具有1290‑Infinity 8阀自动收集的Agilent 1200自动取样器。

[1065] Shimadzu LC2020单四极杆质谱仪，和API 2000和API 3000三相四极杆质谱仪。

[1066] HPLC管柱：Kinetex Evo C18 150×4.6mm 5um

[1067] 移动相：0.1％甲酸水溶液(A)和乙腈(B)

[1068] 梯度时间：2mL/分钟，初始30％B，0.5min 30％，2.5min 95％和3.0min 30％(3.0min运行时间)

[1069] MS扫描：100至1000 0.4秒

[1070] 二极管阵列检测器：214nm至400nm

[1071] 方案

[1072] 方案I和II提供了用于制备式(I)化合物的可能途径。

[1073] 方案I：

[1074]

[1075] 以上反应方案的起始材料可购买到或可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法来制备。一般而言，本发明的化合物1‑96在上述反应方案I中按照如下描
述进行制备：结构单元A与结构单元B的Suzuki交叉偶联得到中间体C。单独地，将结构单元
D1转化为中间体D2，随后将中间体D2转化为结构单元D。组合中间体C和结构单元D形成中间
体E。然后将中间体E转化为目标化合物，随后去除保护基团(通常为氨基甲酸叔丁酯)。总
之，然后可应用各种结构单元和中间体的组合得到式(I)的化合物1‑96。

[1076] 中间体的制备

[1077] 中间体(D)：程序1，方案1

[1078]

[1079] 步骤1：将(6‑溴吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(D1)(9.83g,36mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(1.47g,1.8mmol)、Cs2CO3(15.25g,46.8mmol)、三异丙基硅烷硫醇(10.05mL,
46.8mmol)和甲苯(150mL)加入到250mL圆底烧瓶中。用氮气填充反应混合物并在100℃下搅
拌15小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用DCM洗涤并浓缩。通过硅胶色谱(330g硅胶柱，0‑
60％EA‑hex)纯化产物得到黄色晶体状(6‑硫酮‑1,6‑二氢吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(D2)
(5.89g,72％产率)。该产物被部分氧化成(6,6'‑二硫烷二基双(吡啶‑6,2‑二基))二氨基甲
+ 1
酸二‑叔丁酯。LCMS：m/z 227.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.63(s,1H),10.48(s,
1H),7.38(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),1.50(s,9H)。

[1080] 步骤2：向(6‑硫酮‑1,6‑二氢吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(D2)(1.70g,7.51mmol)的乙腈(60mL)溶液中添加KNO3(1.90g,18.8mmol)。在冰水盐浴中使烧瓶冷却至‑10℃并在
相同温度下逐滴添加SO2Cl2(1.53mL,18.8mmol)并搅拌5分钟。用冰水稀释混合物并用DCM
(×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，在室温下真空浓缩并干燥得到白色固体状(6‑(氯
磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(D)(2.0g,5.47mmol,91％产率)。LCMS m/z 315.0[M+
+ 1
Na] 。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.61(s,1H),7.96(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.66(dd,J＝
8.5,0.8Hz,1H),7.46(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),1.48(s,9H)。

[1081] 中间体(D)：程序2，方案1

[1082]

[1083] 步骤1.在室温下，向置于密封管中的无水DMF(300mL)中添加NaOtBu(74.8g,777.85mmol)，之后添加苯基甲烷硫醇(91.1mL,777.85mmol)并搅拌30分钟。然后在15分钟
内在室温下分批添加6‑氯吡啶‑2‑胺(50.0g,388.92mmol)，随后添加KF(45.2g,
777.85mmol)。密封反应物并在80‑90℃下加热36小时。然后用水(1.5L)淬灭反应并用Et2O
萃取三次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗品化合物，将
其通过硅胶(60‑120网目大小)柱色谱(15‑20％EtOAc的己烷溶液)进行纯化得到黄色油状
+ 1
6‑(苄硫基)吡啶‑2‑胺(67.5g,80.2％)。LC/MS,ESI‑MS():217.4。H NMR(300MHz,CDCl3)δ
ppm 7.42‑7.39(m,2H),7.33‑7.23(m,4H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),
4.44(brs,2H),4.36(s,2H)。

[1084] 步骤2.在0℃下，在6小时内通过加料漏斗向搅拌中的6‑(苄硫基)吡啶‑2‑胺(135g,624.13mmol)、DMAP(7.61g,62.38mmol)和R3DIPEA(128mL,748.95mmol)的DCM(5.5L)
溶液中逐滴添加溶解于DCM(1.5L)中的Boc酐。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水稀
释反应混合物并用DCM萃取两次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥并真空浓
缩得到粗品化合物。通过硅胶(60‑120网目大小)柱色谱(5‑10％EtOAc的己烷溶液)纯化粗
品化合物得到白色固体状(6‑(苄硫基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(110g,55.7％)。LC/MS,
+ 1
ESI‑MS()317.0。H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,
1H),7.40‑7.37(m,2H),7.34‑7.22(m,3H),7.16(brs,1H),6.84(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),
4.36(s,2H),1.54(s,9H)。

[1085] 步骤3.在室温下，向含有(6‑(苄硫基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(84g,265.47mmol)的两颈圆底烧瓶中添加DCM(800mL)和水(200mL)。然后用冰浴使内容物冷却至
0℃。用氯气(由KMnO4‑浓HCl生成)吹扫30分钟并将反应混合物在0℃下再搅拌30分钟。在反
应完成之后，用N2吹扫20分钟，用水(1000mL)稀释反应混合物。用DCM将有机部分萃取三次。
用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并真空(在40℃下)浓缩得到棕色油状
残余物。通过硅胶(60‑120网目大小)柱色谱(1‑30％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物得到白
1
色固体状(6‑(氯磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(D)(63g,81％)。H NMR(300MHz,
CDCl3)δppm 8.36(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.96(t,J＝8.1Hz,1H),7.72(dd,J＝7.5,0.8Hz,
1H),7.55(brs,1H),1.54(s,9H)。

[1086] 中间体(D)：方案1

[1087]

[1088] 步骤1.在室温下，向置于密封管中的无水DMSO(100mL)中添加苯基甲烷硫醇(18.2mL,155.56mmol)，之后添加K2CO3(21.49g,155.56mmol)并搅拌15分钟。然后在室温下
添加2‑氯吡啶‑4‑胺(10.0g,77.78mmol)并将反应物质在120℃下加热36小时。然后用水
(1L)淬灭反应并用EtOAc萃取三次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥并真空
浓缩得到粗品化合物，通过硅胶(60‑120网目大小)柱色谱(20‑25％EtOAc的己烷溶液)对其
+
进行纯化得到黄色固体状2‑(苄硫基)吡啶‑4‑胺(8.0g,47.6％)。LC/MS,ESI‑MS():
1
217.15。H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δppm 7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.38‑7.35(m,2H),7.31‑
3.21(m,3H),6.35‑6.34(m,1H),6.26(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),6.04(brs,2H),4.31(s,2H)。

[1089] 步骤2.在0℃下通过加料漏斗向2‑(苄硫基)吡啶‑4‑胺(6.0g,27.73mmol)、DMAP(0.34g,2.77mmol)和DIPEA(5.81mL,33.28mmol)于DCM(300mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溶
解于DCM(100mL)中的Boc酐(6.69mL,29.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水
稀释反应混合物并用DCM萃取两次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥并真空
浓缩得到粗品化合物。通过硅胶(60‑120网目大小)柱色谱(0‑10％EtOAc的己烷溶液)纯化
粗品化合物得到白色固体状(2‑(苄硫基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g,52.8％)。LC/
+ 1
MS,ESI‑MS()317.15。H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.42‑7.39(m,
2H),7.32‑7.23(m,4H),6.97(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),6.54(brs,1H),4.42(s,2H),1.52(s,
9H)。

[1090] 步骤3.用冰水浴将(2‑(苄硫基)吡啶‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,6.32mmol)于CCl4(80mL)和水(20mL)中的混合物冷却至0℃。在0℃下向反应混合物中吹扫氯气(由KMnO4‑
浓HCl生成)30分钟。在反应完成之后，向反应混合物中吹扫N2 20分钟。然后用水(40mL)稀
释反应混合物。用DCM将有机部分萃取三次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4
干燥并在真空中在40℃下浓缩得到粗制油状物。通过combi flash使用12g SiliCycle柱
(15‑20％EtOAc的己烷溶液)纯化粗品化合物得到白色固体状(2‑(氯磺酰基)吡啶‑4‑基)氨
1
基甲酸叔丁酯(1.38g,74.5％)。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δppm 11.17(s,1H),8.44(d,J＝
6.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.84‑7.83(m,1H),1.52(s,9H)。

[1091] 中间体(D)：方案1

[1092]

[1093] 步骤1.在室温下，向置于密封管中的无水DMF(300mL)中添加苯基甲烷硫醇(73.0mL,622.27mmol)，之后添加NaOtBu(65.78g,684.50mmol)并搅拌30分钟。然后在室温
下分批添加4‑氯吡啶‑2‑胺(40.0g,311.13mmol)，随后添加KF(36.14g,622.27mmol)。密封
反应物并在90℃下加热16小时。然后将反应物倒入冰冷水中并搅拌30分钟。过滤沉淀固体，
用水洗涤并真空干燥。将分离的固体在己烷中搅拌30分钟，通过过滤收集固体并真空干燥
+ 1
得到白色固体状4‑(苄硫基)吡啶‑2‑胺(36.0g,53.4％)。LC/MS,ESI‑MS():217.15。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δppm 7.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,
2H),7.26(d,J＝7.2Hz,2H),6.40(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),5.89
(brs,2H),4.22(s,2H)。

[1094] 步骤2.在0℃下，通过加料漏斗在2小时内向4‑(苄硫基)吡啶‑2‑胺(36g,166.43mmol)、DMAP(2.03g,16.64mmol)和DIPEA(34.88mL,199.72mmol)在DCM(1.2L)中的搅
拌溶液中逐滴添加溶解于DCM(0.6L)中的Boc酐(49.7mL,216.36mmol)。将反应混合物在室
温下搅拌16小时。用水稀释反应混合物并用DCM萃取两次。用盐水溶液洗涤合并的有机部
分，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗品化合物。向粗品化合物中添加Et2O并搅拌30分钟。通
过过滤收集分离的固体并真空干燥得到浅黄色固体状(4‑(苄硫基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔
+ 1
丁酯(42.0g,79.8％)。LC/MS,ESI‑MS()317.1。H NMR(300MHz,DMSO‑d6)δppm 9.77(s,1H),
8.02(d,J＝5.4Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.33‑7.22(m,3H),
6.94(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),4.31(s,2H),1.45(s,9H)。

[1095] 步骤3.利用冰水浴将(4‑(苄硫基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(22.0g,69.52mmol)在DCM(600mL)和水(200mL)中的混合物冷却至0℃。在0℃下将氯气(由KMnO4‑浓
HCl生成)吹扫至反应混合物中并保持1小时。在反应完成之后，将N2吹扫至反应混合物中并
保持20分钟。然后用水(100mL)稀释反应混合物。用DCM将有机部分萃取三次。用盐水溶液洗
涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并在真空中在40℃下浓缩得到粗品化合物。向粗品化
合物中加入DCM(50mL)并在0℃下搅拌30分钟。过滤分离的固体，用冷DCM洗涤并真空干燥得
1
到白色固体状(4‑(氯磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(13.0g,63.8％)。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δppm 11.72(s,1H),8.32(d,J＝6.4Hz,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.49
(dd,J＝6.0,1.6Hz,1H),1.53(s,9H)。

[1096] 中间体(D)：方案1

[1097]

[1098] 步骤1.用氩气将3‑溴吡啶‑2‑胺(5.0g,28.90mmol)、苯基甲烷硫醇(5.08mL,43.35mmol)、Pd2(dba)3(1.32g,1.45mmol)、Xanthophos(1.67g,2.89mmol)和DIPEA(10.0mL,
57.80mmol)在1,4‑二烷(100mL)中的搅拌溶液脱气15分钟。将所得反应混合物在氩气氛
下回流加热16小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤。用EtOAc洗涤硅藻土床
并在减压下将合并的滤液浓缩至干。通过硅胶(60‑120网目大小)柱色谱(30‑40％EtOAc的
己烷溶液)纯化粗品残余物得到黄色固体状3‑(苄硫基)吡啶‑2‑胺(5.0g,80％)。LC/MS,
1
ESI‑MS(+):217.0。H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.99(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝
7.5,1.8Hz,1H),7.26‑7.21(m,3H),7.13‑7.11(m,2H),6.53‑6.49(m,1H),5.06(brs,2H),
3.91(s,2H)。

[1099] 步骤2.在0℃下，通过加料漏斗向3‑(苄硫基)吡啶‑2‑胺(5.0g,23.11mmol)、DMAP(0.28g,2.31mmol)和DIPEA(4.74mL,27.73mmol)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溶
解于DCM(80mL)中的Boc酐(6.9mL,30.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水稀
释反应混合物并用DCM萃取两次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥并真空浓
缩得到粗品化合物。通过硅胶(60‑120网目大小)柱色谱(25‑30％EtOAc的己烷溶液)纯化粗
品化合物得到浅黄色固体状双(叔丁基氨基甲酸)(3‑(苄硫基)吡啶‑2‑基)酯(5.5g,
1
57.1％)。LC/MS,ESI‑MS(+)417.0。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33(dd,J＝4.8,1.6Hz,
1H),7.51(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.31‑7.25(m,5H),7.14(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.10(s,
2H),1.42(s,18H)。

[1100] 步骤3：利用冰水浴将双(叔丁基氨基甲酸)(3‑(苄硫基)吡啶‑2‑基)酯(5.5g,13.20mmol)在DCM(240mL)和水(60mL)中的混合物冷却至0℃。在0℃下将氯气(由KMnO4‑浓
HCl生成)吹扫至反应混合物中并保持1小时。在反应完成之后，将N2吹扫至反应混合物中并
保持20分钟。用水(100mL)稀释反应混合物并用DCM将有机部分萃取三次。用盐水溶液洗涤
合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并在真空中在40℃下浓缩得到粗品油状物。通过combi
flash使用24g SiliCycle柱(10‑15％EtOAc的己烷溶液)纯化粗品残余物得到浅黄色油状
1
双(叔丁基氨基甲酸)(3‑(氯磺酰基)吡啶‑2‑基)酯(4.4g,84.9％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ
ppm 8.90‑8.88(m,1H),8.50(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),1.44(s,
18H)。

[1101] 中间体(D)：方案1

[1102]

[1103] 步骤1：用氩气将5‑溴吡啶‑2‑胺(50.0g,289.00mmol)、苯基甲烷硫醇(50.88mL,433.50mmol)、Pd2(dba)3(13.23g,14.45mmol)、Xanthophos(16.72g,28.90mmol)和DIPEA
(100.9mL,578.00mmol)在1,4‑二烷(750mL)中的搅拌溶液脱气15分钟。将所得反应混合
物在回流下在氩气氛下加热16小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤。用
EtOAc洗涤硅藻土床并在减压下将合并的滤液浓缩至干。通过硅胶(60‑120网目大小)柱色
谱(35‑50％EtOAc的己烷溶液)纯化粗品残余物得到黄色固体状5‑(苄硫基)吡啶‑2‑胺
1
(60.5g,96.7％)。LC/MS,ESI‑MS(+):216.95。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.99‑7.98(m,
1H),7.31‑7.21(m,4H),7.15‑7.13(m,2H),6.36(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),4.51(brs,2H),
3.88(s,2H)。

[1104] 步骤2.在0℃下，通过加料漏斗在2小时内向5‑(苄硫基)吡啶‑2‑胺(59.0g,272.76mmol)、DMAP(3.33g,27.27mmol)和DIPEA(55.96mL,327.32mmol)在DCM(1.5L)中的搅
拌溶液中逐滴添加溶解于DCM(500mL)中的Boc酐(75.19mL,327.32mmol)。将反应混合物在
室温下搅拌16小时。用水稀释反应混合物并用DCM萃取两次。用盐水溶液洗涤合并的有机部
分，用Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗品化合物。将粗品化合物与Et2O(180mL)一起搅拌30分
钟。过滤分离的固体并真空干燥得到浅黄色固体状(5‑(苄硫基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁
1
酯(60.0g,69.5％)。LC/MS,ESI‑MS(+)317.0。H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.81(brs,1H),
8.23(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.28‑7.22(m,
3H),7.16‑7.13(m,2H),3.95(s,2H),1.53(s,9H)。

[1105] 步骤3：利用冰水浴将(5‑(苄硫基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(60.0g,189.62mmol)在DCM(1.6L)和水(0.4L)中的混合物冷却至0℃。在0℃下将氯气(由KMnO4‑浓
HCl生成)吹扫至反应混合物中并保持1小时30分钟。在反应完成之后，将N2吹扫至反应混合
物中并保持20分钟。用水(500mL)稀释反应混合物。用DCM将有机部分萃取三次。用盐水溶液
洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并在真空中在40℃下浓缩得到粗品产物。向粗品化
合物中添加DCM(120mL)并在0℃下搅拌30分钟。过滤分离的固体，用冷DCM洗涤并真空干燥
1
得到白色固体状(5‑(氯磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(48.0g,86.4％)。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δppm 11.48(s,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝9.2,2.0Hz,
1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),1.52(s,9H)。

[1106] 结构单元(C)：5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑胺

[1107]

[1108] 步骤1.向反应烧瓶中加入邻甲苯基硼酸(B)(1.357g,9.98mmol)、溶于二烷(60mL)的6‑溴‑5‑氯吡啶‑2‑胺(A)(2.070g,9.98mmol)和2M Na2CO3(15mL)。将其脱气并用氮
气填充，然后添加Pd(PPh3)4(557mg,0.499mmol)并再次脱气。将反应混合物在100℃下加热
12小时并冷却至室温。添加DCM(100mL)并用盐水洗涤混合物，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
在硅胶(80g硅胶色谱柱，EtOAc:己烷梯度0‑35％)上纯化粗品物质得到期望的产物(C)
+1
(1.96g,85％)。LCMS m/z 219.2[M+H] H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.49(d,J＝8.7Hz,
1H),7.36‑7.13(m,4H),6.48(d,J＝8.7Hz,1H),4.59(s,2H),2.16(s,3H)。

[1109] (2‑(甲基‑d3)苯基)硼酸：用于实施例20和26中的中间体(B)

[1110]

[1111] 步骤1：

[1112] (2‑溴苯基)甲烷‑d2‑醇

[1113] (J.Am.Chem.Soc.1981,103,6308‑6313)

[1114] 在1小时内向氘化锂铝(1.278g,30.5mmol)在无水THF(100mL)中的浆液中缓慢滴加2‑溴苯甲酸甲酯(10.75g,50mmol)的无水THF(100mL)溶液并在氮气氛下在室温下搅拌1
小时。通过缓慢添加饱和Na2SO4(8.5mL)淬灭反应混合物，随后搅拌1小时。通过硅藻土过滤
所得混合物，用THF(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中除去溶剂。将粗品产物用己烷重
结晶得到白色晶体状所需化合物(6.50g,34.4mmol,68.8％产率)。LCMS：m/z 171.1[M‑OH]
1
+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.34
(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.17(td,J＝7.7,1.7Hz,1H)。

[1115] 步骤2：

[1116] 1‑溴‑2‑(溴甲基‑d2)苯

[1117] (J.Am.Chem.Soc.1981,103,6308‑6313)

[1118] 向(2‑溴苯基)甲烷‑d2‑醇(6.50g,34.4mmol)的无水乙醚(60mL)溶液中缓慢添加PBr3(1.946mL,20.6mmol)。将反应混合物回流2小时，冷却至室温，用水、饱和NaHCO3洗涤并
用Na2SO4干燥。蒸发得到晶体状所需化合物(8.20g,32.5mmol,95％产率)。LCMS：未检测到质
1
量。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.46(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),
7.30(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.17(m,1H)。

[1119] 步骤3：

[1120] 1‑溴‑2‑(甲基‑d3)苯

[1121] (J.Am.Chem.Soc.1981,103,6308‑6313)

[1122] 在氮气氛下，在搅拌下向LAD(1.120g,26.7mmol)在无水THF(80mL)中的浆液中于1小时内逐滴添加1‑溴‑2‑(溴甲基‑d2)苯(8.20g,32.5mmol)的无水THF(80mL)溶液。将反应
物回流3小时，冷却，然后通过缓慢添加饱和Na2SO4(2.5mL)小心淬灭，随后搅拌1小时。通过
硅藻土过滤，用THF洗涤并用Na2SO4干燥，真空除去溶剂得到透明液体状所需产物(7.33g,
1
31.6mmol,97％产率)。LCMS：m/z 171.1[M‑OH]+。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝7.9,
1
1.1Hz,1H),7.21(m,2H),7.04(ddd,J＝7.9,6.9,2.2Hz,1H)。D含量97％(通过H NMR确定,
2.37(p,J＝2.2Hz,0.03H)。

[1123] 步骤4：

[1124] 按照合成2‑甲基苯基硼酸的方法获得2‑(甲基‑d3)苯基)硼酸(Sleveland,Dagfinn和Bjoersvik,Hans‑Rene.Organic Process Research&Development,16(5),1121‑
1130；2012)。

[1125] 在‑78℃下，向1‑溴‑2‑(甲基‑d3)苯(7.33g,31.6mmol)在无水THF(105mL)中的冷却混合物中添加n‑BuLi(16.42mL,41.1mmol)。将反应混合物在‑78℃下搅拌30分钟，之后添
加B(OMe)3(5.99mL,53.7mmol)。将反应混合物在‑78℃下搅拌30分钟。在溶液达到室温后，
将其在室温下搅拌1.5小时。添加120mL饱和NH4Cl溶液并蒸发THF。用3M HCl酸化水相直至
pH<4为止。用DCM(×3)萃取反应混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓
1
缩。在己烷中研磨粗品固体，过滤白色晶体，得到1.13g(26％)。LCMS：Rt未检测到质量。H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.46(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.30(m,
1
2H)。D含量97％(通过H NMR确定,2.79(p,J＝Hz,0.03H)。

[1126] 实施例的制备

[1127] 实施例14：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺

[1128]

[1129] 步骤1.向5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑胺(C)(1.006g,4.60mmol)的吡啶(20mL)溶液中添加(6‑(氯磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(D)(2.02g,6.90mmol)并在室温下搅
拌过夜。添加水并搅拌30分钟。添加盐水，用DCM(×3)萃取混合物，用硫酸钠干燥。过滤溶
液，浓缩并与甲苯一起蒸发两次以去除吡啶。通过硅胶色谱(80g管柱，0‑40％EA‑hex)纯化
得到(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯
+ 1
(2.18g,100％)。LCMS m/z 475.2[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.36(s,1H),10.18(s,
1H),7.98(m,1H),7.92(m,2H),7.54(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.25(m,4H),6.98(d,J＝
7.3Hz,1H),1.88(s,3H),1.47(s,9H)。

[1130] 步骤2.将(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸叔丁酯(2.18g,4.59mmol)溶解于4M HCl的二烷溶液(33mL,132mmol)中并在室温下搅拌
过夜。形成沉淀。添加乙醚(33mL)，搅拌30分钟，过滤并用乙醚洗涤。将白色晶体在DCM与饱
和NaHCO3之间进行分配并用DCM(×3)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物并用Na2SO4干燥。过滤
溶液，蒸发并在高真空中在60℃下干燥过夜得到白色晶体状6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯
+ 1
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺(实施例14)(1.54g,89％)。条件2，LCMS：m/z 375.1[M+H] ，H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.16(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),
7.31(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.23(m,3H),7.02(m,2H),6.62(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),6.45
(s,2H),1.91(s,3H)。

[1131] 以下实施例采用在一般合成方法中所指示的各种结构单元和中间体的组合来制备。

[1132] 实施例1：6‑氨基‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 427.1[M+H] ,13.04分钟。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ11.61(s,1H),
8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(dd,J＝
8.5,5.8Hz,1H),7.17(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.02(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),6.96(d,J＝
6.9Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.45(s,2H),5.76(s,1H),1.76(s,3H)。

[1133] 实施例2：6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 423.1[M+H] 3.05分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.07(d,J＝
8.9Hz,1H),7.51‑7.37(m,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),7.06
(d,J＝7.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),1.85(s,6H)。

[1134] 实施例3：6‑氨基‑N‑(5‑溴‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 433.1[M+H] ,3.04分钟。H NMR 400MHz(DMSO‑d6)δ11.11(s,1H),8.04(d,J＝
8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,7.4,1H),7.22‑7.13(m,2H),7.07(d,J＝7.6,2H),6.98(dd,J
＝7.3,0.6Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.41(s,2H),1.78(s,6H)。

[1135] 实施例4：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 389.1[M+H] ,2.80分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.83(d,J＝5.5Hz,1H),
7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.11‑7.04(m,2H),6.96(d,J＝7.6Hz,2H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),
6.78(dd,J＝1.6,5.5Hz,1H),1.74(s,6H)。

[1136] 实施例5：6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 423.1[M+H] ,3.21分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.60‑7.44(m,
2H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),7.14‑7.02(m,3H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),1.93(s,6H)。

[1137] 实施例6：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 393.1[M+H] ,3.01分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.21(s,1H),7.92(d,J
＝8.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.3,5.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),
7.16(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),6.62(d,
19
J＝8.4Hz,1H),6.46(s,2H),1.88(s,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑117.93(s)。

[1138] 实施例7：6‑氨基‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 427.1[M+H] ,3.07分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.99(d,J＝
8.9Hz,1H),7.63‑7.55(m,1H),7.53(d,J＝4.3Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(q,J＝
7.3Hz,1H),7.13(t,J＝8.7Hz,1H),6.97(d,J＝5.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.74(d,
19F
J＝47.8Hz,2H),1.92(s,3H)。 NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑58.93(s,3F),‑117.28(d,J
＝74.2Hz,1F)。

[1139] 实施例8：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑+ 1
2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 457.1[M+H] ,3.32分钟。H NMR(500MHz，甲醇‑d4)δ7.65(s,
1H),7.50(dd,J＝8.4,7.3Hz,2H),7.29‑7.13(m,1H),7.11‑7.03(m,1H),6.69(dd,J＝8.4,
0.6Hz,2H),1.85(s,6H)。

[1140] 实施例9：6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑氟吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 373.1[M+H] ,2.89分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.58(d,J＝8.6Hz,1H),
7.48(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),7.22‑7.11(m,2H),7.06(d,J＝
7.6Hz,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),1.91(s,6H)。

[1141] 实施例10：6‑氨基‑N‑(4‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 389.1[M+H] ,3.02分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.54(t,J＝7.9Hz,1H),
7.37(s,1H),7.20(dd,J＝13.1,7.4Hz,2H),7.11(d,J＝7.7Hz,2H),6.92(d,J＝1.9Hz,1H),
6.66(d,J＝8.4Hz,1H),2.04(d,J＝18.7Hz,6H)。

[1142] 实施例11：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 389.1[M+H] 。3.01分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.12(s,1H),7.92(d,J
＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.20(m,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),6.97(dd,J
＝7.3,0.6Hz,1H),6.59(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.43(s,2H),1.77(s,6H)。

[1143] 实施例12：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 393.1[M+H] ,3.02分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.22(s,1H),7.93(d,J
＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),7.33‑7.18(m,3H),7.02(dd,J＝0.6,7.3Hz,
1H),6.92(dd,J＝1.1,7.4Hz,1H),6.65‑6.60(m,1H),6.46(s,2H),1.81(d,J＝2.1Hz,3H)。

[1144] 实施例13：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 409.0[M+H] ,3.26分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.82(d,J＝8.7Hz,1H),
7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝4.4Hz,2H),7.20(t,J＝4.5Hz,
1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),1.90(s,3H)。

[1145] 实施例15：6‑氨基‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 409.1[M+H] ,2.98分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.05(d,J＝8.8Hz,
1H),7.49(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.27‑
7.19(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),1.94
(s,3H)。

[1146] 实施例16：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氯‑2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 409.1[M+H] ,2.98分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)11.20(s,1H),7.92(d,J
＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.23(d,J＝
8.8Hz,1H),7.05‑7.01(m,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),6.45(s,2H),
1.41‑1.33(m,1H),0.70‑0.62(m,2H),0.51(brs,2H)。

[1147] 实施例17：6‑氨基‑N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 429.1[M+H] ,2.96分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.99(d,J＝
8.9Hz,1H),7.58(dt,J＝6.8,8.2Hz,2H),7.47(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.43(dt,J＝1.9,
6.8Hz,1H),7.39(dd,J＝1.6,12.2Hz,1H),7.34(dd,J＝1.7,7.3Hz,2H),7.27(d,J＝7.3Hz,
1H),4.85(s,2H)。

[1148] 实施例18：6‑氨基‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 463.1[M+H] ,3.00分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.98(d,J
＝8.8Hz,1H),7.74(dq,J＝3.1,3.7,6.4Hz,1H),7.66‑7.52(m,4H),7.31(dd,J＝6.3,
19
12.1Hz,2H),6.73‑6.60(m,1H),4.80(s,2H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑58.42(s,
3F)。

[1149] 实施例19：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 401.1[M+H] ,3.04分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.14(s,1H),7.90(d,J＝
8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.35‑7.28(m,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.22‑
7.15(m,1H),7.05‑6.98(m,2H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),6.64‑6.58(m,1H),6.45(s,2H),
1.46‑1.36(m,1H),0.68‑0.58(m,2H),0.49(s,2H)。

[1150] 实施例20：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(甲基‑d3)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 378.1[M+H] ,2.94分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.16(s,1H),7.89(d,J
＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.31(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.23(m,3H),7.03
(m,2H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),6.45(s,2H)。

[1151] 实施例21：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基‑5‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 419.1[M+H] ,3.13分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δd6)11.19(s,1H),7.92
(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(td,J＝2.8,
8.7Hz,1H),7.05‑6.98(m,2H),6.88(dd,J＝2.8,9.3Hz,1H),6.61(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),
6.45(s,2H),1.37(ddd,J＝5.5,8.5,13.7Hz,1H),0.59(d,J＝8.4Hz,2H),0.45(s,2H)。

[1152] 实施例22：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 443.1[M+H] ,3.26分钟。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ7.86(s,1H),7.51
(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.29(dd,J＝11.3,7.5Hz,2H),7.22‑7.16(m,3H),7.09(d,J＝
7.3Hz,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,1H),4.5(s,2H)2.02(s,3H)。

[1153] 实施例23：6‑氨基‑N‑(5‑溴‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，+ 1
LCMS：m/z 419.1[M+H] ,2.95分钟。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ11.21(s,1H),7.84(d,J＝
8.8Hz,1H),7.44‑7.37(m,1H),7.25‑7.11(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.97‑6.90(m,
2H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(s,2H),1.84(s,3H)。

[1154] 实施例24：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，+ 1
LCMS：m/z 395.0[M+H] ,2.92分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.25(s,1H),7.92(d,J＝
8.8Hz,1H),7.57‑7.52(m,2H),7.50‑7.45(m,1H),7.44‑7.39(m,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,
1H),7.21(dd,J＝1.7,7.5Hz,1H),7.05(dd,J＝0.6,7.3Hz,1H),6.64(dd,J＝0.7,8.4Hz,
1H),6.48(s,2H)。

[1155] 实施例25：2‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 423.1[M+H] ,2.90分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.09(d,J＝
8.8Hz,1H),7.94(d,J＝5.5Hz,1H),7.23(s,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.00‑6.77(m,2H),
3.67(s,2H),1.82(s,6H)。

[1156] 实施例26：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(甲基‑d3)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 378.1[M+H] ,2.67分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.45(s,1H),8.02(m,
1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(m,1H),7.25(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝
7.5,1.1Hz,1H),6.79(dd,J＝1.6,0.6Hz,1H),6.72(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),6.50(s,2H)。

[1157] 实施例27：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 419.1[M+H] ,3.13分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.17(s,1H),7.91(d,
J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.08‑6.97(m,3H),
6.77(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),6.45(s,2H),1.40(ddd,J＝13.0,
8.0,5.6Hz,1H),0.71‑0.65(m,2H),0.57(brs,2H)。

[1158] 实施例28：6‑氨基‑N‑(6‑(2‑环丙基‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑+ 1
2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 435.1[M+H] ,3.13分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.45(s,
1H),8.02(m,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(m,1H),7.25(m,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),
7.07(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.79(dd,J＝1.6,0.6Hz,1H),6.72(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),
6.50(s,2H)。

[1159] 实施例29：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑乙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，+ + 1
LCMS：m/z 389.1[M+H] ,3.03min 。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.15(s,1H),7.90(d,J＝
8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.38‑7.32(m,1H),7.31‑7.26(m,1H),7.26‑7.19
(m,2H),7.05(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.01(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),6.62(dd,J＝8.4,
0.6Hz,1H),6.46(s,2H),2.21(brs,2H),0.86(t,J＝7.6Hz,3H)。

[1160] 实施例30：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氟‑2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰+ 1
胺；条件2，LCMS：m/z 407.2[M+H] ,3.09分钟。H NMR(500MHz，乙腈‑d3)δ8.39(s,1H),7.81
(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,
1H),6.87(d,J＝9.8Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.20(s,2H),1.85(s,6H)。

[1161] 实施例31：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氟‑6‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；LCMS：m/z 393.1

[1162] 实施例32：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑均三甲苯基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，+ 1
LCMS：m/z 403.1[M+H] ,3.13分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.52‑
7.43(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.89(s,2H),6.65(d,J＝
8.4Hz,1H),3.74(d,J＝5.8Hz,0H),3.67(d,J＝5.5Hz,1H),3.59(d,J＝5.2Hz,0H),2.30(s,
3H),1.84(s,6H)。

[1163] 实施例33：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑3‑氟吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 393.1[M+H] ,2.90分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.45(s,1H),7.92(d,J＝
8.8Hz,1H),7.47(t,J＝9.3Hz,1H),7.31(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.22(m,2H),7.10(d,J＝
19
8.7Hz,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.67(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.32(s,2H),1.90(s,3H)。F
NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑135.96(s)。

[1164] 实施例34：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑3‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 443.1[M+H] ,3.16分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.76(d,J
＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),
19
7.42‑7.28(m,3H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(s,2H),2.22‑2.04(m,3H)；F NMR(376MHz，
二氯甲烷‑d2)δ‑61.26(s,3F)。

[1165] 实施例35：6‑氨基‑N‑(5‑氟‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 387.1[M+H] ,3.03分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.61‑7.47(m,2H),7.41‑
7.34(m,3H),7.24‑7.14(m,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),3.67
(d,J＝5.6Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,7H)。

[1166] 实施例36:6‑氨基‑5‑甲基‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 423.2[M+H] ,3.12分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.47(s,1H),
8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.37‑7.24(m,3H),7.23‑7.12(m,2H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.96
(d,J＝7.4Hz,1H),6.23(s,2H),2.02(s,3H),1.74(s,3H)。

[1167] 实施例37：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 393.1[M+H] ,3.00分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.79(dd,J＝8.8,1.3Hz,
1H),7.50(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),7.17(dd,J＝7.3,1.4Hz,
1H),7.10(dd,J＝8.3,6.1Hz,1H),7.03‑6.89(m,2H),6.67(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),3.79‑
3.71(m,1H),3.71‑3.63(m,2H),3.59(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),2.02(s,3H)。

[1168] 实施例38：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(6‑氯‑2‑氟‑3‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰+ 1
胺；条件2，LCMS：m/z 427.0[M+H] ,3.01分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.83(d,J＝8.8Hz,
1H),7.53(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.23‑7.11(m,2H),
6.70(d,J＝8.5Hz,1H),2.27(d,J＝2.2Hz,4H)。

[1169] 实施例39：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 413.0[M+H] ,2.88分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.83(d,J＝8.8Hz,1H),
7.51(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.46‑7.37(m,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.21‑7.12(m,2H),
6.67(d,J＝8.4Hz,1H)。

[1170] 实施例40：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；条件2，+ 1
LCMS：m/z 375.1[M+H] ,2.82分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.02(s,1H),8.28(m,1H),
7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.34(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.27(m,
2H),7.10(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(s,2H),6.37(dd,J＝8.9,
0.5Hz,1H),1.95(s,3H)。

[1171] 实施例41：6‑氨基‑N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 447.2[M+H] ,3.06分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ8.00(d,J＝
8.8Hz,1H),7.66‑7.56(m,2H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.30‑7.20(m,2H),7.08(td,J＝2.5,
19
8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑59.27(s,
3F),‑110.80(s,1F)。

[1172] 实施例42：2‑氨基‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑+ 1
磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 427.1[M+H] ,2.87mi.H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.25(d,J＝
8.9Hz,1H),8.03(d,J＝6.3Hz,2H),7.35‑7.25(m,2H),7.22(td,J＝8.6,2.8Hz,2H)。7.09‑
6.95(m,1H),6.92(dd,J＝6.3,1.7Hz,1H),1.78(s,3H)。

[1173] 实施例43：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 463.0[M+H] ,3.18分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.77(d,J＝
8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝1.7,8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.60‑7.54(m,1H),7.51
19
(d,J＝8.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(s,2H)；F NMR
(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑62.83(s,3F)。

[1174] 实施例44：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 393.1[M+H] ,2.89分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.07(s,1H),8.27(d,J
＝2.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,
5.8Hz,1H),7.19(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(dd,J＝9.3,2.8Hz,
19
1H),6.92(s,2H),6.36(m,1H),1.92(s,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑117.72(s)。

[1175] 实施例45：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 403.2[M+H] ,3.04分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.99(s,1H),8.26(d,J＝
2.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.41(d,J＝3.7Hz,2H),
7.28‑7.21(m,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(s,2H),6.36(d,J＝
8.9Hz,1H),2.49‑2.46(m,1H),1.11‑0.92(m,6H)。

[1176] 实施例46：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 393.1[M+H] ,2.80分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.48(s,1H),8.02(dd,J
＝5.3,0.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.17(m,2H),6.97
(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),6.79(dd,J＝1.6,0.6Hz,1H),6.72(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),6.51
(s,2H),1.84(s,3H)。

[1177] 实施例47：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 389.1[M+H] ,2.92分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.98(s,1H),8.23(m,
1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.21(m,1H),7.09(m,3H),6.93
(s,2H),6.34(dd,J＝8.9,0.5Hz,1H),1.78(s,6H)。

[1178] 实施例48：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(1,1‑二氟乙基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰+ 1
胺；条件2，LCMS：m/z 425.1[M+H] ,2.93分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.15(s,1H),7.88
(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(m,4H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(m,1H),6.99(dd,J＝7.3,
19
0.6Hz,1H),6.60(m,1H),6.46(s,2H),1.78(t,J＝19.1Hz,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑
82.35(d,J＝240.6Hz),‑85.68(d,J＝240.8Hz)。

[1179] 实施例49：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑+ 1
磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 443.1[M+H] ,3.07分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ8.17(s,
1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.64‑7.56(m,1H),7.43‑7.39(m,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),
6.94‑6.85(m,2H),5.12(s,2H),2.10(s,3H)。

[1180] 实施例50：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 403.1[M+H] ,3.15分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.15(s,1H),7.90(d,J＝
8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.39(dd,J＝4.8,1.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,
1H),7.22(ddd,J＝7.7,5.1,3.5Hz,1H),7.02‑6.98(m,2H),6.61(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),
6.47(s,2H),1.04(s,3H),0.96(s,3H)。

[1181] 实施例51：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 443.1[M+H] ,3.17分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.83(d,J＝
8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.52‑7.43(m,2H),7.36‑7.34(m,1H),7.32(d,J＝
8.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),6.69‑6.64(m,1H),2.10(s,3H)。

[1182] 实施例52：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 462.9[M+H] ,3.00分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.82(d,J＝
8.8Hz,1H),7.75(t,J＝7.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.51‑7.40(m,2H),7.13(d,J＝
7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H)。

[1183] 实施例53：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑6‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 443.1[M+H] ,3.03分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.17(s,1H),
7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(m,3H),7.43(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),
19
6.94(dd,J＝0.7,7.3Hz,1H),6.59(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),6.43(s,2H),1.79(s,3H)。F
NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.96(s)。

[1184] 实施例54：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 401.1[M+H] ,2.97分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.99(s,1H),8.28(d,J＝
2.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.37‑7.30(m,1H),7.26‑
7.19(m,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),
6.95(s,2H),6.36(d,J＝9.0Hz,1H),1.50‑1.37(m,1H),0.70‑0.57(m,2H),0.51(brs,2H)。

[1185] 实施例55：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 429.1[M+H] ,2.96分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.20(s,1H),7.92(d,
J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.49
(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),7.35‑7.32(m,2H),7.02‑6.98(m,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.47
(s,2H)。

[1186] 实施例56：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 413.2[M+H] ,3.02分钟。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ11.24(s,1H),7.92(d,J＝
8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝3.2,5.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.36‑7.24(m,3H),7.05
19
(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(s,2H)；F NMR(471MHz,DMSO‑d6)δ‑110.57
(s,1F)。

[1187] 实施例57：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；条件2，+ 1
LCMS：m/z 374.9[M+H] ,2.69分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ8.12(d,J＝5.4Hz,1H),
7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(td,J＝1.5,7.5Hz,1H),7.31‑7.19(m,3H),7.14(dd,J＝1.4,
7.6Hz,1H),6.93(dd,J＝1.6,5.4Hz,1H),6.91‑6.89(m,1H),2.04(s,3H)。

[1188] 实施例58：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑6‑氟‑3‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰+ 1
胺；条件2，LCMS：m/z 427.0[M+H] ,3.00分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.84(d,J＝8.9Hz,
1H),7.57(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,
1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),2.37(s,3H)。

[1189] 实施例59：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲氧基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰+ 1
胺；条件2，LCMS：m/z 445.0[M+H] ,3.02分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.25(s,1H),7.92
(d,J＝8.8Hz,1H),7.63‑7.57(m,1H),7.54‑7.43(m,3H),7.29‑7.24(m,2H),7.04(dd,J＝
7.3,0.6Hz,1H),6.65‑6.61(m,1H),6.47(s,2H)。

[1190] 实施例60：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氟‑6‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 393.1[M+H] ,2.79分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.33(d,J＝2.5Hz,1H),
7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.33(d,J＝5.8Hz,1H),7.11(dd,J＝
10.3,8.2Hz,2H),6.99(s,1H),6.44(d,J＝8.9Hz,1H),1.94(s,3H)。

[1191] 实施例61：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 429.0[M+H] ,2.72分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.97(d,J＝4.7Hz,
1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.66(dt,J＝15.4,7.5Hz,3H),7.31‑
7.24(m,2H),6.94(s,1H),6.88(dd,J＝5.5,1.6Hz,1H)。

[1192] 实施例62：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 409.1[M+H] ,2.84分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.21(s,1H),7.84(d,
J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.30‑7.22(m,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),
7.10(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.07(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),6.75(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),
6.69‑6.62(m,1H),6.49(s,2H),3.70(s,3H)。

[1193] 实施例63：6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑甲基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 369.2[M+H] ,2.64分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.59(dd,J＝8.4,
7.3Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.24‑7.17(m,3H),7.13(s,1H),6.74(d,J＝
1.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.15(s,6H)。

[1194] 实施例64：2‑氨基‑N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑+ 1
4‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 434.1[M+H] ,2.86分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.95(m,1H),
7.68(m,1H),7.62(m,1H),7.54‑7.48(m,1H),7.42(m,1H),7.37(m,1H),7.32(m,1H),6.74
(m,1H),2.15(s,3H)。

[1195] 实施例65：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑(二氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 411.0[M+H] ,2.91分钟。H NMR(400MHz，乙腈‑d3)δ7.86(d,J＝8.8Hz,
1H),7.79‑7.73(m,1H),7.64‑7.59(m,2H),7.55(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,
2H),7.21(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),6.70‑6.68(m,1H),5.29(s,2H)。

[1196] 实施例66：6‑氨基‑N‑(5‑环丙基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 381.1[M+H] ,2.73分钟。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ10.81(s,1H),7.41(dd,J＝
8.3,7.3Hz,1H),7.25‑7.11(m,3H),7.02(dd,J＝14.7,8.0Hz,2H),6.94(dd,J＝7.3,0.7Hz,
2H),6.50(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),6.23(s,2H),1.90(s,3H),1.30(ddd,J＝13.6,8.4,
5.2Hz,1H),0.68‑0.57(m,2H),0.48(dt,J＝6.3,3.1Hz,2H)。

[1197] 实施例67：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 400.0[M+H] ,2.80分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.84(m,1H),7.78‑
7.66(m,1H),7.59‑7.24(m,4H),7.16(m,1H),6.69(m,1H),5.50(s,1H),2.17(s,3H)。

[1198] 实施例68：6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，+ 1
LCMS：m/z 400.0[M+H] ,2.57分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.56
(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(dd,J＝46.7,8.0Hz,4H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝
8.4Hz,1H),2.11(s,6H)。

[1199] 实施例69：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，+ 1
LCMS：m/z 379.0[M+H] ,2.83分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.54
(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.49‑7.41(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.26‑7.19(m,3H),
7.18‑7.11(m,1H),6.71‑6.64(m,1H),3.67(s,3H)。

[1200] 实施例70：6‑氨基‑N‑(5‑氟‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，+, 1
LCMS：m/z 359.1[M+H] 2.82分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.61‑7.48(m,2H),7.36‑7.12
(m,6H),6.67(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),2.12(s,3H)。

[1201] 实施例71：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 393.0[M+H] ,2.92分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.33(d,J＝2.4Hz,1H),
7.84‑7.66(m,2H),7.11(d,J＝5.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.03‑6.92(m,2H),6.44
(d,J＝8.9Hz,1H),2.02(s,3H)。

[1202] 实施例72：6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑甲氧基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺+ 1
盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 385.1[M+H] ,2.63分钟。H NMR(500MHz，甲醇‑d4)δ8.04(d,J＝
9.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.9,7.2Hz,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.38‑7.29(m,2H),7.24‑
7.19(m,2H),7.03(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),3.89(s,3H),2.05(s,6H)。

[1203] 实施例73：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 429.0[M+H]3.18分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.90(m,2H),7.78‑
7.63(m,2H),7.56(m,2H),7.36(m,3H),6.63(m,1H),4.78(m,2H)。

[1204] 实施例74：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 389.2[M+H] ,3.14分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ8.20(dd,J＝5.3,1.8Hz,
1H),8.03(d,J＝7.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.58‑7.31(m,2H),7.28‑7.19(m,2H),
7.11(d,J＝7.4Hz,3H),6.66(dd,J＝7.6,5.4Hz,1H),1.77(s,6H)。

[1205] 实施例75：6‑氨基‑N‑(5‑甲基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，+ 1
LCMS：m/z 355.1[M+H] ,2.52分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.83‑7.70(m,1H),7.56(dd,J
＝8.4,7.3Hz,1H),7.50‑7.28(m,4H),7.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.62
(d,J＝8.4Hz,1H),2.13(d,J＝27.4Hz,3H),2.02(s,3H)。

[1206] 实施例76：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 391.1[M+H] ,2.75分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.16(s,1H),7.81(d,J＝
8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.4,7.4,1.9Hz,1H),7.18(d,J＝
8.7Hz,1H),7.13‑7.04(m,2H),7.02‑6.95(m,1H),6.92(d,J＝6.8Hz,1H),6.66(d,J＝
8.0Hz,1H),6.48(s,2H),3.71(s,3H)。

[1207] 实施例77：6‑氨基‑N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑甲基吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；+ 1
条件2，LCMS：m/z 375.1[M+H] ,2.66分钟。H NMR(500MHz，甲醇‑d4)δ8.14‑8.08(m,2H),
7.64‑7.57(m,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.30‑7.22(m,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),1.90
(s,6H)。

[1208] 实施例78：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,3,6‑三氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 415.2[M+H] ,2.87分钟。H NMR(500MHz，乙腈‑d3)δ8.49(s,1H),7.79(d,J＝
9.0Hz,1H),7.47(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(qd,J＝4.9,9.3Hz,
1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(tdd,J＝2.2,3.8,8.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),
19
5.15(s,2H)；F NMR(471MHz，乙腈‑d3)δ‑119.26(d,J＝15.3Hz,1F),‑137.72(d,J＝
20.8Hz,1F),‑143.81(dd,J＝15.2,21.0Hz,1F)。

[1209] 实施例79：6‑氨基‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(3‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 463.1[M+H] ,3.20分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ8.00(m,
1H),7.73(m,1H),7.70‑7.63(m,2H),7.63‑7.54(m,2H),7.52(m,1H),7.43‑7.31(m,1H),
6.72‑6.62(m,1H)。

[1210] 实施例80：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件+ 1
2，LCMS：m/z 397.1[M+H] ,2.81分钟。H NMR(500MHz，乙腈‑d3)δ8.54(s,1H),7.85(d,J＝
8.9Hz,1H),7.60‑7.49(m,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.24‑7.19(m,1H),7.13‑7.05(m,
19
2H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(s,2H)；F NMR(471MHz，乙腈‑d3)δ‑114.53(s,2F)。

[1211] 实施例81:6‑氨基‑5‑溴‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰+ 1
胺；条件2，LCMS：m/z 467.0[M+H] ,3.30分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.26(s,1H),7.93
(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(m,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),6.89(d,J＝
7.9Hz,1H),6.75(s,2H),1.74(s,6H)。

[1212] 实施例82：6‑氨基‑N‑(6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 493.2[M+H] ,3.30分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑
d2)δ7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.39‑
7.30(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(s,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(d,J＝
19
8.3Hz,1H),4.72(s,2H),2.03(s,3H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑58.06(s,1F),‑
58.90(s,1F)。

[1213] 实施例83：6‑氨基‑N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑+ 1
2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 434.1[M+H] ,2.68分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.00(m,
1H),7.85(m,1H),7.60(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.39‑7.30(m,2H),7.15‑7.08(m,1H),6.83
(m,1H),6.80‑6.74(m,1H),1.84(s,3H)。

[1214] 实施例84：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 400.1[M+H] ,2.80分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.88‑7.83(m,1H),
7.68(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,
J＝1.7Hz,1H),7.30‑7.24(m,1H),7.19(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),6.76(dd,J＝8.5,0.7Hz,
1H),2.10(s,3H)。

[1215] 实施例85：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 400.1[M+H] ,2.58分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ8.18(m,1H),7.77(m,
1H),7.61(m,1H),7.45(m,1H),7.39(m,2H),7.32‑7.25(m,1H),6.94‑6.85(m,2H),5.52(s,
2H),2.12(s,3H)。

[1216] 实施例86：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,4,6‑三氟苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 415.2[M+H] ,2.93分钟。H NMR(500MHz，乙腈‑d3)δ8.56(s,1H),7.85(d,J＝
8.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(dd,J＝0.7,7.3Hz,
19
1H),7.02‑6.88(m,2H),6.69(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),5.45(s,1H),5.22(s,2H)；F NMR
(471MHz，乙腈‑d3)δ‑107.52(t,J＝6.9Hz,1F),‑111.29(d,J＝7.2Hz,2F)。

[1217] 实施例87：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 400.1[M+H] ,2.58分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.99(dd,J＝5.5,
0.6Hz,1H),7.91‑7.81(m,1H),7.75(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.51‑7.33(m,2H),7.19(d,J＝
8.8Hz,1H),6.93(m,1H),6.90‑6.86(m,1H),2.15(s,3H)。

[1218] 实施例88：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑3‑磺酰胺；条件2，1
LCMS：m/z 375.1。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.44(s,1H),8.17(dd,J＝4.7,1.8Hz,1H),
7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.38‑7.22(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,
1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(s,2H),6.57(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),1.94(s,3H)。

[1219] 实施例89：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑+ 1
2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 459.2[M+H] ,3.25分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ8.75‑
7.80(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.58‑7.47(m,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝
7.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.16‑7.04(m,2H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),4.84(s,2H),
19
2.07(s,3H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑58.02(s,3F)。

[1220] 实施例90：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2‑氰基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，+ 1
LCMS：m/z 386.0[M+H] 。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.85‑7.75(m,1H),7.75‑7.70(m,1H),
7.69‑7.62(m,1H),7.60‑7.48(m,4H),7.35(m,1H),6.68(m,1H),4.78(brs,2H)。

[1221] 实施例91：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 400.1[M+H] ,2.85分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.83(d,J＝8.8Hz,1H),
7.67‑7.62(m,1H),7.62‑7.57(m,1H),7.50(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.35‑7.29(m,1H),7.27
(m,1H),7.16(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),6.70‑6.63(m,1H),2.06(s,3H)

[1222] 实施例92：2‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；1
条件2，400.1,2.62分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ8.10(m,1H),7.71(m,1H),7.48(m,3H),
7.31(m,1H),7.17(s,1H),6.89‑6.78(m,2H),4.87(m,2H),2.06(s,3H)。

[1223] 实施例93：6‑氨基‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑3‑氟吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，373.6,2.63分钟。

[1224] 实施例94：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(4‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺条+ 1
件2，LCMS：m/z 429.0[M+H] ,3.25分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.74(m,4H),7.63‑
7.52(m,1H),7.45‑7.30(m,2H),6.66(m,1H),4.78(m,2H)。

[1225] 实施例95：6‑氨基‑N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)‑3‑氟吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰+ 1
胺；条件2，LCMS：m/z 407.1[M+H] ,3.02分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.79(d,J＝9.5Hz,
1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.20‑7.12(m,1H),7.03(dd,J＝7.4,2.0Hz,3H),6.62(d,J＝
8.3Hz,1H),1.77(s,6H)。

[1226] 实施例96：6‑氨基‑N‑(3‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条+ 1
件2，LCMS：m/z 389.1[M+H] ,2.74分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.00(s,1H),7.62‑7.00
(m,4H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),2.06(s,6H)。

[1227]

[1228]

[1229]

[1230]

[1231]

[1232]

[1233] 方案II：

[1234]

[1235] 以上反应方案的起始材料可购买到或可根据本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法来制备。一般而言，本发明的化合物在所述反应方案II中按照如下描述
进行制备：结构单元A与结构单元B的Suzuki交叉偶联得到中间体C。单独地，将结构单元D1
转化为中间体D2，随后将中间体D2转化为结构单元D。组合中间体C和结构单元D形成中间体
6 7
E。然后可利用亚型NHR R的适当结构单元胺将中间体E转化为F得到目标化合物F。或者，可
8
在强碱存在下将中间体E与适当的结构单元醇ROH组合得到目标化合物G。然后可应用各种
结构单元和中间体的组合得到式(I)的化合物102‑327。

[1236] 中间体(2)：

[1237]

[1238] 步骤1.4‑(苄硫基)‑2‑氟吡啶的合成

[1239] 用氩气将4‑溴‑2‑氟吡啶(10.0g,56.82mmol)、苯基甲烷硫醇(7.3mL,62.50mmol)、Pd2(dba)3(2.60g,2.84mmol)、Xanthophos(3.28g,5.68mmol)和DIPEA(19.4mL,113.64mmol)
在二烷(150mL)中的搅拌溶液脱气15分钟。在氩气氛下将所得反应混合物加热至回流并
保持16小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，用EtOAc洗涤硅藻土床并在减
压下将合并的滤液浓缩至干。通过快速柱色谱(40g SiliCycle柱，2‑3％EtOAc的己烷溶液
+
洗脱)纯化粗品化合物得到黄色油状标题化合物(12.0g,96.3％)。LC/MS,ESI‑MS():
1
219.5。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.43‑7.30(m,5H),7.00‑6.98(m,
1H),6.74‑6.73(m,1H)。

[1240] 步骤2.2‑氟吡啶‑4‑磺酰氯的合成

[1241] 在室温下，向含有4‑(苄硫基)‑2‑氟吡啶(7.0g,31.92mmol)的两颈圆底烧瓶中添加DCM(160mL)和水(40mL)。然后利用冰浴使内容物冷却至0℃。将氯气(由KMnO4‑浓HCl生
成)吹扫15分钟并将反应混合物在0℃下再搅拌15分钟。在反应完成后，用N2吹扫20分钟，用
水(50mL)稀释反应混合物。用DCM将有机部分萃取三次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，
用无水Na2SO4干燥并在真空中(在40℃下)浓缩得到粗品油状物。通过快速柱色谱(40g
SiliCycle柱，2‑10％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化粗品化合物得到浅黄色油状中间体(3)
1
(5.0g,80％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.62(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(dt,J＝5.1,1.5Hz,
1H),7.56‑7.54(m,1H)。

[1242] 中间体(6)：

[1243] 途径1:

[1244]

[1245] 步骤1.2‑氯‑3‑(三氟甲基)吡啶1‑氧化物的合成

[1246] 以与文献方法(US2008/0275057)类似的方式制备标题化合物。向2‑氯‑3‑(三氟甲基)吡啶(75.0g,413.13mmol)在DCM(750mL)中的搅拌溶液中添加UHP(79.7g,846.92mmol)。
利用冰浴将溶液冷却至0℃并逐滴添加TFAA(114.0mL,913.02mmol)。在完成添加之后，将反
应混合物在室温下搅拌16小时。然后用冰水稀释反应混合物并用Na2CO3中和，分离有机部分
并用DCM将水性部分萃取两次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并浓缩。
用5％DCM的己烷溶液研磨粗品物质，通过过滤收集分离的固体并在真空下干燥得到白色固
+ 1
体状产物(76.3g,93.5％)。LC/MS,ESI‑MS():197.9。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.72(dd,J
＝6.8,1.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H)。

[1247] 步骤2.2‑(邻甲苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶1‑氧化物的合成

[1248] 以与文献方法(US2008/0275057)类似的方式制备标题化合物。向2‑氯‑3‑(三氟甲基)吡啶1‑氧化物(30.0g,151.87mmol)在甲苯(450mL)和水(300mL)中的溶液中添加邻甲苯
基硼酸(20.7g,151.87mmol)、Na2CO3(62.8g,597.61mmol)并在N2下搅拌10分钟。然后添加Pd
(PPh3)4(8.8g,7.61mmol)并将反应混合物在N2气氛中在回流下搅拌16小时。使反应混合物
冷却至室温，用EtOAc‑水稀释，分离有机部分并用EtOAc将水性部分萃取两次。用盐水溶液
洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗品物质用EtOAc‑己烷结晶得到27g
+
(70％)灰白色固体状产物。LC/MS,ESI‑MS():254.05.。

[1249] 步骤3.6‑氯‑2‑(邻甲苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶的合成

[1250] 将2‑(邻甲苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶1‑氧化物(8.25g,41.76mmol)在POCl3(70mL)中的溶液在100℃下加热16小时。然后冷却反应混合物并在减压下浓缩。将残余物倒入冰水
中并用EtOAc萃取三次。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗品
油状物。通过快速柱色谱(40g RediSep柱，己烷洗脱)纯化粗品物质得到无色油状标题化合
+ 1
物(4.9g,62％)。LC/MS,ESI‑MS():272.2。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(d,J＝8.4Hz,
1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.28‑7.22(m,2H),7.16(d,J＝
7.6Hz,1H)。

[1251] 步骤4.6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺的合成

[1252] 向6‑氯‑2‑(邻甲苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶(4.9g,18.04mmol)的DMSO(10mL)溶液中添加NH4OAc(7.0g,90.2mmol)，封闭反应器皿并在130℃下加热18小时。在完成之后，将冷
却的反应混合物在冰水和EtOAc之间进行分配。用盐水溶液洗涤分离的有机部分，用Na2SO4
干燥并在减压下浓缩得到粗品残余物。通过快速柱色谱(12g RediSep柱，20％EtOAc的己烷
+ 1
溶液洗脱)纯化粗品物质得到白色固体状产物(3.3g,72％)。LC/MS,ESI‑MS():253.2。H
NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.33‑7.16(m,4H),6.48(d,J＝9.0Hz,
1H)。

[1253] 步骤5.6‑氟‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1254] 将6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺(5.3g,21.01mmol)的吡啶(15mL)溶液冷却至0℃并逐滴添加6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(5.75g,29.42mmol)。在室温下搅拌反应混合物。
2小时后，用水淬灭反应并用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥并
浓缩得到油状残余物，通过Combi flash使用40g RediSep柱(30‑35％EtOAc的己烷溶液)对
+ 1
其进行纯化得到白色固体状中间体(6)(6.9g,79％)。LC/MS,ESI‑MS():411.9。H NMR
(300MHz,CD3OD)δppm 8.08(d,J＝8.7Hz,1H),8.01‑7.94(m,1H),7.86(dd,J＝7.2,1.5Hz,
1H),7.35‑7.30(m,2H),7.27‑7.17(m,4H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),1.89(s,3H)。

[1255] 中间体(6)：

[1256] 途径2：

[1257]

[1258] 途径2；步骤1.6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1259] 将6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(2.0875g,10.67mmol)溶解于MeCN(50mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴添加浓氢氧化铵水溶液(70mL,539mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟，
然后升温至室温并将其在室温下搅拌2小时。通过真空浓缩溶液以去除一些乙腈并通过冻
+ 1
干干燥得到深灰色固体状所需产物(95％产率)。LC/MS,ESI‑MS():177.0。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ8.26(q,J＝7.9Hz,1H),7.88(ddd,J＝7.5,2.3,0.6Hz,1H),7.63(s,2H),7.48
(ddd,J＝8.3,2.4,0.6Hz,1H)。

[1260] 6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺合成的替代途径：

[1261]

[1262] 步骤1.2‑(苄硫基)‑6‑氟吡啶的合成

[1263] 向含有在0℃下冷却的无水四氢呋喃(500ml)的两颈圆底烧瓶中分批添加氢化钠(在油中的60％悬浮液)(19.2g,477.93mmol)。经由另一漏斗逐滴添加苯基甲烷硫醇
(51.0mL,434.48mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液并在0℃下搅拌。30分钟后，经由另一漏斗逐
滴添加溶于四氢呋喃(100mL)中的2,6‑二氟吡啶(50g,434.48mmol)，将反应温度维持在0
℃。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后冷却至0℃，用冰水淬灭并用EtOAc萃取三次。
用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并浓缩得到粗品油状物。通过硅胶(60‑
120网目大小)柱色谱(0‑3％EtOAc的己烷溶液)纯化粗品残余物得到黄色粘性油状标题化
‑ 1
合物(88g,92％)。LC/MS,ESI‑MS():218.0。H NMR(400MHz,CDCl3)d ppm 7.61‑7.55(m,
1H),7.45‑7.43(m,2H),7.35‑7.31(m,2H),7.29‑7.25(m,1H),7.24(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),
7.62(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.43(s,2H)。

[1264] 步骤2.6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯的合成

[1265] 利用冰水浴将2‑(苄硫基)‑6‑氟吡啶(60g,273.62mmol)在DCM(2000mL)和水(400mL)中的混合物冷却至0℃。在0℃下将氯气(由KMnO4‑浓HCl生成)吹扫至反应混合物中
并保持1小时15分钟。在反应完成之后，将N2吹扫至反应混合物中并保持20分钟。然后用水
(1000mL)稀释反应混合物。用DCM将有机部分萃取三次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，
用无水Na2SO4干燥并在真空中在40℃下浓缩得到粗品油状物。通过硅胶(60‑120网目大小)
柱色谱(10‑15％EtOAc的己烷溶液)纯化粗品化合物得到期望的黄色粘性油状产物(51g,
1
95％)。H NMR(400MHz,CDCl3)d ppm 8.23‑8.15(m,1H),8.04‑8.01(m,1H),7.39‑7.36(m,
1H)。

[1266] 步骤3.6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1267] 利用冰水浴将6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(3g,15.34mmol)的DCM(50mL)溶液冷却至0℃。将氨气吹扫至反应混合物中并保持10分钟，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过硅
藻土垫过滤反应混合物以去除固体，真空浓缩滤液得到粗品产物，用己烷对其进行研磨，过
+ 1
滤并真空干燥得到灰白色固体状产物(2.6g,87％)。LCMS：m/z 174.90[M+H] 。H NMR
(300MHz,DMSO‑d6)d ppm 8.30‑8.22(m,1H),7.88(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.67(brs,2H),
7.48(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H)。

[1268] 途径2.步骤2：6‑氟‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1269] 向6‑氯‑2‑(邻甲苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶(800mg,2.94mmol)、6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺(778mg,4.42mmol)和碳酸铯(1439mg,4.42mmol)中二烷(30mL)中的悬浮液中添加
tBuXPhos环钯G3(234mg,0.294mmol)。用氮气吹扫反应混合物，然后在80℃下搅拌3小时。用
DCM稀释反应物，然后相继用饱和氯化铵水溶液及盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，真空浓缩。
通过ISCO硅胶色谱[40g RediSep柱，用100％庚烷至50％EtOAc/庚烷至100％EtOAc洗脱]纯
+
化粗品产物得到乳霜状浅黄色固体状中间体(6)(828mg,68％)。LCMS：m/z 412.0[M+H]。

[1270] 中间体(7)：

[1271]

[1272] 步骤1.2‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶1‑氧化物的合成

[1273] 以与文献方法(US2008/0275057)类似的方式制备标题化合物。向2‑氯‑3‑(三氟甲基)吡啶1‑氧化物(15.0g,75.93mmol)在甲苯(210mL)和水(114mL)中的溶液中添加(5‑氟‑
2‑甲基苯基)硼酸(11.7g,75.93mmol)、Na2CO3(24.2g,227.80mmol)并在N2下搅拌10分钟。然
后添加Pd(PPh3)4(4.4g,3.80mmol)并将反应混合物在回流下在N2气氛下搅拌16小时。使反
应混合物冷却至室温，用EtOAc‑水稀释，分离有机部分并用EtOAc将水性部分萃取两次。用
盐水溶液洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱(40g SiliCycle
柱，60‑70％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化粗品物质得到19.51g(94％)白色固体状产物。LC/
+
MS,ESI‑MS():272.2。

[1274] 步骤2.6‑氯‑2‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶的合成

[1275] 将2‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶1‑氧化物(19.5g,71.90mmol)的POCl3(130mL)溶液在90℃下加热18小时。然后冷却反应混合物并在减压下浓缩。将残余物
倒入冰水中并用EtOAc萃取三次。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥并浓缩
得到粗品油状物。通过快速色谱(40g RediSep柱，己烷洗脱)纯化粗品物质得到无色油状标
+ 1
题化合物(11.0g,52.8％)。LC/MS,ESI‑MS():289.95。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,
J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.42‑7.21(m,1H),7.07‑7.01(m,1H),6.91(dd,J＝
8.4,2.0Hz,1H)。

[1276] 步骤3.6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺的合成

[1277] 向6‑氯‑2‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶(9.0g,31.07mmol)在二烷(100mL)中的搅拌溶液中添加NH3水溶液(150mL,30％)，封闭反应器皿并在100℃下加热16
小时。使反应混合物冷却至室温并用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥并在
减压下浓缩得到粗品残余物。通过快速柱色谱(40g SiliCycle柱，30‑35％EtOAc的己烷溶
液洗脱)纯化残余物得到2.0g(66％，基于起始材料转化率；回收6.0g起始材料)白色固体状
+
产物。LC/MS,ESI‑MS():271.0。

[1278] 步骤4.6‑氟‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1279] 将6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺(2.0g,7.40mmol)的吡啶(5mL)溶液冷却至0℃并逐滴添加6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(2.03g,10.36mmol)。将反应混合物在室温
下搅拌2小时。然后使用水淬灭反应并使用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机部分，用
Na2SO4干燥并浓缩得到油状残余物，通过快速柱色谱(24g SiliCycle柱，30‑35％EtOAc的己
+
烷溶液洗脱)对其进行纯化得到灰白色固体状中间体(7)(1.95g,61％)。LC/MS,ESI‑MS():
1
429.0。H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 8.08(d,J＝8.7Hz,1H),8.04‑7.96(m,1H),7.86(dd,J＝
7.5,2.1Hz,1H),7.29‑7.20(m,3H),7.08‑7.02(m,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),1.82(s,3H)。

[1280] 中间体(8)：

[1281]

[1282] 步骤1.2‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷的合成

[1283] 将1‑溴‑3‑氟‑2‑甲基苯(24.0g,126.96mmol)、双(频哪醇)二硼(38.68g,152.35mmol)和KOAc(37.38g,380.89mmol)在二烷中的溶液在N2下搅拌10分钟。然后添加
Pd(dppf)Cl2.DCM(5.18g,6.35mmol)和1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁(2.11g,3.808mmol)并
将反应混合物在90℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取
三次。相继用水及盐水溶液洗涤合并的有机部分，然后用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过
硅胶(60‑120网目大小)柱色谱(1‑5％EtOAc的己烷溶液)纯化残余物得到无色油状标题化
1
合物(28g,93％)。H NMR(300MHz,CD3OD)δppm7.52(dd,J＝6.9,1.2Hz,1H),7.17‑7.03(m,
2H),1.35(s,12H)。

[1284] 步骤2.2‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶的合成

[1285] 将2‑溴‑3‑(三氟甲基)吡啶(16.0g,70.79mmol)、2‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷(20.0g,84.95mmol)和K3PO4(30.0g,141.59mmol)在二烷‑水
(240mL:60mL)中的溶液在氩气下搅拌15分钟。然后添加Pd(PPh3)4(8.18g,7.08mmol)，脱气
并在100℃下搅拌16小时。然后使反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。用
盐水溶液洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱(40g SiliCycle
柱，5‑7％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物得到浅黄色油状标题化合物(14.5g,80％)。
+
LC/MS,ESI‑MS():256.05。

[1286] 步骤3.2‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶1‑氧化物的合成

[1287] 向2‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶(14.5g,56.81mmol)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中添加UHP(10.95g,116.40mmol)。利用冰浴将溶液冷却至0℃并逐滴添加TFAA
(15.7mL,125.76mmol)。在完成添加之后，将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后用冰水
稀释反应混合物并用Na2CO3中和，分离有机层并用DCM将水性部分萃取两次。用盐水溶液洗
涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥且浓缩。将粗品物质与己烷一起搅拌15分钟，通过过
+
滤收集分离的固体并真空干燥得到浅黄色固体状产物(13.2g,85.7％)。LC/MS,ESI‑MS():
1
272.05。H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.49(d,J＝6.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.45
(t,J＝7.2Hz,1H),7.32‑7.25(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),2.03
(s,3H)。

[1288] 步骤4.6‑氯‑2‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶的合成

[1289] 将2‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶1‑氧化物(14.0g,51.62mmol)的POCl3(100mL)溶液在100℃下加热16小时。然后冷却反应混合物并在减压下浓缩。将残余物
倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取三次。用饱和NaHCO3洗涤合并的有机部分，用Na2SO4干燥并浓
缩得到粗品油状物。通过快速柱色谱(40g RediSep柱，己烷洗脱)纯化粗品物质得到无色油
+ 1
状标题化合物(10.5g,70％)。LC/MS,ESI‑MS():290.0。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05
(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4,1H),7.24‑7.20(m,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,
J＝8.0Hz,1H),1.99(s,3H)。

[1290] 步骤5.6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺的合成

[1291] 向6‑氯‑2‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑3‑(三氟甲基)吡啶(4.3g,14.84mmol)在二烷(200mL)中的搅拌溶液中添加NH3水溶液(200mL,30％)，封闭反应器皿并在100℃下加热16
小时。使反应混合物冷却至室温并用EtOAc萃取三次。将合并的有机部分用Na2SO4干燥并在
减压下浓缩得到粗品残余物。通过快速柱色谱(40g RediSep柱，10‑50％EtOAc的己烷溶液
洗脱)纯化残余物得到1.85g(94％，基于起始材料的转化率；回收2.2g起始材料)浅黄色固
+
体状产物。LC/MS,ESI‑MS():271.2。

[1292] 步骤6.6‑氟‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1293] 将6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺(1.9g,7.03mmol)的吡啶(15mL)溶液冷却至0℃并逐滴添加6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(1.92g,9.84mmol)。将反应混合物在
室温下搅拌16小时。然后用水淬灭反应并用DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的有机部分，用
Na2SO4干燥并浓缩得到油状残余物，通过快速柱色谱(24g SiliCycle，25‑30％EtOAc的己烷
+
溶液洗脱)对其进行纯化得到灰白色固体状中间体(8)(1.99g,65.9％)。LC/MS,ESI‑MS():
1
430.2。H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03‑7.49(m,3H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.24‑7.21
(m,1H),7.16‑7.12(m,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),2.00(s,3H)。

[1294] 中间体(9)：

[1295]

[1296] 步骤1.6‑溴‑5‑氯吡啶‑2‑胺的合成

[1297] 以与文献方法(WO2015/97122)类似的方式制备标题化合物。将6‑溴吡啶‑2‑胺(20.0g,115.60mmol)和N‑氯琥珀酰亚胺(15.43g,115.60mmol)的乙腈(250mL)溶液在80℃
下加热16小时。冷却反应混合物，在减压下浓缩。用饱和NaHCO3溶液(100mL)稀释残余物并
用EtOAc萃取三次。用盐水洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗品
产物与己烷一起搅拌，通过过滤收集分离的固体并真空干燥得到灰白色固体状标题化合物
+
(16.0g,61％)。LC/MS,ESI‑MS():210.9。

[1298] 步骤2.5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑胺的合成

[1299] 在N2下向6‑溴‑5‑氯吡啶‑2‑胺(7.5g,36.15mmol)在二烷(120mL)中的搅拌溶液中添加(5‑氟‑2‑甲基苯基)硼酸(6.7g,43.38mmol)和2M K3PO4溶液(55mL)。然后添加Pd
(PPh3)4(4.2g,3.62mmol)，脱气并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。使反应混合物冷却
至室温，通过硅藻土床过滤，用EtOAc对其充分洗涤。分离有机部分并用10％HCl溶液洗涤三
次。用饱和NaHCO3溶液碱化合并的(酸性)水性部分并用EtOAC萃取三次。用盐水溶液洗涤合
并的EtOAc萃取物，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用己烷搅拌残余物，过滤并真空干燥所收集固
+ 1
体得到7.2g(84％)灰白色固体状产物。LC/MS,ESI‑MS():237.0。H NMR(300MHz,CDCl3)δ
ppm 7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.24‑7.19(m,1H),7.03‑6.94(m,2H),6.49(d,J＝8.7Hz,1H),
4.55(brs,2H),2.15(s,3H)。

[1300] 步骤3.N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1301] 将5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑胺(5.0g,21.12mmol)对吡啶(10mL)溶液冷却至0℃并逐滴添加6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(4.95g,25.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌
16小时。用冰淬灭反应并搅拌2小时。过滤分离的固体，用水和己烷洗涤。然后真空干燥得到
+ 1
浅棕色固体状中间体(9)(5.5g,65.8％)。LC/MS,ESI‑MS():396.0。H NMR(400MHz,CD3OD)δ
ppm8.06‑8.00(m,1H),7.89(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.28‑7.20(m,
3H),7.03(td,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.72(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),1.92(s,3H)。

[1302] 中间体(10)：

[1303]

[1304] 在N2下向6‑溴‑5‑氯吡啶‑2‑胺(5.0g,24.10mmol)在二烷(60mL)中的搅拌溶液中添加(2,6‑二甲基苯基)硼酸(5.42g,36.15mmol)和2M K3PO4溶液(36.3mL)。然后添加Pd
(PPh3)4(2.8g,2.41mmol)，脱气并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。然后使反应混合物
冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。用盐水溶液洗涤合并的有机部分，用无水Na2SO4
干燥并浓缩。通过快速柱色谱(12g SiliCycle柱，14％EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化残余物
+ 1
得到灰白色固体状中间体(10)。LC/MS,ESI‑MS():233.2。H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.52
(d,J＝8.4Hz,1H),7.21‑7.17(m,1H),7.10‑7.08(m,2H),6.47(d,J＝8.7Hz,1H),4.54(brs,
2H),2.06(s,3H)

[1305] 中间体(11)：6‑氟‑N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺

[1306]

[1307] 步骤1.6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺的合成

[1308] 在小瓶中，将6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺(2.0g,10.18mmol)、(2‑异丙基苯基)硼酸(2.003g,12.21mmol)、碳酸钠(3.24g,30.5mmol)和Pd(Ph3P)4(1.176g,1.018mmol)加入
二烷(体积：20mL，比率：6.67)和水(体积：3mL，比率：1.000)中，用氩气吹扫混合物，然后
将反应物加热至120℃并保持3天。在硅胶上蒸发粗品反应物质并通过快速柱色谱(ISCO,
80g硅胶柱，0‑6％MeOH/DCM，干法上样)纯化得到浅黄色固体状产物6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑
(三氟甲基)吡啶‑2‑胺(2.6102g,9.31mmol,92％产率)。

[1309] 步骤2.6‑氟‑N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1310] 在烧瓶中，将6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺(2.61g,9.31mmol)加入THF(体积：100mL)中并将溶液冷却至0℃。向溶液中添加溶于THF中的1.0M LHMDS(18.62mL,
18.62mmol)，然后添加6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(3.64g,18.62mmol)的THF(5mL)溶液。在搅拌过
夜之后，用1M HCl淬灭反应并用EtOAc(25mL×3)萃取。然后用水和盐水洗涤有机物，用
MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(ISCO,220g硅胶柱，0‑80％EtOAc/庚烷)纯化粗品
物质得到浅棕色固体状标题产物中间体(11)：6‑氟‑N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)
+
吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺(3.3088g,7.53mmol,81％产率)。LC/MS,ESI‑MS():440.1,RT:
1
1.84分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.12(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(q,J＝
7.8Hz,1H),7.83(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.3,2.4,0.7Hz,1H),7.43‑7.34(m,
2H),7.29(s,1H),7.17(ddd,J＝7.6,6.7,1.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),2.34‑2.27(m,
1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H)。

[1311] 中间体(12)：外消旋‑(1SR,3SR,4RS)‑3‑(((苄基氧基)羰基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸乙酯

[1312]

[1313] 步骤1.外消旋‑(1RS,3SR,4RS)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚‑5‑烯‑1,3‑二甲酸3‑(叔丁基)酯1‑乙酯的合成

[1314] 将2‑糠酸乙酯(12g,86mmol)、丙烯酸叔丁酯(62.1mL,428mmol)和4,4'‑二甲氧基二苯甲酮(2.075g,8.56mmol)的乙腈(428mL)溶液以0.4mL/分钟的速率(Vapourtec R系列
泵)通过配备有8巴背压调节器的流式光反应器(反应器体积0.9mL；PFA管0.04”ID,0.0625”
2
ID；辐照面积20cm ；365nm LED；11W辐射通量)。然后除去溶剂并通过快速柱色谱(ISCO,
220g硅胶柱，0‑60％EtOAc/己烷)纯化残余物得到外消旋‑(1RS,3SR,4RS)‑7‑氧杂二环
[2.2.1]庚‑5‑烯‑1,3‑二甲酸3‑(叔丁基)酯1‑乙酯(7.05g,21.02mmol,25％产率)，其污染
+ 1
有少量敏化剂。LC/MS,ESI‑MS(M+Na)：实测值291.2。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ6.48(d,J＝
5.6Hz,1H),6.45(dd,J＝5.7,1.7Hz,1H),5.23(d,J＝1.7Hz,1H),4.33(q,J＝7.3Hz,2H),
2.47(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),2.29(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),1.88(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),
13
1.47(s,9H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.5,169.5,136.6,135.6,
87.0,82.1,81.2,61.7,45.5,32.8,28.1,14.2。

[1315] 步骤2.外消旋‑(1SR,3SR,4RS)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1,3‑二甲酸3‑(叔丁基)酯1‑乙酯的合成

[1316] 将外消旋‑(1RS,3SR,4RS)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚‑5‑烯‑1,3‑二甲酸3‑(叔丁基)酯1‑乙酯(7.05g,26.3mmol)的甲醇(10mL)溶液添加至含有10％碳载钯(0.125g,
0.118mmol)的小瓶中。将小瓶中的气氛更换为氢并将反应物在氢气氛下搅拌过夜。然后将
气氛更换为氮并通过过滤除去催化剂。除去溶剂，通过快速柱色谱纯化残余物得到外消旋‑
(1SR,3SR,4RS)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1,3‑二甲酸3‑(叔丁基)酯1‑乙酯(5.84g,
20.52mmol,78％产率)。

[1317] 步骤3.外消旋‑(1RS,2SR,4SR)‑4‑(乙氧基羰基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酸的合成

[1318] 用三氟乙酸(10mL,130mmol)处理外消旋‑(1SR,3SR,4RS)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1,3‑二甲酸3‑(叔丁基)酯1‑乙酯(2.82g,8.35mmol)的试样并老化2小时。然后除去溶剂
并将残余物与甲苯一起共蒸发3次得到外消旋‑(1RS,2SR,4SR)‑4‑(乙氧基羰基)‑7‑氧杂二
+ 1
环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酸(2.1g,9.80mmol,定量产率)。LC/MS,ESI‑MS()：实测值215.1。H
NMR(400MHz，氯仿‑d)δ5.01(d,J＝4.9Hz,1H),4.31(qd,J＝7.2,3.1Hz,2H),2.84(dd,J＝
9.1,4.9Hz,1H),2.42‑2.34(m,2H),2.18(dd,J＝12.6,9.1Hz,1H),2.09‑1.89(m,3H),1.77‑
1.66(m,1H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。

[1319] 步骤4.外消旋‑(1SR,3SR,4RS)‑3‑(((苄基氧基)羰基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸乙酯的合成

[1320] 将外消旋‑(1RS,2SR,4SR)‑4‑(乙氧基羰基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酸(1.789g,8.35mmol)、DPPA(3.45g,12.53mmol)和三乙胺(3.49mL,25.05mmol)的甲苯(15mL)
溶液加热至85℃并保持1小时。然后用苄醇(1.736mL,16.70mmol)处理反应物并在85℃下搅
拌4小时。然后将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1M NaOH水溶液洗涤两次，用1M
HCl水溶液洗涤两次并用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，蒸发并通过快速柱色谱(ISCO,
80g硅胶柱，0‑60％EtOAc/己烷)纯化得到无色油状标题化合物中间体(12)：外消旋‑(1SR,
3SR,4RS)‑3‑(((苄基氧基)羰基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸乙酯(1.67g,
+ 1
4.97mmol,60％产率)，其在静置时固化。LC/MS,ESI‑MS()：实测值320.2。H NMR(400MHz，氯
仿‑d)δ7.39‑7.28(m,5H),5.08(s,2H),4.47(d,J＝5.0Hz,1H),4.27(qd,J＝7.1,1.0Hz,
2H),3.99(td,J＝8.3,3.1Hz,1H),2.38(dd,J＝13.3,8.0Hz,1H),1.85(dddd,J＝17.9,8.9,
13
7.7,3.8Hz,3H),1.71‑1.58(m,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。C NMR(101MHz,CDCl3)δ
170.87,155.76,136.47,128.66,128.62,128.27,128.13,128.09,84.18,82.75,66.86,
61.61,55.37,43.49,32.94,26.68,14.30。

[1321] 中间体(13)：外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛‑4‑烯‑7‑甲酸叔丁酯和中间体(14)：外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑烯丙基‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑
7‑甲酸叔丁酯

[1322]

[1323] 步骤1.外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛‑4‑烯‑7‑甲酸叔丁酯的合成

[1324] 将丙烯酸叔丁酯(51.3mL,350mmol)、4,4’‑二甲氧基二苯甲酮(0.848g,3.50mmol)和吡啶‑2(1H)‑酮(3.328g,35.0mmol)的乙腈(350mL)溶液以0.50mL/分钟的速率
(Vapourtec R系列泵)通过配备有8巴背压调节器的流式光反应器(反应器体积0.9mL；PFA
2
管0.04”ID,0.0625”ID；辐照面积20cm ；365nm LED；11W辐射通量)。除去溶剂并通过快速柱
色谱(ISCO,220g硅胶柱，0‑100％EtOAc/己烷)纯化所得残余物得到中间体(13)：外消旋‑
(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛‑4‑烯‑7‑甲酸叔丁酯(2.87g,12.21mmol,
+ 1
35％产率)。LC/MS,ESI‑MS()：实测值224.2。NMR(400MHz，氯仿‑d)δ6.55(ddd,J＝10.0,
4.1,0.8Hz,1H),5.91(dt,J＝10.1,1.4Hz,1H),4.28(tt,J＝7.3,3.8Hz,1H),3.42‑3.34(m,
13
1H),2.94(dtd,J＝9.5,5.0,1.2Hz,1H),2.59‑2.43(m,2H),1.46(s,9H)。NMR(101MHz,
CDCl3)δ173.23,164.18,141.25,123.35,81.39,46.37,43.49,37.25,34.71,28.22,28.19,
28.15,28.12。

[1325] 步骤2.外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛‑4‑烯‑2,7‑二甲酸二‑叔丁酯的合成

[1326] 将中间体(13)：外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛‑4‑烯‑7‑甲酸叔丁酯(2.00g,8.96mmol)、BOC‑酸酐(4.16mL,17.92mmol)、DMAP(1.642g,13.44mmol)
和TEA(2.497mL,17.92mmol)在二氯甲烷(体积：10mL)中的溶液在室温下搅拌2.5小时。用乙
酸乙酯稀释反应物并依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机物用MgSO4干燥，过滤，蒸
发并通过快速柱色谱(ISCO,80g硅胶柱，0‑50％EtOAc/甲苯)纯化，得到无色油状外消旋‑
(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛‑4‑烯‑2,7‑二甲酸二‑叔丁酯(2.675g,
+
8.19mmol,91％产率)，其在真空下静置过夜时固化。LC/MS,ESI‑MS(M‑tBu+H )：实测值
1
268.0。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ6.60(ddd,J＝9.9,3.8,0.9Hz,1H),5.96(dd,J＝9.9,
1.8Hz,1H),4.91(tdd,J＝9.1,7.6,1.0Hz,1H),3.48(dddt,J＝7.5,3.7,1.9,1.0Hz,1H),
2.83(dtd,J＝10.3,3.8,1.1Hz,1H),2.62(dddd,J＝11.8,8.0,3.7,2.7Hz,1H),2.53(dddd,
13
J＝12.3,10.3,8.2,1.0Hz,1H),1.52(s,9H),1.48(s,9H)。C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.92,
162.18,151.66,141.67,125.00,83.23,81.52,49.34,41.96,38.62,33.62,28.15。

[1327] 步骤3.外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑烯丙基‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑2,7‑二甲酸二‑叔丁酯的合成

[1328] 在干冰/丙酮浴中冷却溴化亚铜(I)‑二甲基硫醚复合物(8.50g,41.4mmol)在THF(75mL)中的悬浮液并用烯丙基溴化镁(41.4mL,41.4mmol)处理。在‑78℃下将所得混合物搅
拌1小时。在干冰/丙酮浴中冷却外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛‑4‑
烯‑2,7‑二甲酸二‑叔丁酯(2.675g,8.27mmol)的THF(120mL)溶液并用TMS‑Cl(2.115mL,
16.54mmol)处理。然后通过套管将烯酮溶液转移至搅拌中的铜酸盐溶液中并将所得混合物
在‑78℃下搅拌1小时。通过添加饱和氯化铵溶液淬灭反应并使其升温至室温。用乙酸乙酯
和水稀释反应物。分离有机物并用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，蒸发并通过快速柱色谱
(ISCO,80g硅胶柱，0‑50％EtOAc/庚烷)纯化得到外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑烯丙基‑3‑
氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑2,7‑二甲酸二‑叔丁酯(2.708g,7.04mmol,85％产率)。LC/
+ 1
MS,ESI‑MS(M‑tBu+H)：实测值310.2。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ5.78‑5.65(m,1H),5.09(s,
1H),5.08‑5.04(m,1H),4.52‑4.44(m,1H),2.77‑2.65(m,2H),2.65‑2.58(m,1H),2.52(tt,J
13
＝9.1,2.8Hz,1H),2.31‑2.21(m,2H),2.11‑1.95(m,3H),1.50(s,9H),1.47(s,9H)。C NMR
(101MHz,CDCl3)δ173.79,171.13,150.97,134.40,118.15,83.15,81.00,50.28,42.11,
39.19,39.06,37.45,35.14,32.73,28.18,28.15。

[1329] 步骤4.外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑烯丙基‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑2,7‑二甲酸二‑叔丁酯的合成

[1330] 在冰/盐浴中将外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑烯丙基‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑2,7‑二甲酸二‑叔丁酯(2.40g,6.57mmol)的THF(20mL)溶液冷却至‑20℃并用
LiBH4(0.5M的乙醚溶液)(13.13mL,6.57mmol)处理。在搅拌1.5小时之后，通过添加饱和氯
化铵溶液淬灭反应。然后用乙酸乙酯和水稀释反应物。分离有机物，用水洗涤，用MgSO4干
燥，过滤并浓缩。用三乙基硅烷(2.291g,19.70mmol)处理所得油状物并将其溶解在DCM
(20.00mL)中，在干冰/丙酮浴中冷却并用BF3‑OEt2(2.497mL,19.70mmol)处理。在搅拌1.5小
时之后，通过添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。分离有机物并用二氯甲烷将水层萃取两次。
将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，蒸发并通过快速柱色谱(ISCO,80g Gold二氧化硅柱，
5‑50％EtOAc/庚烷)纯化得到外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑烯丙基‑2‑氮杂二环[4.2.0]
+
辛烷‑2,7‑二甲酸二‑叔丁酯(1.935g,5.51mmol,84％产率)。LC/MS,ESI‑MS(M‑tBu+H)：实
1
测值296.2。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ5.78(dddd,J＝16.9,10.2,7.8,6.6Hz,1H),5.07‑
5.03(m,1H),5.03‑5.00(m,1H),4.68‑4.46(m,1H),3.79(d,J＝11.7Hz,1H),2.98(t,J＝
11.6Hz,1H),2.60‑2.51(m,1H),2.49‑2.24(m,3H),2.19(dt,J＝12.6,6.1Hz,1H),1.99(dt,
J＝14.1,7.7Hz,1H),1.82‑1.69(m,1H),1.64‑1.53(m,2H),1.46(s,9H),1.44(s,9H),1.08
13
(dtd,J＝13.5,11.7,4.0Hz,1H)。C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.16,116.90,80.38,79.56,
46.60,43.77,40.99,40.60,39.11,37.81,30.10,28.60,28.20。

[1331] 步骤5.外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑烯丙基‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯的合成

[1332] 将外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑烯丙基‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑2,7‑二甲酸二‑叔丁酯(1.83g,5.21mmol)在HCl(2M的乙醚溶液)(2mL,4.00mmol)中的溶液老化6.5小
时。除去溶剂并将反应物在乙酸乙酯和1M NaOH之间进行分配。分离水相并用乙酸乙酯萃取
一次。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到油状标题化合物中间体(14)：外消旋‑
(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑烯丙基‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯(840mg,3.27mmol,
62.9％产率)。

[1333] 中间体(15)：N‑(3‑氯‑2'‑异丙基‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺

[1334]

[1335] 步骤1.2',3‑二氯‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑胺的合成

[1336] 在微波小瓶中，将6‑溴‑5‑氯吡啶‑2‑基胺(2.2g,10.60mmol)、2‑氯吡啶‑3‑硼酸(2.003g,12.73mmol)、碳酸钠(3.37g,31.8mmol)和Pd(Ph3P)4(1.225g,1.060mmol)加入二
烷(体积：12mL，比率：6.00)和水(体积：2mL，比率：1.000)中，用氩气吹扫溶液，然后将反
应物在微波中加热至120℃并保持1小时。在硅胶上蒸发粗品反应物质并通过快速柱色谱
(ISCO,80g硅胶柱，0‑6％MeOH/DCM,干法上样)纯化得到浅橙色固体状产物2',3‑二氯‑[2,
3'‑联吡啶]‑6‑胺(2.1941g,9.14mmol,86％产率)。

[1337] 步骤2.3‑氯‑2'‑(丙‑1‑烯‑2‑基)‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑胺的合成

[1338] 在微波小瓶中，将2',3‑二氯‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑胺(1.19g,4.96mmol)、2‑异丙烯基硼酸、频哪醇酯(1.118mL,5.95mmol)、碳酸钠(1.576g,14.87mmol)和Pd(Ph3P)4(0.573g,
0.496mmol)加入二烷(体积：12mL，比率：6.00)和水(体积：2mL，比率：1.000)中，用Ar吹扫
溶液，然后将反应物在微波中加热至120℃并保持1小时。在硅胶上蒸发粗品反应物质并通
过快速柱色谱(ISCO,80g硅胶柱，0‑8％MeOH/DCM,干法上样)纯化，得到黄色固体状产物3‑
氯‑2'‑(丙‑1‑烯‑2‑基)‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑胺(489mg,1.99mmol,40％产率)。

[1339] 步骤3.3‑氯‑2'‑异丙基‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑胺的合成

[1340] 在小瓶中，将3‑氯‑2'‑(丙‑1‑烯‑2‑基)‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑胺(489mg,1.990mmol)加入EtOAc(体积：5mL)中并添加氧化铂(IV)(48.8mg,0.199mmol)，然后用氢气吹扫悬浮液
并将其搅拌2天。过滤反应物并真空浓缩所得溶液得到产物3‑氯‑2'‑异丙基‑[2,3'‑联吡
+
啶]‑6‑胺(579.3mg)，其不经纯化即直接用于下一反应。LC/MS,ESI‑MS():248.1,RT:1.01
1
分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.55(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),
7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),2.92(七重峰，
J＝6.8Hz,1H),1.24‑1.11(m,6H)。

[1341] 步骤4.N‑(3‑氯‑2'‑异丙基‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1342] 在小瓶中，将3‑氯‑2'‑异丙基‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑胺(579.3mg,2.338mmol)加入THF(体积：20mL)中并将溶液冷却至0℃。向溶液中添加溶于THF中的1.0M LHMDS(4.68mL,
4.68mmol)，然后添加6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(915mg,4.68mmol)的THF(2mL)溶液。在搅拌过夜
之后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc(10mL×3)萃取。然后用水和盐水洗涤有机
物，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(ISCO,12g硅胶柱，0‑5％MeOH/DCM)纯化粗品
物质得到黄色固体状标题产物中间体(15)：N‑(3‑氯‑2'‑异丙基‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑基)‑6‑
+
氟吡啶‑2‑磺酰胺(716.1mg,1.760mmol,75％产率)。LC/MS,ESI‑MS():407.0,RT:1.21分
1
钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.53(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),8.04(dt,J＝8.3,7.5Hz,1H),
7.89(ddd,J＝7.3,2.1,0.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),
7.32‑7.24(m,3H),2.72(七重峰，J＝6.8Hz,1H),1.08(d,J＝44.1Hz,6H)。

[1343] 中间体(16)：外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯

[1344]

[1345] 步骤1.外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯的合成

[1346] 在小瓶中，将中间体(13)：外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛‑4‑烯‑7‑甲酸叔丁酯(500mg,2.239mmol)加入MeOH(体积：10mL)中，然后添加20％碳载Pd
(OH)2(629mg,0.896mmol)并用氢气吹扫反应混合物。在搅拌16小时之后，过滤反应物并真
空浓缩溶液得到白色固体状粗品产物外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]
辛烷‑7‑甲酸叔丁酯(476.2mg,2.114mmol,94％产率)，其直接用于下一反应。

[1347] 步骤2.外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯的合成

[1348] 在小瓶中，将粗品外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑3‑氧代‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸叔丁酯(476.2mg,2.114mmol)加入THF(体积：10mL)中，将溶液冷却至0℃，然后添加BH3‑
THF(2.54mL,2.54mmol)并使反应物升温至室温并保持16小时。通过LMCS未观察到预期产
物，其可能归因于BH3‑THF的质量较差。使反应物冷却至0℃，并从新瓶补加BH3‑THF(2.54mL,
2.54mmol)，然后使反应物升温至室温。在搅拌3天之后，将反应物再次冷却至0℃并添加第
三部分BH3‑THF(2.54mL,2.54mmol)。在搅拌16小时之后，将反应物冷却至0℃，用AcOH淬灭
并浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机物，用MgSO4干
燥并真空浓缩得到粗品标题产物中间体(16)：外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑2‑氮杂二环[4.2.0]
辛烷‑7‑甲酸叔丁酯，其未经纯化即直接使用。

[1349] 中间体(17)：6‑氟‑N‑(6‑(2‑(羟基甲基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺

[1350]

[1351] 步骤1.N‑(6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1352] 将6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺(100mg,1.02mmol)悬浮于吡啶(1mL)中并添加6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(219mg,1.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去吡
啶并将所得残余物溶解于乙酸乙酯中。然后用盐水和水洗涤有机物，用Na2SO4干燥，过滤并
浓缩。然后将粗品物质进行快速柱色谱(ISCO,24g硅胶柱，0‑60％EtOAc/庚烷)得到浅黄色
固体状产物N‑(6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺(312mg,0.834mmol,
+ 1
82％产率)。LC/MS,ESI‑MS():356.0,RT:1.69分钟。H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ12.34(s,
1H),8.36(dt,J＝8.3,7.6Hz,1H),8.19‑8.10(m,2H),7.53(ddd,J＝8.3,2.3,0.7Hz,1H),
7.21‑7.12(m,1H)。

[1353] 步骤2.6‑氟‑N‑(6‑(2‑(羟基甲基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1354] 在微波小瓶中，将N‑(6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺(100mg,0.28mmol)、(2‑(三氟‑l4‑硼烷基)苯基)甲醇钾盐(47mg,0.225mmol)、碳酸钾
(78mg,0.56mmol)、Pd(OAc)2(6mg,0.028mmol)和2‑二环己基膦基‑2',6'‑二甲氧基‑1,1'‑
联苯(Sphos)(23mg,0.056mmol)加入二烷(体积：4mL，比率：4.00)和水(体积：1mL，比率：
1.000)中，用N2吹扫溶液，然后将反应物在微波中加热至120℃并保持1小时。在硅胶上蒸发
粗品反应物质并通过快速柱色谱(ISCO,12g硅胶柱，0‑8％MeOH/DCM,干法上样)纯化得到黄
色固体状产物中间体(17)：6‑氟‑N‑(6‑(2‑(羟基甲基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡
+ 1
啶‑2‑磺酰胺(78mg,0.183mmol,65％产率)。LC/MS,ESI‑MS():428.1,RT:1.54分钟。H NMR
(400MHz，甲醇‑d4)δ8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(dtd,J＝9.1,7.5,1.6Hz,1H),7.89‑7.82
(m,1H),7.61‑7.39(m,2H),7.37‑7.16(m,3H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),4.26(d,J＝11.8Hz,
2H)。

[1355] 实施例的制备

[1356] 实施例129：(1s,4s)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸

[1357]

[1358] 步骤1.向顺式‑4‑羟基环己烷甲酸(33.1mg,0.23mmol)在N‑甲基吡咯烷酮(0.8mL)中的溶液中添加氢化钠(18mg,0.77mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。添加固体N‑(5‑
氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺(30mg,0.077mmol)并在室温下搅
拌过夜。用水淬灭，用1N HCl酸化至pH 3‑4，加入乙酸乙酯，用水洗涤两次，用盐水洗涤四
次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用0‑70％己烷/乙酸乙酯梯度洗脱
得到白色固体状(1s,4s)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡
1
啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸(35.9mg,86％产率)：LCMS：Rt 1.56分钟；m/z 516.2[M+H]+。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.14(s,1H),11.37(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(dd,J＝
7.4,8.3Hz,1H),7.48(dd,J＝0.6,7.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(m,1H),7.04(m,
3H),4.89(m,1H),2.35(m,1H),1.62(m,14H)。

[1359] 实施例249：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸

[1360]

[1361] 步骤1.将4‑羟基哌啶‑4‑甲酸甲酯(172mg,0.829mmol)、N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺(65mg,0.166mmol)和休尼格碱(Huenig's Base)
(0.290mL,1.659mmol)在NMP(体积：1.5mL)中的混合物在200℃下微波处理30分钟。LC‑MS指
示完成反应。水性后处理后，经ISCO纯化(固体负载，0‑100％EtOAc的己烷溶液)得到白色固
体状产物1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基
1
哌啶‑4‑甲酸乙酯(86mg,0.150mmol,91％产率)。LC/MS,m/z 543.2(M+H+),RT 1.82分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.15(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),
7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.21‑7.14(m,1H),7.10‑7.01(m,4H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.85‑
3.76(m,2H),3.05‑2.94(m,2H),1.91‑1.81(m,2H),1.27‑1.20(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,
3H),1.10(s,3H)。

[1362] 实施例250：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸

[1363]

[1364] 步骤1.向实施例249：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯(70mg,0.129mmol)在二烷(体积：3mL，比率：1.000)
中的溶液中添加LiOH(61.7mg,2.58mmol)在水(体积：3.00mL，比率：1.000)中的溶液。将所
得混合物在室温下搅拌过夜，LC‑MS指示完成反应。然后在室温下用1N HCl中和反应物。然
后用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发得到白色固体状实施例
250：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑
4‑甲酸(69mg,0.127mmol,99％产率)。LC/MS,m/z 515.2(M+H+),RT 1.62分钟。

[1365] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.20‑7.13(m,1H),7.09‑6.98(m,4H),3.87‑3.74(m,2H),3.07‑2.95
(m,2H),1.85(d,J＝13.7Hz,2H),1.75(s,6H),1.21‑1.11(m,2H),1.09(s,3H)。

[1366] 实施例160：4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯

[1367]

[1368] 将中间体(6)6‑氟‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺(2000mg,4.86mmol)、哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(4528mg,24.31mmol)和乙腈(体积：60mL)的混合
物在120℃下在压力管中搅拌过夜。LC‑MS指示完成反应。水性后处理后，经ISCO纯化(0‑
100％EtOAc/己烷)得到白色固体状实施例160：4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡
啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(2779mg,4.81mmol,98％产率)。LC/MS,
m/z578.3(M+H+),RT 1.77分钟。

[1369] 实施例161：6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺(HCl盐)

[1370]

[1371] 向实施例160：4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(2479mg,4.29mmol)中添加DCM(体积：20mL)和6N HCl的IPA溶
液(20mL,120mmol)。将所得溶液于室温下搅拌4小时30分钟。LC‑MS指示完成反应。蒸发除去
溶剂，在真空下将残余物干燥过夜。然后添加乙醚，过滤得到白色固体状实施例161：6‑(哌
嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺(HCl盐)(2.14g,
1
3.96mmol,92％产率)。LC/MS,m/z 478.2 3(M+H+),RT 1.34分钟。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)
δ8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝
7.3Hz,1H),7.32(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.27‑7.16(m,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.05
(d,J＝7.5Hz,1H),3.82‑3.73(m,4H),3.27‑3.20(m,4H),1.93(s,3H)。

[1372] 实施例161：6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺

[1373]

[1374] 向实施例160：4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(1.1323g,1.960mmol)在二烷(2.5mL)中的溶液中添加4N
HCl的二烷溶液(12.25mL,49.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。真空浓缩反
应混合物，然后将过量的HCl与DCM和乙醚共沸两次。用乙醚将所得黄色盐研磨两次，然后悬
浮于THF中。用7N氨的MeOH溶液碱化所得溶液。真空浓缩混合物，然后用乙醚和DCM研磨两
次，随后用DI水研磨。将所得白色固体在室温下高真空干燥78小时，然后在50℃下干燥18小
时得到白色固体状6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺
+ 1
酰胺(784mg,84％产率)。条件4，LCMS：Rt 1.64分钟；m/z 477.8[M+H] 。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.28‑7.22(m,2H),7.17(d,
J＝8.8Hz,1H),7.13‑7.04(m,2H),6.92(d,J＝7.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),5.75(s,
1H),3.44(s,4H),2.94(d,J＝3.7Hz,4H),1.64(s,3H)。

[1375] 实施例291：外消旋‑6‑{[(3RS,4SR)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺

[1376]

[1377] 步骤1.在氮气氛下，向(3R,4S)‑四氢呋喃‑3,4‑二醇(260mg,2.5mmol)和6‑氟‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺(206mg,0.5mmol)的DMF(体积：
20mL)溶液中添加NaH(240mg,10mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时并用柠檬酸水溶液淬
灭，添加乙酸乙酯，用10％柠檬酸、水、NaHCO3水溶液、盐水(×3)洗涤并干燥(Na2SO4)。通过
快速硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0‑100％梯度)纯化粗品物质得到白色晶体状外消旋‑6‑
{[(3RS,4SR)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑
基]吡啶‑2‑磺酰胺(180mg,71％产率)。

[1378] LCMS：Rt 1.47分钟；m/z 496.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.81(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(m,1H),7.56(dd,J＝0.6,7.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.32(t,J＝
7.3Hz,1H),7.22(m,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(m,1H),5.07(dd,J＝5.2,14.7Hz,
19
1H),4.95(m,1H),4.21(m,1H),3.82(m,2H),3.54(m,2H),1.79(m,3H)。F NMR(376MHz,
DMSO‑d6)δ‑57.17(s)。

[1379] 实施例293：外消旋‑6‑{[(3RR,4SR)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺

[1380]

[1381] 在氮气氛下，在‑78℃下向实施例292：6‑((4‑氧代四氢呋喃‑3‑基)氧基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺(49.3mg,0.1mmol)在DCM(体积：2ml)
中的溶液中添加3M MeMgBr的乙醚溶液(0.167ml,0.500mmol)。将混合物在‑78℃下搅拌2小
时。完成。用1N HCl淬灭反应混合物并添加EtOAc。用10％柠檬酸、水、NaHCO3水溶液、盐水
(×3)洗涤有机层并用Na2SO4干燥。通过硅胶柱(EtOAc/己烷0‑70％)纯化粗品物质得到外消
旋‑6‑{[(3RR,4SR)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟
+ 1
甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺。条件2，LCMS：m/z 510.2[M+H] ,3.07分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.83(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),
7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(m,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(m,2H),7.11(d,J＝
8.3Hz,1H),7.02(m,1H),4.97(m,1H),4.73(m,1H),3.93(dd,J＝5.7,9.5Hz,1H),3.60(d,J
19
＝8.5Hz,1H),3.49(d,J＝8.5Hz,1H),3.42(m,1H),1.76(m,3H),1.17(m,3H)。F NMR
(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.15(m)。

[1382] 以下实施例采用在一般合成方法部分所指示的指定中间体和一般程序来制备。

[1383] 实施例102：(R)‑6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H]2.53分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.61(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),8.13(s,3H),7.78‑7.71(m,1H),7.55(s,1H),
7.38‑7.29(m,1H),7.28‑7.19(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.11‑7.02(m,2H),4.17‑4.03
(m,1H),3.79(d,J＝12.4Hz,1H),3.21‑3.06(m,2H),3.00(q,J＝11.7Hz,1H),1.95(s,1H),
1.81(d,J＝18.6Hz,3H),1.72‑1.52(m,2H),1.41‑1.23(m,1H)。

[1384] 实施例103：(S)‑6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H] ,2.52分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.61(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(s,3H),7.79‑7.71(m,1H),7.55(s,1H),
7.38‑7.29(m,1H),7.29‑7.19(m,2H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),4.16‑
4.03(m,1H),3.79(d,J＝12.4Hz,1H),3.21‑3.07(m,2H),3.08‑2.93(m,1H),1.95(s,1H),
1.81(d,J＝19.1Hz,3H),1.73‑1.52(m,2H),1.34(s,1H)。

[1385] 实施例104：(R)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H] ,2.44分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.56(s,1H),8.83(s,2H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝
6.6Hz,1H),7.33(dd,J＝13.1,6.0Hz,2H),7.28‑7.17(m,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.03
(s,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,1H),3.21(s,1H),3.12(s,1H),2.97‑2.77(m,2H),
1.88‑1.54(m,6H),1.51‑1.30(m,1H)。

[1386] 实施例105：(S)‑6‑(哌啶‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H] ,2.45分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.56(s,1H),8.68(s,2H),8.25‑8.17(m,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝
7.2Hz,1H),7.37‑7.15(m,4H),7.09(dd,J＝15.2,7.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),3.86
(s,1H),3.22(d,J＝7.0Hz,1H),3.13(s,1H),2.97‑2.81(m,2H),1.87‑1.55(m,6H),1.38(s,
1H)。

[1387] 实施例106：6‑(((3R,4S)‑4‑甲氧基哌啶‑3‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟+ 1
甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 522.2[M+H] ,2.44分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.59(s,1H),8.88(s,1H),8.66(s,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.59
(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.1Hz,3H),7.13‑6.91
(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.17‑2.91(m,8H),2.02(s,1H),1.89‑1.60(m,
4H)。

[1388] 实施例107：6‑(6‑氨基‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑3‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三+ 1
氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 490.2[M+H] ,2.57分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.57(s,1H),8.29‑8.19(m,4H),7.68(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.58
(d,J＝6.8Hz,1H),7.38‑7.30(m,1H),7.24(dd,J＝13.5,7.1Hz,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,
1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.61‑3.52(m,2H),3.28(d,J＝10.2Hz,
2H),2.43‑2.35(m,1H),2.06(s,2H),1.83(s,3H)。

[1389] 实施例108：6‑(4‑氨基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.3[M+H] ,2.48分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)
δ11.59(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.02‑7.87(m,3H),7.73(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),
7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.38‑7.30(m,1H),7.24(dd,J＝15.8,7.6Hz,2H),7.16(d,J＝
7.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),4.13(d,J＝12.6Hz,2H),3.34‑
3.20(m,1H),2.84(t,J＝12.4Hz,2H),1.85(s,5H),1.34(d,J＝11.8Hz,2H)。

[1390] 实施例109：6‑(4‑(甲基氨基)哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑+ 1
2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 506.3[M+H] ,2.41分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.61(s,1H),8.96‑8.78(m,2H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,
7.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.38‑7.29(m,1H),7.24(dd,J＝14.3,7.3Hz,2H),7.15
(dd,J＝9.8,8.0Hz,2H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,2H),3.57(s,3H),
3.27‑3.13(m,1H),2.79(t,J＝11.0Hz,2H),1.97(d,J＝10.4Hz,2H),1.83(s,3H),1.44‑
1.28(m,2H)。

[1391] 实施例110：6‑(4‑氨基‑4‑甲基哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡+ 1
啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 506.2[M+H] ,2.51分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.59(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(s,3H),7.73(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),
7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.37‑7.31(m,1H),7.24(dd,J＝15.4,7.5Hz,2H),7.15(dd,J＝
15.7,8.0Hz,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),3.81(d,J＝12.4Hz,2H),3.22(ddd,J＝13.1,9.1,
3.2Hz,2H),1.84(s,3H),1.68‑1.51(m,4H),1.31(s,3H)。

[1392] 实施例111：6‑((3S,4R)‑4‑氨基‑3‑氟哌啶‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲+ 1
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 510.2[M+H] ,2.47分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.62(s,1H),8.35‑8.24(m,3H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(dd,J＝
8.6,7.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.34‑7.29(m,1H),7.24(dd,J＝16.1,7.8Hz,2H),
7.16(dd,J＝8.0,5.7Hz,2H),7.13‑7.05(m,1H),4.95(d,J＝49.2Hz,1H),4.57(t,J＝
13.1Hz,1H),4.23(d,J＝12.4Hz,1H),3.66‑3.50(m,1H),3.26‑3.06(m,1H),2.88(t,J＝
12.4Hz,1H),1.84(s,3H),1.76(d,J＝10.1Hz,1H),1.71‑1.56(m,1H)。

[1393] 实施例112：6‑(哌啶‑4‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡+ 1
啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.3[M+H] ,2.41分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.52(s,1H),8.81(s,2H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.49(d,J
＝8.6Hz,1H),7.36(brs,1H),7.40‑7.28(m,2H),7.25‑7.18(m,2H),7.05(t,J＝7.9Hz,2H),
6.74‑6.69(m,1H),3.28‑3.09(m,2H),2.87(s,2H),1.93‑1.76(m,2H),1.75(s,3H),1.63‑
1.41(m,2H)。

[1394] 实施例113：6‑(((3S,4R)‑3‑羟基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲+
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 508.2[M+H] ,2.43分钟。顺式异构
1
体的混合物：H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.52(s,1H),8.81(s,2H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),
7.56(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(brs,1H),7.40‑7.28(m,2H),
7.25‑7.18(m,2H),7.05(t,J＝7.9Hz,2H),6.74‑6.69(m,1H),3.28‑3.09(m,2H),2.87(s,
2H),1.93‑1.76(m,2H),1.75(s,3H),1.63‑1.41(m,2H)。

[1395] 实施例114：6‑(((3R,4R)‑3‑羟基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲+
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 508.2[M+H] ,2.42分钟。反式异构
1
体的混合物：H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.49(s,1H),8.91(s,1H),8.65(s,1H),8.19(d,J＝
8.9Hz,1H),7.62‑7.47(m,2H),7.34(dd,J＝16.4,7.8Hz,2H),7.28‑7.17(m,2H),7.13‑7.00
(m,2H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),5.61(s,1H),3.74(dd,J＝7.0,3.2Hz,2H),3.26(s,1H),
3.07(s,1H),2.87(s,1H),2.77(dt,J＝10.9,6.0Hz,1H),1.96(s,1H),1.86‑1.69(m,3H),
1.51‑1.29(m,1H)。

[1396] 实施例115：6‑(((3S,4R)‑3‑甲氧基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟+
甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 522.2[M+H] ,2.55分钟。顺式异
1
构体的混合物：H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.54(s,1H),9.08(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,
1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.62‑7.49(m,1H),7.39(d,J＝15.7Hz,1H),7.34‑7.29(m,1H),
7.29‑7.14(m,3H),7.10‑6.90(m,2H),6.80(t,J＝8.2Hz,1H),3.94(s,1H),3.38‑3.33(m,
1H),3.23‑2.82(m,6H),1.88‑1.53(m,5H)。

[1397] 实施例116：6‑(((3R,4R)‑3‑甲氧基哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟+
甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 522.2[M+H] ,2.42分钟。反式异
1
构体的混合物：H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.52(s,1H),8.92(s,1H),8.52(s,1H),8.18(d,J
＝8.9Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(t,J＝
7.5Hz,1H),7.22(dd,J＝14.3,7.2Hz,2H),7.11‑6.99(m,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),3.84
(s,1H),3.34‑3.23(m,4H),3.17‑2.86(m,3H),1.99‑1.71(m,4H),1.63‑1.42(m,1H)。

[1398] 实施例117：6‑(((3S,4R)‑3‑氟哌啶‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲+
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 510.2[M+H] ,2.54分钟。顺式异构
1
体的混合物：H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.52(s,1H),9.19(d,J＝7.4Hz,1H),8.65(q,J＝
9.3,8.6Hz,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.51‑7.37(m,2H),7.37‑
7.28(m,1H),7.27‑7.18(m,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(d,J＝6.5Hz,1H),6.80(d,J＝
8.4Hz,1H),4.99‑4.62(m,1H),3.99(d,J＝31.0Hz,1H),3.53‑3.30(m,1H),3.32‑3.13(m,
2H),3.04‑2.91(m,1H),1.88‑1.63(m,5H)。

[1399] 实施例118：6‑((3'S,4'S)‑4'‑羟基‑[1,3'‑联吡咯烷]‑1'‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯+ 1
基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 548.2[M+H] ,2.39分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.27(s,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,7.4Hz,2H),
7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(dd,J＝16.5,7.9Hz,2H),6.93‑6.83(m,2H),6.46(d,J＝
8.6Hz,1H),5.00(s,1H),4.02(s,1H),3.22(s,2H),3.18(s,2H),3.05(m,1H),2.87(d,J＝
9.8Hz,1H),2.29(m,5H),1.62(d,J＝14.2Hz,3H),1.43(s,3H)。

[1400] 实施例119：(R)‑6‑(3‑氨基吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑+ 1
2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 478.2[M+H] ,2.46分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.65(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.19(s,3H),7.70(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),
7.58(s,1H),7.37‑7.31(m,1H),7.29‑7.19(m,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝
7.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.62‑3.54(m,1H),3.50‑3.30(m,3H),
2.32‑2.21(m,1H),2.11‑2.01(m,1H),1.85(s,3H)。

[1401] 实施例120：(S)‑6‑(3‑氨基吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑+ 1
2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 478.2[M+H] ,2.50分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.65(s,1H),8.30‑8.16(m,4H),7.70(dd,J＝8.5,7.4Hz,1H),7.59(s,1H),
7.37‑7.31(m,1H),7.29‑7.19(m,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),6.75
(d,J＝8.5Hz,1H),3.96‑3.86(m,1H),3.63‑3.53(m,1H),3.49‑3.30(m,3H),2.27(m,1H),
2.07(m,1H),1.85(s,3H)。

[1402] 实施例121：(R)‑6‑(3‑(甲基氨基)吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲+ 1
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H] ,2.45分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.64(s,1H),9.12‑8.90(m,2H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(dd,J＝
8.5,7.4Hz,1H),7.61(d,J＝6.1Hz,1H),7.38‑7.30(m,1H),7.29‑7.19(m,2H),7.17(d,J＝
7.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),3.88‑3.80(m,1H),3.67‑3.57
(m,1H),3.35‑3.27(m,1H),2.60(t,J＝5.3Hz,3H),2.33‑2.26(m,1H),2.20‑2.10(m,1H),
1.86(s,3H)。

[1403] 实施例122：(S)‑6‑(3‑(甲基氨基)吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲+ 1
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H] ,2.47分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.65(s,1H),9.28‑9.03(m,2H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(dd,J＝
8.5,7.4Hz,1H),7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.37‑7.31(m,1H),7.29‑7.20(m,2H),7.16(d,J＝
7.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),3.89‑3.79(m,1H),3.65‑3.60
(m,1H),3.55‑3.50(m,1H),3.49‑3.43(m,1H),3.35‑3.25(m,1H),2.59(t,J＝5.3Hz,3H),
2.32‑2.25(m,1H),2.22‑2.12(m,1H),1.86(s,3H)。

[1404] 实施例123：(R)‑6‑(吡咯烷‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 478.2[M+H] ,2.47分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.64(s,1H),9.09(s,1H),9.01(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,
7.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.36‑7.30(m,1H),7.27‑7.19(m,2H),7.14
(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝6.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),4.15(s,1H),3.38‑3.23
(m,2H),3.18(s,1H),3.04‑2.87(m,1H),2.15‑1.99(m,1H),1.80(s,4H)。

[1405] 实施例124：(S)‑6‑(吡咯烷‑3‑基氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 478.2[M+H] ,2.43分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.63(s,1H),9.10(s,1H),9.02(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,
7.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.38‑7.29(m,1H),7.28‑7.18(m,2H),
7.17‑7.10(m,1H),7.06(d,J＝6.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),4.14(s,1H),3.37‑3.24
(m,2H),3.18(s,1H),3.04‑2.86(m,1H),2.16‑1.98(m,1H),1.80(s,4H)。

[1406] 实施例125：N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3S,4R)‑4‑羟基四+ 1
氢呋喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 515.1[M+H] ,2.97分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.14(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.77‑
7.65(m 2H),7.54(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.40‑7.27(m,2H),7.06
(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.21‑5.09(m,1H),4.06(s,1H),3.94‑3.80(m,
3H),3.48(d,J＝9.6Hz,1H),3.43‑3.36(m,1H)。

[1407] 实施例126：N‑(5‑氯‑6‑(2‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4S)‑4‑羟基四+ 1
氢呋喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 515.1[M+H] ,2.97分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.15(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.79‑
7.70(m,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),
7.41‑7.27(m,2H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),5.21‑5.11(m,1H),4.06
(s,1H),3.90(s,1H),3.87‑3.80(m,2H),3.49(d,J＝9.5Hz,1H),3.43‑3.36(m,1H)。

[1408] 实施例127：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4S)‑4‑羟基四+ 1
氢呋喃‑3‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 479.2[M+H] ,3.04分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.16(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),
7.34(m,2H),7.29(dd,J＝5.9,8.5Hz,1H),7.16(td,J＝2.8,8.6Hz,1H),7.07(m,1H),6.90
(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),6.70(m,1H),5.15(d,J＝3.6Hz,1H),4.04(m,1H),3.84(m,3H),
19
3.47(dd,J＝2.3,9.4Hz,1H),3.31(m,1H),1.86(s,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑117.86
(s)。

[1409] 实施例128：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((1S,2R,3R,4R)‑3‑(羟基甲基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑基)氨基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 519.2
+ 1
[M+H] ,3.11分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.10(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(m,
2H),7.30(dd,J＝5.8,8.5Hz,1H),7.16(td,J＝2.8,8.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),
6.98(m,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.44(d,J＝4.0Hz,1H),4.41(t,J＝4.7Hz,1H),4.10
(d,J＝4.3Hz,1H),3.88(t,J＝8.2Hz,1H),3.17(td,J＝5.3,10.8Hz,1H),2.85(m,1H),1.91
19
(s,3H),1.78(m,1H),1.53(m,2H),1.37(m,2H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑117.87(s)。

[1410] 实施例129：(1s,4s)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+ 1
基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 516.2[M+H] ,3.23分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ12.14(s,1H),11.37(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.4,
8.3Hz,1H),7.48(dd,J＝0.6,7.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(m,1H),7.04(m,3H),
4.89(m,1H),2.35(m,1H),1.62(m,14H)。

[1411] 实施例130：(1r,4r)‑4‑((6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+ 1
基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷‑1‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 516.2[M+H] ,3.32分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ12.14(s,1H),11.38(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.4,
8.3Hz,1H),7.47(m,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),6.98
(d,J＝8.3Hz,1H),4.69(tt,J＝3.9,10.2Hz,1H),2.22(tt,J＝3.3,11.7Hz,1H),1.83(m,
4H),1.67(s,6H),1.42(m,2H),1.27(m,2H)。

[1412] 实施例131：N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑氧代哌嗪‑1‑基)吡+ 1
啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 472.2[M+H] ,3.00分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.31
(s,1H),8.18(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.38(d,J＝
8.9Hz,1H),7.29‑7.21(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.98(s,2H),
3.72‑3.61(m,2H),3.25(t,J＝6.5Hz,2H),1.81(s,6H)。

[1413] 实施例132：4‑(6‑(N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)+ 1
吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；条件2，LCMS：m/z 592.3[M+H] ,3.58分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.49brs,1H),7.76(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.69(brs,1H),7.34(s,1H),7.20
(dd,J＝7.3,3.2Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,3H),3.34(brs,4H),3.25(dd,J＝6.4,3.3Hz,
4H),1.84(s,6H),1.40(s,9H)。

[1414] 实施例133：N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H] ,2.65分钟。H NMR(600MHz,DMSO‑d6)
δ11.59(s,1H),8.94(s,2H),7.81(dd,J＝8.7,7.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(s,1H),7.28
(d,J＝7.2Hz,1H),7.24‑7.18(m,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),3.63‑
3.59(m,4H),3.08(s,4H),1.84(s,6H)。

[1415] 实施例134：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑((7S,8aR)‑7‑氟六氢+
吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 520.1[M+H] ,2.58分钟。
1
H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.19(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,7.3Hz,
1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.20‑7.13(m,2H),7.09(d,J＝
8.7Hz,1H),6.89(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),5.40‑5.09(m,1H),4.23(d,J＝11.0Hz,1H),4.07
(d,J＝11.6Hz,1H),3.52(ddd,J＝16.6,10.5,6.3Hz,1H),2.92(d,J＝11.1Hz,1H),2.78
(td,J＝12.5,3.1Hz,1H),2.42‑2.34(m,1H),2.28‑2.09(m,3H),1.99‑1.89(m,1H),1.87(s,
3H)。

[1416] 实施例135：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑((1S,7S)‑7‑氟‑1‑甲+
基六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 534.1[M+H] ,
1
2.64分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.72
(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.18(dd,J＝
8.6,2.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(dd,J＝9.3,2.6Hz,
1H),5.47‑5.17(m,1H),4.37(s,1H),4.06(d,J＝10.4Hz,1H),3.53(ddd,J＝15.8,10.4,
6.4Hz,1H),2.84(d,J＝10.6Hz,1H),2.35‑2.26(m,1H),2.17‑2.08(m,1H),1.87(s,3H),
1.68‑1.57(m,1H),1.48‑1.35(m,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H)。

[1417] 实施例136：(S)‑6‑(7,7‑二氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯+ 1
基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 554.2[M+H] ,3.30分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.70(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),
7.52(s,1H),7.36‑7.28(m,1H),7.22(dd,J＝13.5,7.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.10
(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(s,1H),4.26(t,J＝13.3Hz,1H),4.15‑4.05(m,1H),3.41(td,J＝
12.3,10.9,2.8Hz,1H),2.90(t,J＝10.7Hz,1H),2.35‑2.13(m,2H),2.13‑2.03(m,1H),1.91
(dd,J＝20.6,14.0Hz,1H),1.87‑1.69(m,4H)。

[1418] 实施例137：6‑((7S,8aS)‑7‑氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑N‑(6‑(邻甲+
苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 536.3[M+H] ,2.60分
1
钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.62(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,
7.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.22(dd,J＝13.2,7.0Hz,
2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),5.17(d,J＝
55.8Hz,1H),4.23(s,1H),4.08(d,J＝12.7Hz,1H),3.16(dd,J＝21.9,11.4Hz,1H),2.96(d,
J＝10.5Hz,1H),2.84(t,J＝12.1Hz,1H),2.40‑2.26(m,1H),2.16(ddd,J＝34.9,11.3,
4.8Hz,1H),1.92(d,J＝5.7Hz,1H),1.78(brs,4H),1.57‑1.35(m,1H)。

[1419] 实施例138：6‑((7S,8aR)‑7‑氟六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2(1H)‑基)‑N‑(6‑(邻甲+
苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 536.3[M+H] ,2.58分
1
钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.65(s,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,
7.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.22(dd,J＝13.2,7.1Hz,
2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),5.36‑5.11(m,
1H),4.26(t,J＝10.8Hz,1H),4.06(brs,1H),3.52(ddd,J＝16.7,10.5,6.3Hz,1H),2.89(d,
J＝10.4Hz,1H),2.78(t,J＝11.9Hz,1H),2.39(t,J＝11.3Hz,1H),2.29‑2.03(m,3H),1.96‑
1.81(m,1H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H)。

[1420] 实施例139：N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑+ 1
2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 454.3[M+H] ,2.14分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.00(s,
1H),7.78(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.24(t,J＝6.3Hz,2H),7.11(dd,J＝13.0,8.0Hz,4H),
6.44(s,1H),3.84(s,3H),3.73‑3.68(m,2H),3.54‑3.45(m,2H),3.13(s,4H),2.02(s,6H)。

[1421] 实施例140：6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 518.2[M+H] ,2.52分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑
d2)δ7.72(m,1H),7.63‑7.52(m,2H),7.28‑7.12(m,2H),7.14‑7.03(m,1H),6.96(dd,J＝
7.6,1.2Hz,1H),6.75(m,1H),3.40(m,4H),2.57(m,4H),1.97(d,J＝2.3Hz,3H),1.06(s,
9H)。

[1422] 实施例141：N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 502.2[M+H] ,2.62分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ
7.74(m,1H),7.63‑7.54(m,2H),7.22(q,J＝7.2Hz,2H),7.09(t,J＝8.9Hz,1H),6.97(m,
1H),6.78(m,1H),3.38(m,4H),2.57(m,4H),1.96(m,3H),1.56(m,1H),0.45(m,4H)。

[1423] 实施例142：6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)+ 1
吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 552.3[M+H] ,2.55分钟。H NMR(400MHz，二氯
甲烷‑d2)δ12.70(m,1H),7.89(m,1H),7.60(dd,J＝7.3,8.6Hz,2H),7.30(m,1H),7.21(td,J
＝5.5,7.9Hz,1H),7.10(m,1H),6.92(m,1H),6.68(m,1H),3.52(m,4H),2.73(m,4H),1.90
(m,3H),1.17(s,9H)。

[1424] 实施例143：6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)+ 1
吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 552.3[M+H] ,2.59分钟。H NMR(400MHz，二氯
甲烷‑d2)δ7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),
7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(dd,J＝5.6,8.5Hz,1H),7.04(td,J＝2.8,8.5Hz,1H),6.82
(dd,J＝2.8,9.1Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,1H),3.74‑3.50(m,4H),2.83(t,J＝5.2Hz,4H),
1.95(s,3H),1.22(s,9H)。

[1425] 实施例144：6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡+ 1
啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 536.3[M+H] ,2.71分钟。H NMR(400MHz，二氯甲
烷‑d2)δ8.10(m,1H),7.66(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.60(m,1H),7.25‑7.17(m,2H),7.11(t,
J＝9.0Hz,1H),6.97(m,1H),6.90(m,1H),3.52‑3.39(m,4H),2.65‑2.54(m,4H),1.81(d,J＝
2.1Hz,3H),1.65(m,1H),0.59‑0.39(m,4H)。

[1426] 实施例145：6‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡+ 1
啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 536.2[M+H] ,2.69分钟。H NMR(400MHz，二氯甲
烷‑d2)δ7.99(m,1H),7.69(m,1H),7.60(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.29‑7.17(m,2H),7.04
(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.89‑6.75(m,2H),3.41‑3.33(m,4H),2.60‑2.52(m,4H),1.94(s,
3H),1.65‑1.55(m,1H),0.51‑0.37(m,4H)。

[1427] 实施例146：N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(5,6‑二氢‑[1,2,4]三+ 1
唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 500.1[M+H] ,2.92分钟。H
NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ12.67(m,1H),8.68(m,1H),7.77‑7.66(m,2H),7.45(m,1H),
7.37(m,1H),7.17(m,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),6.98(m,1H),6.83(m,1H),4.25(m,2H),
4.07(m,2H),1.86(m,2H),1.26(s,3H)。

[1428] 实施例147：4‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+ 1
啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；条件1，LCMS：m/z 604.2[M+H] ,1.37分钟。H NMR(400MHz，二
氯甲烷‑d2)δ8.02(m,1H),7.72‑7.61(m,2H),7.38‑7.27(m,2H),7.20(td,J＝7.5,1.2Hz,
1H),7.09(m,1H),6.97(m,1H),6.81(m,1H),3.41(m,8H),1.45(s,9H),1.42‑1.36(m,1H),
0.70‑0.47(m,4H)。

[1429] 实施例148：N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡+ 1
啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 504.2[M+H] ,2.54分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ
7.89(m,1H),7.65(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.48‑7.38(m,2H),7.32(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),
7.16(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.07(m,1H),6.88(m,1H),6.72(m,1H),3.64(m,4H),3.12(m,
4H),1.42‑1.29(m,1H),0.67‑0.42(m,4H)。

[1430] 实施例149：6‑(4‑(叔丁基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲+ 1
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 568.3[M+H] ,2.38分钟。H NMR(400MHz，
二氯甲烷‑d2)δ7.95(m,1H),7.74(m,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(m,1H),7.29(m,1H),
7.10(td,J＝8.6,3.1Hz,1H),6.88(m,2H),6.65(m,1H),3.70(s,3H),3.50‑3.44(m,2H),
3.37‑3.30(m,2H),2.75(m,2H),2.54(m,2H),1.06(s,9H)。

[1431] 实施例150：N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 498.1[M+H] ,2.38分钟。H NMR(400MHz，乙腈‑d3)δ9.37
(s,2H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.54‑
7.41(m,2H),7.41(td,J＝1.8,7.3Hz,1H),7.34‑7.25(m,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),3.80
19
(t,J＝4.7Hz,4H),3.15(s,4H)；F NMR(376MHz，乙腈‑d3)δ‑59.30(s,3F)。

[1432] 实施例151：N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 496.1[M+H] ,2.53分钟。H NMR(400MHz，乙腈‑d3)
δ9.11(s,2H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.81‑7.69(m,1H),7.36(d,J
＝7.3Hz,1H),7.37‑7.28(m,2H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,
19
1H),3.85(d,J＝4.7Hz,4H),3.19(s,4H),1.90(d,J＝1.6Hz,3H)；F NMR(376MHz，乙腈‑d3)
δ‑59.12(s,3F),‑117.47(s,1F)。

[1433] 实施例152：N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 496.1[M+H] ,2..48分钟。H NMR(400MHz，乙腈‑
d3)δ8.85(s,2H),8.37(s,1H),7.95(s,1H),7.79(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.43‑7.32(m,
2H),7.21(td,J＝2.8,8.7Hz,1H),7.12‑7.01(m,2H),3.86(t,J＝5.0Hz,4H),3.21(q,J＝
19
4.7Hz,4H),2.01(d,J＝2.2Hz,3H)；F NMR(376MHz，乙腈‑d3)δ‑59.25(s,3F),‑118.89(s,
1F)。

[1434] 实施例153：N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡+ 1
啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 516.1[M+H] ,2.41分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.78(s,1H),8.77(s,2H),8.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(dd,J＝7.4,8.6Hz,1H),7.61(d,J
＝8.6Hz,1H),7.56(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),7.45‑7.36(m,1H),7.31(td,J＝2.5,8.5Hz,
19
1H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),3.62(s,4H),3.10(s,4H)；F NMR
(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.49(s,3F),‑110.30(s,1F)。

[1435] 实施例154：N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 528.1[M+H] ,2.41分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.75(s,1H),9.26(s,2H),8.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝
8.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.06
(dd,J＝3.0,8.9Hz,1H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.70‑3.62(m,4H),3.09(s,
19
4H)；F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.39(s,1F)。

[1436] 实施例155：N‑(6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡+ 1
啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 516.1[M+H] ,2.44分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.80(s,1H),9.18(s,2H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝
8.8Hz,1H),7.58‑7.51(m,1H),7.48(td,J＝5.4,8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.22
19
(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,6H),3.09(s,4H)；F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑
57.47(s,3F),‑115.40(dd,J＝5.5,9.0Hz,1F)。

[1437] 实施例156：N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；+ 1
条件2，LCMS：m/z 464.1[M+H] ,2.32分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.75(d,J＝8.9Hz,
1H),7.69(dd,J＝7.3,8.6Hz,1H),7.50(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.43(td,J＝1.7,7.7Hz,
1H),7.37‑7.28(m,2H),7.21‑7.14(m,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),3.46‑3.40(m,4H),2.90‑
2.80(m,4H)。

[1438] 实施例157：N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺；条件2，LCMS：m/z 482.1[M+H] ,2.42分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.74(d,J＝
8.9Hz,1H),7.72‑7.67(m,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.20(dd,J＝
19
3.2,6.9Hz,3H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),3.45(d,J＝4.8Hz,4H),2.90(s,4H)；F NMR
(376MHz,DMSO‑d6)δ‑111.03(s,1F)。

[1439] 实施例158：N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑+ 1
2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 494.1[M+H] ,2.38分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.33(s,1H),8.85(s,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝
6.2,8.8Hz,2H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(dd,J＝3.0,8.9Hz,
1H),6.80(d,J＝2.9Hz,1H),3.76(s,4H),3.65(s,6H),3.11(s,4H)。

[1440] 实施例159：N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺盐酸盐；条件1，LCMS：m/z 482.1[M+H] ,0.71分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.37(s,
1H),8.85(s,2H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.87‑7.77(m,1H),7.58‑7.43(m,3H),7.27(d,J＝
19
7.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),3.64(s,6H),3.12(s,5H)；F
NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑114.95(dd,J＝5.6,9.0Hz,1F)。

[1441] 实施例160：4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；条件2，LCMS：m/z 577.6[M+H] ,3.41分钟。

[1442] 实施例161：6‑(哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 478.2[M+H] ,2.47分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.68
(s,1H),9.05(s,2H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.51(d,J＝
6.6Hz,1H),7.38‑7.29(m,1H),7.28‑7.19(m,3H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝
7.4Hz,1H),3.68‑3.62(m,4H),3.10(s,4H),1.81(s,3H)。

[1443] 实施例162：4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；条件1，LCMS：m/z 558.3[M+H] ,1.34分钟。

[1444] 实施例163：N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺+ 1
酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 458.2[M+H] ,2.48分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.27(s,
1H),8.93(s,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.7Hz,
1H),7.24‑7.17(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),3.67‑3.62(m,4H),
3.11(s,4H),1.76(s,6H)。

[1445] 实施例164：(R)‑2‑(羟基甲基)‑4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+
基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；条件1，LCMS：m/z 608.3[M+H] ,1.22分钟。

[1446] 实施例165：(R)‑6‑(3‑(羟基甲基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)+ 1
吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 508.2[M+H] ,2.48分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.67(s,1H),9.16(s,1H),8.86(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.80
(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.28‑7.16(m,4H),7.08(d,J
＝6.9Hz,1H),5.55(t,J＝4.7Hz,1H),4.21(t,J＝13.4Hz,2H),3.69‑3.62(m,1H),3.55‑
3.50(m,1H),3.29‑3.15(m,2H),3.09(t,J＝11.7Hz,1H),3.04‑2.89(m,2H),1.80(s,3H)。

[1447] 实施例166：(R)‑2‑甲基‑4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺+
酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；条件1，LCMS：m/z 592.3[M+H] ,1.35分钟。

[1448] 实施例167：(R)‑6‑(3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.3[M+H] ,2.51分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.65(s,1H),9.08(d,J＝6.3Hz,1H),8.83(d,J＝9.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),
7.80(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.55(d,J＝6.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.28‑7.17(m,
4H),7.08(d,J＝7.0Hz,1H),4.19(d,J＝13.5Hz,2H),3.20(s,1H),3.12‑3.02(m,1H),3.01‑
2.89(m,1H),2.88‑2.76(m,1H),1.81(s,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H)。

[1449] 实施例168：4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；条件1，LCMS：m/z 612.2[M+H] ,1.38分钟。

[1450] 实施例169：N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 512.2[M+H] ,2.64分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)
δ11.35(s,1H),9.00(s,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.75‑
7.67(m,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.41‑7.34(m,2H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝
8.7Hz,1H),3.69‑3.63(m,4H),3.11(s,4H),2.01(s,3H)。

[1451] 实施例170：(S)‑6‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H] ,2.52分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.66(s,1H),9.23(s,1H),8.75(s,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,
7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(q,J＝9.6,7.8Hz,3H),7.11(d,J＝
8.7Hz,1H),7.09‑6.97(m,1H),4.60(s,1H),4.15‑4.04(m,1H),3.30‑3.20(m,2H),3.18‑
2.85(m,3H),1.79(d,J＝17.2Hz,3H),1.07‑0.95(m,3H)。

[1452] 实施例171：(R)‑6‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H] ,2.55分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.66(s,1H),9.18(s,1H),8.70(s,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,
7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.38‑7.29(m,1H),7.28‑7.18(m,3H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),
7.08‑6.91(m,1H),4.59(s,1H),4.16‑4.03(m,1H),3.30‑3.21(m,2H),3.18‑2.87(m,3H),
1.79(d,J＝16.3Hz,3H),1.08‑0.93(m,3H)。

[1453] 实施例172：(R)‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基+ 1
甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 522.2[M+H] ,2.58分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.69(s,1H),9.14(d,J＝10.3Hz,1H),8.82(q,J＝9.6,8.8Hz,1H),
8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.25‑7.15(m,3H),7.07
(d,J＝7.6Hz,2H),5.55(s,1H),4.22(t,J＝10.7Hz,2H),3.69‑3.62(m,1H),3.57‑3.51(m,
1H),3.28(d,J＝11.8Hz,1H),3.17(s,1H),3.12‑2.98(m,1H),2.99‑2.87(m,2H),1.73(s,
6H)。

[1454] 实施例173：(S)‑N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟基+ 1
甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 522.2[M+H] ,2.58分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.69(s,1H),9.13(s,1H),8.82(d,J＝9.7Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,
1H),7.78(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.26‑7.14(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),
5.55(s,1H),4.22(t,J＝10.8Hz,2H),3.71‑3.61(m,1H),3.59‑3.52(m,1H),3.32‑3.24(m,
1H),3.18(s,1H),3.06(t,J＝11.7Hz,1H),3.01‑2.88(m,2H),1.73(s,6H)。

[1455] 实施例174：(R)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟+ 1
基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 526.2[M+H] ,2.54分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.74(s,1H),9.21(d,J＝9.2Hz,1H),8.90(q,J＝9.2Hz,1H),8.24
(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,
5.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.22‑7.16(m,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),5.55(s,1H),
4.22(t,J＝12.5Hz,2H),3.69‑3.62(m,1H),3.59‑3.53(m,1H),3.26(d,J＝12.3Hz,1H),
3.19(s,1H),3.14‑3.04(m,1H),3.03‑2.90(m,2H),1.76(s,3H)。

[1456] 实施例175：(S)‑N‑‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑(羟+ 1
基甲基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 526.2[M+H] ,2.55分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.74(s,1H),9.19(s,1H),8.89(s,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),
7.80(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.26(d,
J＝7.3Hz,1H),7.23‑7.15(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.55(t,J＝4.6Hz,1H),4.21(t,J
＝12.6Hz,2H),3.69‑3.62(m,1H),3.59‑3.51(m,1H),3.26(d,J＝12.4Hz,1H),3.19(s,1H),
3.15‑3.03(m,1H),3.03‑2.90(m,2H),1.76(s,3H)。

[1457] 实施例176：(R)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑甲基+ 1
哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 510.3[M+H] ,2.56分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.72(s,1H),9.16(d,J＝8.5Hz,1H),9.02‑8.85(m,1H),8.25(d,J＝
8.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,5.8Hz,
1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.23‑7.16(m,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.19(d,J＝13.6Hz,
2H),3.20(s,1H),3.15‑3.03(m,1H),3.02‑2.88(m,1H),2.89‑2.76(m,1H),1.76(s,3H),
1.21(d,J＝6.5Hz,3H)。

[1458] 实施例177：(S)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑甲基+ 1
哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 510.3[M+H] ,2.56分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.72(s,1H),9.22(d,J＝9.3Hz,1H),9.00(q,J＝7.5Hz,1H),8.25(d,J
＝8.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,
5.7Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.22‑7.16(m,2H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),4.19(d,J＝
13.1Hz,2H),3.31(d,J＝12.4Hz,1H),3.19(s,1H),3.14‑3.04(m,1H),3.01‑2.77(m,2H),
1.76(s,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H)。

[1459] 实施例178：6‑((3S,5R)‑3,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑+ 1
(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 524.3[M+H] ,2.56分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.69(s,1H),9.21‑9.08(m,1H),8.68(q,J＝10.5Hz,1H),8.26(d,J
＝8.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,
5.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.27‑7.15(m,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(d,J＝
13.9Hz,2H),3.19(s,2H),2.74‑2.60(m,2H),1.77(s,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,6H)。

[1460] 实施例179：N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑甲基哌+ 1
嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 510.2[M+H] ,2.55分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.53(s,1H),8.21‑8.13(m,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),
7.27(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.21‑7.13(m,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(dd,J＝9.2,
2.4Hz,1H),3.46‑3.37(m,4H),2.33‑2.22(m,4H),2.20(s,3H),1.75(s,3H)。

[1461] 实施例180：6‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡+ 1
啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 538.3[M+H] ,3.10分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.67(s,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,
1H),7.28(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.21‑7.14(m,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(d,J＝
7.9Hz,1H),3.50‑3.44(m,2H),3.44‑3.36(m,6H),2.02(s,3H),1.75(s,3H)。

[1462] 实施例181：6‑(3,8‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟+ 1
甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 504.3[M+H] ,2.51分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.67(s,1H),9.17(d,J＝10.0Hz,1H),9.08(d,J＝10.7Hz,1H),8.23
(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.38‑7.29(m,1H),7.27‑7.19
(m,3H),7.10‑7.02(m,2H),4.10(s,2H),4.00(d,J＝12.9Hz,2H),3.13(d,J＝13.0Hz,2H),
1.96‑1.83(m,2H),1.76(s,3H),1.61(d,J＝7.7Hz,2H)。

[1463] 实施例182：6‑(4‑(2‑羟基乙基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡+ 1
啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 522.3[M+H] ,2.51分钟。H NMR(600MHz,
DMSO‑d6)δ11.69(s,1H),10.08(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,7.4Hz,
1H),7.49(s,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.31‑7.17(m,4H),7.08(s,1H),5.40(brs,1H),
4.26(d,J＝13.6Hz,2H),3.80‑3.74(m,2H),3.52(d,J＝11.4Hz,2H),3.27‑3.17(m,4H),
3.08‑2.99(m,2H),1.81(s,3H)。

[1464] 实施例183：2‑(4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+ 1
啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)乙酰胺；条件2，LCMS：m/z 535.3[M+H] ,2.58分钟。H NMR(600MHz,
DMSO‑d6)δ11.55(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),7.50(s,1H),
7.35‑7.29(m,1H),7.26‑7.19(m,3H),7.16(s,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝
8.5Hz,2H),3.42(s,4H),2.85(s,2H),2.37(s,4H),1.79(s,3H)。

[1465] 实施例184：4‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+ 1
2‑基)哌嗪‑1‑甲酰胺；条件2，LCMS：m/z 521.2[M+H] ,3.01分钟。H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ
11.59(s,1H),8.18(s,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),
7.25‑7.18(m,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.10‑7.02(m,2H),6.06(s,2H),3.39‑3.36(m,
4H),3.29‑3.25(m,4H),1.78(s,3H)。

[1466] 实施例185：6‑(4‑(2,2‑二氟乙基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)+ 1
吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 542.3[M+H] ,3.20分钟。H NMR(500MHz,
DMSO‑d6)δ11.55(s,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.50(d,J＝
9.1Hz,1H),7.35‑7.29(m,1H),7.27‑7.18(m,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.09‑7.02(m,
2H),6.27‑6.00(m,1H),3.42‑3.35(m,4H),2.78‑2.67(m,2H),2.50‑2.44(m,4H),1.80(s,
3H).11.55(s,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.50(d,J＝9.1Hz,
1H),7.35‑7.29(m,1H),7.23(dd,J＝17.5,7.4Hz,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(t,J＝
7.7Hz,2H),6.14(tt,J＝55.8,4.3Hz,1H),3.42‑3.35(m,4H),2.78‑2.67(m,2H),2.50‑2.44
(m,4H),1.80(s,3H)。

[1467] 实施例186：N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑(2,2,2‑三氟乙+ 1
基)哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 560.2[M+H] ,3.40分钟。H NMR(500MHz,
DMSO‑d6)δ11.53(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.52(d,J＝
6.5Hz,1H),7.36‑7.29(m,1H),7.28‑7.18(m,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.10‑7.03(m,
2H),3.43‑3.36(m,4H),3.24‑3.12(m,2H),2.58‑2.53(m,4H),1.81(s,3H)。

[1468] 实施例187：6‑(4‑(氧杂环丁‑3‑基)哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)+ 1
吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 534.3[M+H] ,2.77分钟。H NMR(500MHz,
DMSO‑d6)δ11.59(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.50(d,J＝
8.8Hz,1H),7.35‑7.30(m,1H),7.27‑7.19(m,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.08‑7.02(m,
2H),4.53(t,J＝6.5Hz,2H),4.43(t,J＝6.1Hz,2H),3.44‑3.39(m,4H),3.38‑3.32(m,1H),
2.18(t,J＝4.7Hz,4H),1.80(s,3H)。

[1469] 实施例188：4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑3‑氧代哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；条件2，LCMS：m/z 572.3[M+H] ,3.38分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.47(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.05‑7.97(m,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),
7.31(s,1H),7.22‑7.14(m,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),4.15(s,2H),3.81‑3.72(m,2H),
3.57‑3.51(m,2H),1.72(s,6H),1.43(s,9H)。

[1470] 实施例189：6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 492.3[M+H] ,2.50分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.56
(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.35‑
7.29(m,1H),7.26‑7.18(m,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.07‑7.02(m,2H),3.42‑3.37(m,
4H),2.31‑2.23(m,4H),2.19(s,3H),1.79(s,3H)。

[1471] 实施例190：6‑(3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 492.2[M+H] ,2.98分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.65
(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.73(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.56‑7.41(m,
1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.27‑7.20(m,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,
1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),3.91(s,2H),3.63‑3.55(m,2H),3.22‑3.14(m,2H),1.80(s,
3H)。

[1472] 实施例191：6‑(4‑甘氨酰基哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 535.3[M+H] ,2.52分钟。H NMR(500MHz,DMSO‑
d6)δ11.62(s,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(t,J＝4.7Hz,3H),7.75(dd,J＝8.7,7.3Hz,
1H),7.53(s,1H),7.37‑7.30(m,1H),7.24(dd,J＝10.2,8.0Hz,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),
7.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,1H),3.91(q,J＝5.5Hz,2H),3.56‑3.47(m,4H),
1.81(s,3H)。

[1473] 实施例192：N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑氧代哌嗪‑1‑基)吡+ 1
啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 472.2[M+H] ,2.41分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.59(s,1H),9.42(s,2H),8.12(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.07‑7.94(m,2H),7.76(dd,J＝
7.5,0.7Hz,1H),7.26‑7.16(m,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),3.99(s,2H),3.96‑3.90(m,2H),
3.53‑3.45(m,2H),1.70(s,6H)。

[1474] 实施例193：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 462.2[M+H] ,2.43分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.32
(s,1H),8.92(s,2H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.38(d,J＝
8.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.21‑7.14(m,2H),6.92
(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),3.69‑3.61(m,4H),3.11(s,4H),1.88(s,3H)。

[1475] 实施例194：N‑[5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑+ 1
磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 462.2[M+H] ,2.42分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.32
(s,1H),9.02(s,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.38(d,J＝
8.8Hz,1H),7.34‑7.20(m,3H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝6.6Hz,1H),3.69‑3.63
(m,4H),3.11(s,4H),1.81(d,J＝2.0Hz,3H)。

[1476] 实施例195：N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐+ 1
酸盐；条件2，LCMS：m/z 444.2[M+H] ,2.29分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.26(s,1H),
9.01(s,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.40‑7.30(m,2H),7.30‑
7.21(m,3H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),3.68‑3.62(m,4H),3.11(s,
4H),1.92(s,3H)。

[1477] 实施例196：6‑(4‑甲基‑3‑氧代哌嗪‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡+ 1
啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 506.2[M+H] ,3.06分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.67(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.45(d,J＝6.3Hz,
1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.26‑7.17(m,3H),7.11‑7.04(m,2H),3.98(s,2H),3.71(t,J＝
5.4Hz,2H),3.32‑3.27(m,2H),2.85(s,3H),1.76(s,3H)。

[1478] 实施例197：N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(4‑甲基‑2‑氧代哌嗪‑+ 1
1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 486.2[M+H] ,2.67分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.49(s,1H),8.17‑8.12(m,1H),8.02‑7.96(m,2H),7.72(dd,J＝7.5,0.6Hz,1H),7.31(d,J
＝8.8Hz,1H),7.22‑7.16(m,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),3.62‑3.55(m,2H),3.19(s,2H),
2.69‑2.62(m,2H),2.27(s,3H),1.72(s,6H)。

[1479] 实施例198：N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(5,6‑二氢咪唑并[1,2‑+ 1
a]吡嗪‑7(8H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 495.0[M+H] ,2.49分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.34(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),
7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.24‑7.18(m,2H),7.18‑7.13(m,1H),7.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.03
(d,J＝7.7Hz,2H),6.88(d,J＝1.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.95(s,4H),1.68(s,6H)。

[1480] 实施例199：N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑(三氟甲基)‑5,6‑二+
氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 563.0[M+H]3.36分
1
钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.31(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,
7.3Hz,1H),7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,
J＝7.3Hz,1H),7.19‑7.11(m,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),4.72(s,2H),4.01(dd,J＝12.2,
4.4Hz,4H),1.66(s,6H)。

[1481] 实施例200：6‑((1S,4S)‑2,5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷‑2‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲+
基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z522.1[M+H] ,
1
2.58分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.70(s,1H),8.85(s,2H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),
7.81‑7.73(m,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.33‑7.27(m,1H),7.23‑7.16(m,2H),6.96(d,J
＝8.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.54(s,1H),3.84(s,1H),3.66(d,J＝11.7Hz,1H),
3.48‑3.41(m,1H),3.29‑3.13(m,2H),2.02(s,1H),1.83‑1.65(m,6H)。

[1482] 实施例201：6‑(2,5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷‑2‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑+
5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z522.3[M+H] ,2.58分钟。
1
H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.70(s,1H),9.14(s,2H),8.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.80‑7.71(m,
1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,5.9Hz,1H),7.23‑7.15(m,2H),6.96(d,J＝
8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(s,1H),3.83(s,1H),3.68(s,1H),3.44(d,J＝
11.7Hz,1H),3.29‑3.13(m,2H),2.06(s,1H),1.85‑1.62(m,6H)。

[1483] 实施例202：6‑((5S)‑1,4‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑4‑基)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯+ 1
基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 522.2[M+H] ,2.50分钟。H
NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.67‑7.54(m,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,
1H),7.20(s,2H),7.03(td,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.6Hz,
1H),4.92(s,0H),3.59(d,J＝11.2Hz,1H),3.23(s,1H),3.13‑3.02(m,1H),2.92(d,J＝
19
10.9Hz,3H),2.76(s,1H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑58.78(s,3F),‑118.63(s,1F)。

[1484] 实施例203：6‑((1S,4S)‑2,5‑二氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑+
5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺盐酸盐；条件2，LCMS：m/z490.2[M+H] ,2.50分钟。
1
H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.67(s,1H),9.24(s,1H),8.67(s,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),
7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.30‑7.17(m,3H),7.08(s,
1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.71(d,J＝11.7Hz,1H),4.47(s,1H),3.50(s,2H),3.19‑3.07
(m,1H),2.98(s,1H),2.08(d,J＝10.9Hz,1H),1.94‑1.77(m,4H)。

[1485] 实施例204：6‑(3‑羟基‑3‑(三氟甲基)氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三+ 1
氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 533[M+H] ,3.28分钟。H NMR
(400MHz，甲醇‑d4)δ8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.31
(d,J＝7.4Hz,2H),7.26‑7.13(m,2H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.70‑6.57(m,1H),4.16(d,J
＝9.8Hz,2H),3.89(d,J＝9.7Hz,2H),1.93(d,J＝6.8Hz,3H)。

[1486] 实施例205：N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂+ 1
环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 479.2[M+H] ,3.25分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.49(s,1H),7.69(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(dd,J＝15.7,
7.3Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),6.60(d,J＝8.3Hz,1H),5.68(d,J＝6.4Hz,1H),4.59‑
4.37(m,1H),4.02(dd,J＝10.3,5.3Hz,2H),3.55(dt,J＝9.1,4.1Hz,2H),1.87(s,6H)。

[1487] 实施例206：N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮+ 1
杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 455.2[M+H] ,2.83分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ12.65(s,1H),7.65(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝
6.9Hz,4H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),6.38(s,1H),5.58(s,1H),3.86(s,2H),3.69(s,5H),
2.10(s,6H),1.38(s,3H)。

[1488] 实施例207：N‑(5‑溴‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 489.1[M+H] ,3.06分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.18(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.36‑7.29(m,2H),7.24
(dd,J＝14.9,7.3Hz,2H),7.14(d,J＝6.9Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(d,J＝
8.2Hz,1H),5.62(s,1H),3.72(q,J＝8.6Hz,4H),1.92(s,3H),1.38(s,3H)。

[1489] 实施例208：N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环+ 1
丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 491.2[M+H] ,3.18分钟。H NMR(400MHz，二氯甲
烷‑d2)δ7.99(m,1H),7.66(m,1H),7.55(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.5Hz,
1H),7.26(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),7.18(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.15‑7.07(m,1H),6.96
(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.41(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),4.67(m,1H),4.17‑4.02(m,2H),
3.75‑3.66(m,2H),1.44(m,1H),0.67(m,3H),0.58‑0.47(m,1H)。

[1490] 实施例209：N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮+ 1
杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 499.2[M+H] ,2.95分钟。H NMR(400MHz，二
氯甲烷‑d2)δ7.95(m,1H),7.70(m,1H),7.59(dd,J＝7.3,8.5Hz,1H),7.27(dd,J＝0.8,
7.3Hz,1H),7.12(m,1H),6.91(dt,J＝3.9,7.9Hz,2H),6.45(dd,J＝0.7,8.5Hz,1H),4.72
(m,1H),4.16(m,2H),3.74(m,2H),3.69(s,3H),3.42(s,1H)。

[1491] 实施例210：N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环+ 1
丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 459.0[M+H] ,3.13分钟。H NMR(400MHz，二氯甲
烷‑d2)δ7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.61‑7.48(m,2H),7.28‑7.16(m,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,
2H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(d,J＝9.0Hz,2H),3.80(d,J＝8.8Hz,2H),1.90(s,6H),
1.51(s,3H)。

[1492] 实施例211：N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑环丙基‑3‑羟基氮杂+ 1
环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 485.0[M+H] ,3.23分钟。H NMR(400MHz，乙
腈‑d3)δ8.46(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.47(d,J＝
8.8Hz,1H),7.26‑7.17(m,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),6.50(d,J＝
8.4Hz,1H),3.73(d,J＝9.1Hz,2H),3.66(d,J＝9.2Hz,2H),3.53(s,1H),1.83(s,6H),0.88
(t,J＝6.8Hz,1H),0.51‑0.41(m,2H),0.30(q,J＝5.2Hz,2H)。

[1493] 实施例212：N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑+ 1
甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 513.0[M+H] ,3.29分钟。H NMR
(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝7.3,
8.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.1Hz,2H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.88(d,
19
J＝9.0Hz,2H),3.84(d,J＝8.9Hz,2H),2.17(s,3H),1.54(s,4H)；F NMR(376MHz，二氯甲
烷‑d2)δ‑62.53(s,3F)。

[1494] 实施例213：N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环+ 1
丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 483.0[M+H] ,3.15分钟。H NMR(400MHz，二氯甲
烷‑d2)δ7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.29
(dd,J＝6.0,8.6Hz,1H),7.27‑7.21(m,2H),7.11(td,J＝2.5,8.3Hz,1H),6.46(d,J＝
19
8.4Hz,1H),3.91(d,J＝9.0Hz,2H),3.86(d,J＝8.9Hz,2H),1.55(s,3H)；F NMR(376MHz，二
氯甲烷‑d2)δ‑110.81‑‑110.92(m,1F)。

[1495] 实施例214：N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 469.0[M+H] ,3.10分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ
7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝
6.0,8.6Hz,1H),7.26‑7.20(m,2H),7.10(td,J＝2.5,8.3Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),
19
4.73(tt,J＝4.3,6.5Hz,1H),4.25‑4.14(m,2H),3.83‑3.70(m,2H)；F NMR(376MHz，二氯甲
烷‑d2)δ‑111.01(q,J＝8.1Hz,1F)。

[1496] 实施例215：N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑+ 1
甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 497.0[M+H] ,3.17分钟。H NMR
(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,
8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.16‑7.07(m,1H),6.99(dd,J＝2.4,9.8Hz,1H),6.93
(td,J＝2.6,8.5Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(d,J＝8.7Hz,2H),3.81(d,J＝8.7Hz,
19
2H),2.01(s,3H),1.54(s,3H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑58.90(s,3F),‑114.17(s,
1F)。

[1497] 实施例216：N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂+ 1
环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 483.0[M+H] ,3.13分钟。H NMR(400MHz，二氯
甲烷‑d2)δ8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,8.5Hz,1H),
7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.25‑7.17(m,1H),7.11(t,J＝8.9Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),
6.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(ddd,J＝4.3,6.5,10.8Hz,1H),4.28‑4.16(m,1H),3.87(q,J＝
19
8.7Hz,1H),3.79(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),1.91(d,J＝2.1Hz,4H)；F NMR(376MHz，二氯甲
烷‑d2)δ‑58.91(d,J＝3.9Hz,3F),‑117.04(s,1F)。

[1498] 实施例217：N‑(6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑+ 1
甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 497.0[M+H] ,3.19分钟。H NMR
(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,
8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(td,J＝5.6,7.9Hz,1H),7.16‑7.04(m,1H),6.95
(d,J＝7.5Hz,1H),6.47(d,J＝8.3Hz,1H),3.87(d,J＝8.6Hz,2H),3.83(d,J＝8.7Hz,2H),
19
1.90(d,J＝2.1Hz,3H),1.55(s,3H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑58.90(s,3F),‑
117.06(s,1F)。

[1499] 实施例218：N‑(6‑(4‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂+ 1
环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 483.0[M+H] ,3.13分钟。H NMR(400MHz，二氯
甲烷‑d2)δ8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),
7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.17‑7.07(m,1H),6.99(dd,J＝2.5,9.8Hz,1H),6.93(td,J＝2.6,
8.5Hz,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.74(tt,J＝4.3,6.5Hz,1H),4.25‑4.13(m,2H),3.76
19
(dd,J＝4.2,9.8Hz,2H),2.01(s,4H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑58.91(s,3F),‑
113.92(s,1F)

[1500] 实施例219：N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑+ 1
甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 497.0[M+H] ,3.16分钟。H NMR
(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝7.4,
8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(dd,J＝5.7,8.5Hz,1H),7.06(td,J＝2.7,8.5Hz,
1H),6.87(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.5Hz,1H),3.90(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(d,J
19
＝8.9Hz,2H),1.97(s,4H),1.55(s,4H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑58.95(s,3F),‑
118.76(s,1F)。

[1501] 实施例220：N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂+ 1
环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 483.0[M+H] ,3.09分钟。H NMR(400MHz，二氯
甲烷‑d2)δ8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),
7.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(dd,J＝5.7,8.5Hz,1H),7.06(td,J＝2.7,8.5Hz,1H),6.87
(dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.5Hz,1H),4.75(ddd,J＝4.3,6.5,10.8Hz,1H),4.21
19
(dd,J＝6.6,9.2Hz,2H),3.78(dd,J＝4.1,9.3Hz,2H),1.96(s,3H)；F NMR(376MHz，二氯甲
烷‑d2)δ‑58.97(s,3F),‑118.81(s,1F)。

[1502] 实施例221：N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂+ 1
环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 499.0[M+H] ,3.12分钟。H NMR(400MHz，二氯
甲烷‑d2)δ8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,8.5Hz,1H),
7.46(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),7.41(td,J＝1.7,7.6Hz,1H),7.35(td,J＝1.5,7.4Hz,1H),
19
7.27(dd,J＝2.6,7.3Hz,2H),6.47(d,J＝8.5Hz,1H),3.96‑3.78(m,4H),1.54(s,3H)；F
NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑59.18(s,3F)。

[1503] 实施例222：N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 485.0[M+H] ,3.05分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑
d2)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.46(dd,
J＝1.4,8.0Hz,1H),7.41(td,J＝1.7,7.6Hz,1H),7.35(td,J＝1.4,7.4Hz,1H),7.27(dd,J
＝2.4,7.2Hz,2H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(tt,J＝4.3,6.5Hz,1H),4.20(d,J＝8.8Hz,
19
1H),4.16(d,J＝8.7Hz,1H),3.80‑3.73(m,2H)；F NMR(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑59.18(s,
3F)。

[1504] 实施例223：N‑(5‑氯‑6‑(2‑甲基‑5‑(三氟甲基)苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂+ 1
环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 499.0[M+H] ,3.23分钟。H NMR(400MHz，二氯
甲烷‑d2)δ7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.60‑7.52(m,2H),7.41(d,J＝
8.1Hz,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(tt,J＝4.3,6.5Hz,1H),
19
4.18(ddd,J＝0.9,6.5,9.1Hz,2H),3.76(ddd,J＝0.9,4.3,9.3Hz,2H),2.16(s,3H)；F NMR
(376MHz，二氯甲烷‑d2)δ‑62.54(s,3F)。

[1505] 实施例224：6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(2‑(三氟甲基)苯+ 1
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 519.0[M+H] ,3.06分钟。H NMR(400MHz，
乙腈‑d3)δ8.82(d,J＝43.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.84‑7.77(m,1H),7.75(d,J＝
8.9Hz,1H),7.70‑7.63(m,2H),7.61(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.39‑7.30(m,1H),7.18(d,J＝
7.3Hz,1H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),4.70‑4.52(m,1H),4.21‑4.02(m,2H),3.65(dt,J＝4.7,
19
9.2Hz,2H)；F NMR(376MHz，乙腈‑d3)δ‑58.50(d,J＝2.2Hz,3F),‑58.55‑‑58.66(m,3F)。

[1506] 实施例225：N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环+ 1
丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 503.1[M+H] ,3.13分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),7.31(d,J
＝7.3Hz,1H),7.28‑7.24(m,1H),7.21(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.06(td,J＝2.5,8.3Hz,
1H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(tt,J＝4.3,6.5Hz,1H),4.20(dd,J＝8.8,16.6Hz,2H),
19
3.79(d,J＝8.6Hz,2H)；F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.88(s,3F),‑109.92(s,1F)。

[1507] 实施例226：N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮+ 1
杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 515.1[M+H] ,3.01分钟。H NMR(400MHz，氯
仿‑d)δ8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.34
(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(dd,J＝3.0,8.9Hz,1H),6.82(d,J＝2.9Hz,
1H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.74(tt,J＝4.3,6.5Hz,1H),4.27‑4.15(m,2H),3.81(s,3H),
19
3.80‑3.75(m,2H)；F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.85(s,3F)。

[1508] 实施例227：N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑+ 1
2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 451.0[M+H] ,2.96分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.74(d,J＝
8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝7.4,8.3Hz,1H),7.50‑7.46(m,1H),7.43‑
7.39(m,1H),7.38‑7.34(m,1H),7.33‑7.30(m,1H),7.30‑7.26(m,2H),6.41(d,J＝8.4Hz,
1H),4.79‑4.67(m,1H),4.20(dd,J＝6.8,9.4Hz,2H),3.79(dd,J＝4.3,9.8Hz,2H),2.29(s,
1H)。

[1509] 实施例228：N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑+ 1
1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 481.0[M+H] ,2.98分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ
7.70(s,1H),7.69(s,1H),7.54(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝2.7,7.2Hz,1H),7.35
(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝3.0,8.9Hz,1H),6.82(d,J＝3.0Hz,
1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,1H),4.19(dd,J＝6.9,9.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.77
(dd,J＝4.6,9.7Hz,2H),2.22(d,J＝11.7Hz,1H)。

[1510] 实施例229：N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)+ 1
吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 469.0[M+H] ,2.99分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.75
(s,1H),7.74(s,1H),7.57(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(td,J＝5.1,8.0Hz,
1H),7.29(d,J＝4.6Hz,2H),7.25(td,J＝1.5,8.6Hz,1H),7.13(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),
6.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(s,1H),4.26‑4.17(m,2H),3.85‑3.77(m,2H),2.22(d,J＝
19
5.8Hz,1H)；F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑113.69(dd,J＝5.2,8.6Hz,1F)。

[1511] 实施例230：N‑(6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环+ 1
丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 503.1[M+H] ,3.04分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(dd,J＝7.4,8.4Hz,
1H),7.33(td,J＝4.5,7.1,7.7Hz,2H),7.25(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,
1H),6.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(d,J＝4.1Hz,1H),4.28‑4.18(m,2H),3.81(dd,J＝4.1,
19
9.6Hz,2H)；F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.86(s,3F),‑113.97(s,1F)。

[1512] 实施例231：N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 445.2[M+H] ,3.08分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.19(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),
7.23‑7.15(m,1H),7.11‑7.07(m,3H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),5.68(d,J＝6.4Hz,1H),4.57‑
4.48(m,1H),4.10‑4.03(m,2H),3.58(dd,J＝4.7,9.4Hz,2H),1.79(s,6H)。

[1513] 实施例232：N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 449.1[M+H] ,3.06分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.26(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),
7.33‑7.20(m,2H),7.14(d,J＝6.9Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),
5.69(d,J＝6.5Hz,1H),4.59‑4.48(m,1H),4.07(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H),3.59(dd,J＝9.3,
4.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.0Hz,3H)。

[1514] 实施例233：6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 465.2[M+H] ,3.04分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.60(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.37‑7.28
(m,1H),7.28‑7.19(m,2H),7.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),6.60(d,J＝
8.3Hz,1H),5.69(d,J＝6.5Hz,1H),4.59‑4.47(m,1H),4.06(t,J＝7.6Hz,2H),3.58(dd,J＝
9.1,4.7Hz,2H),1.82(s,3H)。

[1515] 实施例234：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 449.1[M+H] ,3.05分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.25(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),
7.31(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.20‑7.12(m,2H),6.93(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),6.60(dd,J＝
8.4,0.5Hz,1H),5.70(d,J＝6.5Hz,1H),4.58‑4.47(m,1H),4.08(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H),
3.59(dd,J＝9.3,4.6Hz,2H),1.90(s,3H)。

[1516] 实施例235：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑(羟基甲+ 1
基)氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 479.2[M+H] ,2.99分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.18(s,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),
7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(dd,J＝5.9,8.5Hz,1H),7.15(m,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),
6.91(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),5.89(s,1H),4.33(d,J＝6.6Hz,2H),
19
4.26(d,J＝6.6Hz,2H),3.39(d,J＝5.7Hz,2H),1.90(s,3H). F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑
117.92(s)。

[1517] 实施例236：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+ 1
啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸甲酯；条件2，LCMS：m/z 575.2[M+H] ,3.50分钟。H NMR
(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ8.01(m,1H),7.69(m,1H),7.59(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.35(td,J
＝1.4,7.6Hz,1H),7.28‑7.15(m,2H),7.10(m,1H),6.96(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),6.80(dd,J
＝0.6,8.8Hz,1H),3.83‑3.73(m,1H),3.68(s,3H),3.42(s,1H),3.02(m,2H),2.11‑1.99(m,
2H),1.53‑1.20(m,4H),1.18(s,3H),0.71‑0.57(m,3H)。

[1518] 实施例237：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+ 1
啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件1，LCMS：m/z 561.2[M+H] ,1.19分钟。H NMR(400MHz，
二氯甲烷‑d2)δ7.99(m,1H),7.67‑7.51(m,2H),7.36‑7.23(m,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),
7.05(m,1H),6.91(m,1H),6.73(m,1H),3.86(m,2H),3.42(m,1H),2.82(m,2H),1.95(m,2H),
1.41‑1.19(m,5H),0.67‑0.43(m,4H)。

[1519] 实施例238：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+ 1
2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 555.1[M+H] ,3.19分钟。H NMR(400MHz，二氯
甲烷‑d2)δ8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.87‑7.80(m,1H),7.66‑7.59(m,1H),7.49‑7.40(m,2H),
7.35(ddd,J＝2.1,5.4,8.7Hz,1H),7.27(dd,J＝7.4,10.3Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),
3.85(dd,J＝5.0,13.4Hz,2H),3.02(t,J＝12.2Hz,2H),2.02(d,J＝9.4Hz,3H),1.37(ddd,J
19
＝3.8,9.1,14.4Hz,2H),1.22(s,3H)；F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.10(s,3F)。

[1520] 实施例239：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑+ 1
甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 521.1[M+H] ,3.16分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
12.39(s,1H),11.19(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝7.3,8.6Hz,1H),7.54(dd,
J＝1.2,8.0Hz,1H),7.50‑7.43(m,2H),7.41(td,J＝1.3,7.4Hz,1H),7.17(dd,J＝1.7,
7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),3.87‑3.73(m,2H),3.35(s,1H),
3.09‑2.93(m,2H),1.85(d,J＝13.6Hz,2H),1.21‑1.11(m,3H),1.08(s,3H)。

[1521] 实施例240：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)+ 1
吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 573.1[M+H] ,3.29分钟。H NMR
(400MHz，氯仿‑d)δ7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.3,8.6Hz,
1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,8.5Hz,1H),7.10(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),
6.96(td,J＝2.5,8.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),3.89‑3.75(m,2H),2.89(t,J＝
19
12.4Hz,2H),2.01‑1.89(m,2H),1.35‑1.21(m,2H),1.15(s,3H)；F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑
58.92(s,3F),‑109.61(d,J＝6.1Hz,1F)。

[1522] 实施例241：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+ 1
基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 585.2[M+H] ,3.19分钟。H NMR
(400MHz，氯仿‑d)δ7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.3,8.7Hz,
1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),7.21(d,J＝4.3Hz,1H),6.84(dd,J＝3.0,8.9Hz,1H),6.74‑
6.66(m,2H),3.88‑3.75(m,2H),3.68(s,3H),2.89(t,J＝12.5Hz,2H),1.97(d,J＝7.9Hz,
19
3H),1.28(t,J＝12.6Hz,2H),1.15(s,3H)；F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.88(s,3F)。

[1523] 实施例242：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)+ 1
吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 573.2[M+H] ,3.20分钟。H NMR
(400MHz，氯仿‑d)δ7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.3,8.7Hz,
1H),7.23(td,J＝2.4,5.0Hz,2H),7.18‑7.11(m,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.72(d,J＝
8.7Hz,1H),3.93‑3.73(m,2H),2.90(dt,J＝9.7,18.4Hz,2H),2.01‑1.89(m,2H),1.39‑1.22
19
(m,2H),1.14(s,3H)；F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.89(s,3F),‑114.06(dd,J＝5.2,8.5Hz,
1F)。

[1524] 实施例243：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑4‑氟苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 539.1[M+H] ,3.25分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(dd,J＝7.4,8.6Hz,1H),7.22‑7.14
(m,2H),7.12(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.98(td,J＝2.5,8.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),
3.80(dt,J＝3.5,13.3Hz,2H),3.03‑2.84(m,2H),1.99(d,J＝10.3Hz,2H),1.37‑1.24(m,
19
2H),1.16(s,3H)；F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑109.71(s,1F)。

[1525] 实施例244：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+ 1
2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 551.1[M+H] ,3.18分钟。H NMR(400MHz，氯
仿‑d)δ7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(dd,J＝7.3,8.6Hz,1H),7.25
(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(dd,J＝3.0,8.9Hz,1H),6.75‑6.67(m,2H),
3.84‑3.75(m,2H),3.71(s,3H),3.02‑2.89(m,2H),1.99(d,J＝13.0Hz,2H),1.37‑1.25(m,
2H),1.15(s,3H)。

[1526] 实施例245：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑氯‑3‑氟苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 539.1[M+H] ,3.18分钟。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.24(td,J
＝5.1,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),7.15(td,J＝1.5,8.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,
1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),3.89‑3.74(m,2H),3.04‑2.84(m,2H),2.02‑1.93(m,2H),1.38‑
19
1.24(m,2H),1.15(s,3H)；F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑113.68(dd,J＝5.2,8.6Hz,1F)。

[1527] 实施例246：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)哌啶‑4‑甲酸甲酯；条件2，LCMS：m/z 515.2[M+H] ,3.31分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.16(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),
7.18(m,1H),7.06(m,4H),4.07(m,2H),3.58(s,3H),2.89(m,2H),2.61(tt,J＝3.8,11.1Hz,
1H),1.73(s,8H),1.31(m,2H)。

[1528] 实施例247：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 501.2[M+H] ,3.16分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
12.23(s,1H),11.16(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.35(d,J
＝8.7Hz,1H),7.18(m,1H),7.06(m,4H),4.05(m,2H),2.88(m,2H),2.46(m,1H),1.75(m,
8H),1.31(m,2H)

[1529] 实施例248：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑乙基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 529.2[M+H] ,3.35分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ12.48(s,1H),11.14(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.3,8.6Hz,1H),7.33
(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(m,1H),7.06(m,3H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(m,2H),2.87(m,
2H),1.89(m,2H),1.73(s,6H),1.40(q,J＝7.5Hz,2H),1.08(m,2H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H)。

[1530] 实施例249：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；条件2，LCMS：m/z 543.2[M+H] ,3.51分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.15(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.33(d,J＝
8.8Hz,1H),7.21‑7.14(m,1H),7.10‑7.01(m,4H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.85‑3.76(m,
2H),3.05‑2.94(m,2H),1.91‑1.81(m,2H),1.27‑1.20(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),1.10
(s,3H)。

[1531] 实施例250：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 515.2[M+H] ,3.28分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.20‑
7.13(m,1H),7.09‑6.98(m,4H),3.87‑3.74(m,2H),3.07‑2.95(m,2H),1.85(d,J＝13.7Hz,
2H),1.75(s,6H),1.21‑1.11(m,2H),1.09(s,3H)。

[1532] 实施例251：1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+ 1
基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；条件2，LCMS：m/z 581.2[M+H] ,3.53分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.58(s,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),
7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.17(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.11(d,
J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),
3.84‑3.67(m,2H),3.03‑2.91(m,2H),1.88‑1.76(m,2H),1.70(s,3H),1.25‑1.13(m,5H),
1.08(s,3H)。

[1533] 实施例252：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；条件2，LCMS：m/z 547.1[M+H] ,3.53分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.19(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.36(d,J＝
8.8Hz,1H),7.31‑7.18(m,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝
6.5Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.83‑3.71(m,2H),3.04‑2.93(m,2H),1.89‑1.80(m,
2H),1.77(d,J＝1.9Hz,3H),1.26‑1.18(m,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(s,3H)。

[1534] 实施例253：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 519.1[M+H] ,3.24分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ12.41(s,1H),11.18(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.38
(d,J＝8.8Hz,1H),7.31‑7.18(m,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.91‑
6.84(m,1H),3.83‑3.72(m,2H),3.06‑2.94(m,2H),1.88‑1.80(m,2H),1.78(d,J＝2.0Hz,
3H),1.18‑1.09(m,2H),1.07(s,3H)。

[1535] 实施例254：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑+ 1
甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；条件2，LCMS：m/z 529.1[M+H] ,3.51分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)
δ11.13(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,
1H),7.31(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.27‑7.17(m,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝
8.7Hz,1H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.83‑3.71(m,2H),3.05‑2.92
(m,2H),1.94‑1.79(m,5H),1.26‑1.19(m,2H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H),1.09(s,3H)。

[1536] 实施例255：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑+ 1
甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 501.1[M+H] ,3.20分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
12.41(s,1H),11.12(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.36(d,J
＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.27‑7.18(m,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.05
(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),3.85‑3.70(m,2H),3.07‑2.93(m,2H),1.89(s,
3H),1.87‑1.79(m,2H),1.18‑1.10(m,2H),1.08(s,3H)。

[1537] 实施例256：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；条件2，LCMS：m/z 547.1M+H] ,3.52分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.18(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.36(d,J＝
8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.16(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,
1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.82‑
3.72(m,2H),3.04‑2.95(m,2H),1.89‑1.80(m,5H),1.24‑1.13(m,5H),1.09(s,3H)。

[1538] 实施例257：1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 519.2[M+H] ,3.28分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ12.39(s,1H),11.18(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.36
(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),7.16(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.10(d,J＝
7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),3.84‑3.73(m,2H),3.06‑
2.95(m,2H),1.88‑1.77(m,5H),1.18‑1.11(m,2H),1.07(s,3H)。

[1539] 实施例258：1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+ 1
吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；条件2，LCMS：m/z 581.2[M+H] ,3.53分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.59(s,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),
7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.30‑7.19(m,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),
6.92(d,J＝6.9Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.82‑3.68(m,2H),3.04‑2.90(m,2H),1.88‑
1.76(m,2H),1.63(s,3H),1.25‑1.11(m,5H),1.08(s,3H)。

[1540] 实施例259：4‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰+ 1
基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸乙酯；条件2，LCMS：m/z 563.2[M+H] ,3.51分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.52(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),
7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(dd,J＝14.0,7.2Hz,2H),7.10(d,J＝
7.2Hz,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.84‑3.68(m,2H),3.03‑2.90
(m,2H),1.89‑1.78(m,2H),1.75(s,3H),1.25‑1.11(m,5H),1.08(s,3H)。

[1541] 实施例260：1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑羟基哌啶‑4‑甲酸甲酯；条件2，LCMS：m/z 531.2[M+H] ,3.28分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.72‑7.64(m,2H),7.22‑7.16(m,1H),7.11‑7.03(m,4H),
3.90‑3.71(m,2H),3.33(s,3H),3.19‑3.05(m,2H),1.79(s,6H),1.74‑1.65(m,2H),1.59‑
1.50(m,2H)。

[1542] 实施例261：1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑+ 1
基)‑4‑羟基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 517.2[M+H] ,3.06分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.17(s,1H),7.94(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.70‑7.62(m,1H),7.38‑7.29(m,1H),
7.20‑7.14(m,1H),7.09‑7.03(m,4H),4.06‑3.85(m,2H),3.19‑3.07(m,2H),1.75(s,6H),
1.66‑1.46(m,2H),1.46‑1.29(m,2H)。

[1543] 实施例262：1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+ 1
吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 553.1[M+H] ,3.25分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ12.41(s,1H),11.58(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,
7.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.17(td,J＝8.6,2.8Hz,
1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),3.86‑3.68(m,
2H),3.06‑2.93(m,2H),1.86‑1.75(m,2H),1.70(s,3H),1.16‑1.07(m,2H),1.06(s,3H)。

[1544] 实施例263：1‑(6‑(N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+ 1
基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 553.2[M+H] ,3.27分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ12.41(s,1H),11.58(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,
7.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.30‑7.19(m,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝
8.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.1Hz,1H),3.77(t,J＝13.4Hz,2H),3.06‑2.93(m,2H),1.81(d,J＝
11.2Hz,2H),1.63(s,3H),1.18‑1.08(m,2H),1.06(s,3H)。

[1545] 实施例264：4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+ 1
基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；LCMS：m/z 535.2[M+H] ,3.22分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
12.41(s,1H),11.52(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.50(d,J
＝8.1Hz,1H),7.34‑7.27(m,1H),7.21(dd,J＝13.0,7.0Hz,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),
7.07‑7.00(m,2H),3.84‑3.69(m,2H),3.06‑2.92(m,2H),1.81(d,J＝12.7Hz,2H),1.75(s,
3H),1.18‑1.08(m,2H),1.06(s,3H)。

[1546] 实施例265：1‑(6‑{[6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡+ 1
啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 549.2[M+H] ,3.32分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ12.43(s,1H),11.56(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.3Hz,
1H),7.48(s,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.06‑7.01(m,3H),3.86‑
3.74(m,2H),3.06‑2.93(m,2H),1.87‑1.76(m,2H),1.71(s,6H),1.15‑1.07(m,2H),1.06(s,
3H)。

[1547] 实施例266：1‑(6‑{[6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡+ 1
啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸乙酯；条件2，LCMS：m/z 577.2[M+H] ,3.54分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.56(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),
7.54‑7.40(m,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.10‑7.00(m,4H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),3.84‑
3.73(m,2H),3.03‑2.90(m,2H),1.89‑1.78(m,2H),1.70(s,6H),1.21‑1.13(m,5H),1.08(s,
3H)。

[1548] 实施例267：4‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡+
啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸甲酯；条件2，LCMS：m/z 630.2[M+H] ,3.35分
1
钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.16(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,
7.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.35‑7.25(m,1H),7.21‑7.14(m,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),
7.08‑7.01(m,3H),3.95‑3.78(m,2H),3.56(s,3H),3.13‑2.98(m,2H),1.93‑1.80(m,2H),
1.73(s,6H),1.65‑1.54(m,2H),1.37(s,9H)。

[1549] 实施例268：4‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡+ 1
啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；条件2，LCMS：m/z 616.2[M+H] ,3.26分钟,H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.37(s,1H),11.16(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝
8.6,7.3Hz,1H),7.43‑7.21(m,2H),7.20‑7.15(m,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.07‑7.02
(m,3H),3.94‑3.77(m,2H),3.14‑2.96(m,2H),1.95‑1.84(m,2H),1.75(s,6H),1.68‑1.58
(m,2H),1.38(s,9H)。

[1550] 实施例269：4‑氨基‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡+ 1
啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸盐酸盐；条件2，LCMS：m/z 516.2[M+H] ,2.80分钟。H NMR(400MHz，甲
醇‑d4)δ7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.26
(d,J＝7.3Hz,1H),7.21‑7.13(m,1H),7.05(dd,J＝8.3,2.3Hz,3H),3.88‑3.77(m,2H),
3.74‑3.63(m,2H),2.25‑2.15(m,2H),1.86(s,6H),1.81(dt,J＝8.6,4.5Hz,2H)。

[1551] 实施例270：4‑氨基‑1‑(6‑{[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡+ 1
啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸甲酯；条件2，LCMS：m/z 530.1[M+H] ,2.54分钟。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),
7.18(dd,J＝8.0,7.1Hz,1H),7.10‑7.00(m,4H),3.73‑3.64(m,2H),3.58(s,3H),3.44‑3.36
(m,2H),1.74(s,6H),1.67‑1.55(m,2H),1.43‑1.38(m,2H)。

[1552] 实施例271：N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑[(氧杂环己烷‑4‑基)氨+ 1
基]吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 473.2[M+H] ,3.17分钟。H NMR(400MHz，二氯甲烷‑
d2)δ7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.59‑7.41(m,2H),7.26‑7.15(m,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),
6.54(d,J＝8.5Hz,1H),3.88‑3.66(m,3H),3.39(td,J＝2.2,11.6Hz,2H),1.98‑1.80(m,
7H),1.54(s,2H),1.47‑1.31(m,2H)。

[1553] 实施例272：N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4R)‑3‑羟基氧+ 1
杂环己烷‑4‑基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 493.2[M+H] ,3.04分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.08(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.2,8.5Hz,1H),
7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝5.8,8.5Hz,1H),7.16(td,J＝2.8,8.6Hz,1H),7.01(m,
1H),6.87(m,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),4.84(d,J＝5.0Hz,1H),3.68(m,3H),3.47(d,J＝
19
0.7Hz,1H),3.33(m,1H),3.27(m,1H),1.87(s,3H),1.67(m,1H),1.28(m,1H)。F NMR
(376MHz,DMSO‑d6)δ‑117.85(s)。

[1554] 实施例273：N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3S,4R)‑3‑羟基氧+ 1
杂环己烷‑4‑基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 493.2[M+H] ,3.08分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.11(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.2,8.5Hz,1H),
7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝5.8,8.5Hz,1H),7.16(td,J＝2.8,8.6Hz,1H),7.07(d,
J＝7.0Hz,1H),7.01(m,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),4.92(d,J＝
5.0Hz,1H),3.79(dd,J＝4.7,11.0Hz,1H),3.63(m,1H),3.48(m,1H),3.35(m,1H),3.20(m,
19
1H),2.98(dd,J＝9.7,10.9Hz,1H),1.88(s,3H),1.66(m,1H),1.13(m,1H)。F NMR(376MHz,
DMSO‑d6)δ‑117.89(s,1F)。

[1555] 实施例274：6‑(((3S,4R)‑3‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑+ 1
5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 509.2[M+H] ,3.06分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.48(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(m,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,
1H),7.20(m,2H),7.05(m,3H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),4.91(d,J＝13.7Hz,1H),3.79(m,
19
1H),3.54(m,2H),3.34(m,2H),3.16(m,1H),2.96(m,1H),1.80(m,3H),1.55(m,1H)。F NMR
(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.06(s)。

[1556] 实施例275：外消旋‑6‑{[(3RS,4RS)‑3‑羟基氧杂环己烷‑4‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲+
基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z509.2[M+H] ,3.10分
钟1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.45(s,1H),8.22(m,1H),7.51(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,
1H),7.22(m,2H),7.03(m,2H),6.84(m,2H),4.86(m,1H),3.68(m,3H),3.49(m,1H),3.27(m,
19
2H),1.73(m,4H),1.29(m,1H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.06(s)。

[1557] 实施例276：6‑(((3R,4R)‑3‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；将实施例275在以下条件下进行手性HPLC：80g/
min，82/18CO2/MeOH，100巴，30℃，管柱：21×250mm OD‑H，运行时间：3.4分钟堆栈式注入，
8.5分钟洗脱时间。对映异构体A顺式，在245nm下(‑)旋转，分析方法：溶剂：A：CO2(80％)，B：
MeOH(20％)，流速：2mL/min，温度：30℃，相：5um 4.6×50mm OD，保留时间2.14分钟。条件2，
+ 1
LCMS：m/z 509.2[M+H] ,2.98分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.45(s,1H),8.22(m,1H),
7.51(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(m,2H),7.03(m,2H),6.84(m,2H),4.86(m,1H),
19
3.68(m,3H),3.49(m,1H),3.27(m,2H),1.73(m,4H),1.29(m,1H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)
δ‑57.06(s)。

[1558] 实施例277：6‑(((3S,4S)‑3‑羟基四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；将实施例275在以下条件下进行手性HPLC：80g/
min，82/18CO2/MeOH，100巴，30℃，管柱：21×250mm OD‑H，运行时间：3.4分钟堆栈式注入，
8.5分钟洗脱时间。对映异构体B(顺式)，在245nm下(+)旋转，分析方法：溶剂：A：CO2(80％)，
B：MeOH(20％)，流速：2mL/min，温度：30℃，相：5um 4.6×50mm OD，保留时间2.67分钟。条件
+ 1
2，LCMS：m/z 509.2[M+H] ,3.01分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.44(s,1H),8.21(m,1H),
7.51(m,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(m,2H),7.03(m,2H),6.84(m,2H),4.85(m,1H),
19
3.69(m,3H),3.47(m,1H),3.27(m,2H),1.73(m,4H),1.30(m,1H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)
δ‑57.06(s)。

[1559] 实施例278：N‑[5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4R)‑4‑羟基氧+ 1
杂环己烷‑3‑基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 493.2[M+H] ,3.06分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.17(s,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(dd,J＝7.2,8.5Hz,1H),
7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝5.8,8.5Hz,1H),7.15(td,J＝2.8,8.6Hz,1H),7.02(m,
2H),6.96(m,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),4.88(d,J＝4.6Hz,1H),3.78(dt,J＝3.9,11.5Hz,
1H),3.65(dd,J＝4.2,10.9Hz,1H),3.45(m,2H),3.31(m,1H),2.81(dd,J＝8.7,10.7Hz,
19
1H),1.89(m,4H),1.43(m,1H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑117.94(s)。

[1560] 实施例279：6‑{[(3R,4R)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑+ 1
5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 509.2[M+H] ,2.99分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.49(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(m,1H),7.51(dd,J＝7.3,
8.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(m,2H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H),7.02(d,J＝6.9Hz,
1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝6.4Hz,1H),4.94(m,1H),3.76(m,2H),3.62(m,1H),
19
3.45(m,1H),3.27(m,2H),1.83(m,3H),1.63(m,2H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.17(s)。

[1561] 实施例280：外消旋‑6‑{[(3RS,4SR)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲+
基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z509.2[M+H] ,2.98分
1
钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.49(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(m,1H),7.51(dd,J
＝7.3,8.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(m,2H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H),7.02(d,J＝
6.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝6.4Hz,1H),4.94(m,1H),3.76(m,2H),3.62
19
(m,1H),3.45(m,1H),3.27(m,2H),1.83(m,3H),1.63(m,2H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑
57.17(s)。

[1562] 实施例281：6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；将实施例280在以下条件下进行手性HPLC：80g/
min，85/15CO2/MeOH，100巴，30℃，管柱：21×250mm OD‑H，运行时间：3.3分钟堆栈式注入，
8.5分钟洗脱时间。对映异构体A(顺式)，在245nm下(‑)旋转，分析方法：溶剂：A：CO2(85％)，
B：MeOH(15％)，流速：2mL/min，温度：30℃，相：5um 4.6×50mm OD，保留时间2.49分钟。条件
+ 1
2，LCMS：m/z 509.2[M+H] ,2.98分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.49(s,1H),8.16(m,1H),
7.52(m,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(m,2H),7.08(d,J＝6.7Hz,1H),7.01(d,J＝
7.1Hz,1H),6.83(m,2H),4.93(m,1H),3.76(m,2H),3.62(m,1H),3.45(m,1H),3.28(m,2H),
19
1.84(m,3H),1.63(m,2H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.17(s)。

[1563] 实施例282：6‑{[(3S,4R)‑4‑羟基氧杂环己烷‑3‑基]氨基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；将实施例280在以下条件下进行手性HPLC：80g/
min，85/15CO2/MeOH，100巴，30℃，管柱：21×250mm OD‑H，运行时间：3.3分钟堆栈式注入，
8.5分钟洗脱时间。对映异构体B(顺式)，在245nm下(+)旋转，分析方法：溶剂：A：CO2(85％)，
B：MeOH(15％)，流速：2mL/min，温度：30℃，相：5um 4.6×50mm OD，保留时间3.04分钟。条件
+ 1
2，LCMS：m/z 509.2[M+H] ，H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.49(s,1H),8.16(s,1H),7.53(m,
2H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(m,2H),7.08(d,J＝6.7Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),
6.83(m,2H),4.93(m,1H),3.77(m,2H),3.62(m,1H),3.46(m,1H),3.28(m,2H),1.84(m,3H),
19
1.63(m,2H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.17(s)。

[1564] 实施例283：N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1s,3s)‑3‑羟基+ 1
环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 479.1[M+H] ,3.00分钟。H NMR(400MHz，甲
醇‑d4)δ8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.67‑7.59(m,1H),7.47(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.31(t,J
＝7.5Hz,1H),7.21(dd,J＝16.7,8.0Hz,2H),7.12(dd,J＝7.2,0.6Hz,1H),7.08(d,J＝
7.3Hz,1H),6.59(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),3.98‑3.79(m,1H),3.70‑3.55(m,1H),3.35(s,
2H),2.66‑2.50(m,2H),1.95(s,3H),1.70(s,2H)。

[1565] 实施例284：N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1r,3r)‑3‑羟基+ 1
环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 479.1[M+H] ,3.05分钟。H NMR(400MHz，甲
醇‑d4)δ8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.47(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.29(d,J＝
7.5Hz,1H),7.20(dd,J＝16.3,7.7Hz,2H),7.16‑7.11(m,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.59
(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(t,J＝6.1Hz,1H),4.18(dt,J＝7.7,3.3Hz,1H),2.17(d,J＝
31.2Hz,4H),1.92(s,3H)。

[1566] 实施例285：N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1r,3s)‑3‑羟基‑3‑+ 1
甲基环丁基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 473.2[M+H] ,3.10分钟。H NMR
(400MHz，二氯甲烷‑d2)δ7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,
1H),7.22(dd,J＝2.3,7.3Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H),5.10(s,
1H),3.76‑3.58(m,1H),2.47(ddd,J＝2.7,7.5,9.9Hz,2H),2.05‑1.96(m,3H),1.92(s,6H),
1.33(s,3H)。

[1567] 实施例286：N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1s,3s)‑3‑羟基环丁+ 1
基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 459.2[M+H] ,3.05分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.06(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,
1H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.23‑7.15(m,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.01‑6.95(m,1H),
6.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.05(d,J＝6.1Hz,1H),3.80‑3.67(m,1H),3.52‑3.38(m,1H),2.43
(ddt,J＝3.1,6.9,9.5Hz,2H),1.80(s,6H),1.58(qd,J＝2.8,8.7Hz,2H)。

[1568] 实施例287：N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(1r,3r)‑3‑羟基环丁+ 1
基]氨基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 459.2[M+H] ,3.05分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.11(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.38‑7.33(m,2H),
7.21‑7.14(m,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),6.99(d,J＝6.9Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),
5.00(d,J＝5.1Hz,1H),4.27‑4.20(m,1H),4.13‑4.00(m,1H),2.11‑2.02(m,2H),2.02‑1.94
(m,2H),1.78(s,6H)。

[1569] 实施例288：N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3S,5S)‑5‑(羟基甲+ 1
基)氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 490.2[M+H] ,3.10分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.41(s,1H),7.86(m,2H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(d,J＝
8.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(m,3H),5.20(m,1H),4.72(t,J＝5.1Hz,1H),3.82
(m,1H),3.74(dd,J＝4.9,10.4Hz,1H),3.63(m,1H),3.39(m,2H),2.26(dt,J＝7.3,14.1Hz,
1H),1.74(s,3H),1.70(s,3H),1.59(ddd,J＝3.3,7.1,13.5Hz,1H)。

[1570] 实施例289：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(((3R,4S)‑4‑羟基四氢呋喃‑3‑基)氧基)吡啶‑2‑磺酰胺；以下条件下的手性HPLC：80g/min，75/25CO2/MeOH，100
巴，30℃，管柱：21×250mm Princeton DEAP，运行时间：2分钟堆栈式注入，4.75分钟洗脱时
间，分析方法：溶剂：A：CO2(80％)，B：MeOH(20％)，流速：2mL/min，温度：50℃，125巴，相：3um
+ 1
2.1×100mm Princeton DEAP,tR 1.02分钟。条件2，LCMS：m/z480.2[M+H] ,3.05分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.44(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),
7.57(dd,J＝0.6,7.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝5.9,8.5Hz,1H),7.16
(td,J＝2.8,8.6Hz,1H),7.12(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),6.88(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),5.06
(d,J＝5.6Hz,1H),4.97(q,J＝5.8Hz,1H),4.22(p,J＝5.2Hz,1H),3.89(dd,J＝6.1,9.2Hz,
1H),3.82(dd,J＝5.3,9.0Hz,1H),3.56(dd,J＝4.6,9.0Hz,1H),3.50(dd,J＝5.7,9.2Hz,
19
1H),1.85(s,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑117.82(s,1F)。

[1571] 实施例290：外消旋‑N‑[5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基]‑6‑{[(3R,4S)‑4‑+ 1
羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 476.2[M+H] ,3.07分钟。H
NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.41(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),
7.54(dd,J＝0.6,7.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(m,3H),
5.07(d,J＝5.5Hz,1H),4.97(q,J＝5.7Hz,1H),4.26(p,J＝5.1Hz,1H),3.92(dd,J＝6.1,
9.2Hz,1H),3.83(dd,J＝5.3,9.0Hz,1H),3.56(dd,J＝4.6,9.0Hz,1H),3.49(dd,J＝5.7,
9.2Hz,1H),1.78(s,3H),1.70(s,3H)。

[1572] 实施例291：外消旋‑6‑{[(3RS,4SR)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲+
基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z496.2[M+H] ,3.04分
1
钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.81(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(m,1H),7.56(dd,J
＝0.6,7.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(m,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,
1H),7.05(m,1H),5.07(m,1H),4.95(m,1H),4.21(m,1H),3.82(m,2H),3.54(m,2H),1.79(m,
19
3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.17(s)。

[1573] 实施例292：外消旋‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]‑6‑[(4‑氧代+ 1
氧杂环戊烷‑3‑基)氧基]吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 494.2[M+H] ,3.08分钟。H NMR
(400MHz,DMSO‑d6)δ11.44(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),
7.57(dd,J＝0.6,7.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(dd,J＝5.9,8.5Hz,1H),7.16
(td,J＝2.8,8.6Hz,1H),7.12(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),6.88(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),5.06
(d,J＝5.6Hz,1H),4.97(q,J＝5.8Hz,1H),4.22(p,J＝5.2Hz,1H),3.89(dd,J＝6.1,9.2Hz,
1H),3.82(dd,J＝5.3,9.0Hz,1H),3.56(dd,J＝4.6,9.0Hz,1H),3.50(dd,J＝5.7,9.2Hz,
1H),1.85(s,3H)。

[1574] 实施例293：外消旋‑6‑{[(3RR,4SR)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑+
[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；条件2，LCMS：m/z 510.2[M+H] ,
1
3.07分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.83(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(dd,J＝
7.4,8.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(m,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(m,2H),
7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(m,1H),4.97(m,1H),4.73(m,1H),3.93(dd,J＝5.7,9.5Hz,
19
1H),3.60(d,J＝8.5Hz,1H),3.49(d,J＝8.5Hz,1H),3.42(m,1H),1.76(m,3H),1.17(m,3H)。F
NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.15(m)。

[1575] 实施例294：6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；将实施例293在以下条件下进行手性
HPLC：80g/min，90/10CO2/MeOH，100巴，35℃，管柱：21×250mm IF，运行时间：13分钟。对映
异构体A，在275nm下(‑)旋转，分析方法：溶剂：A：CO2，B：MeOH，在5分钟内5‑40％，流速：2mL/
+
min，温度：30℃，相：3um 4.6×50mm IF，保留时间3.20分钟。条件2，LCMS：m/z 510.1[M+H]。

[1576] 实施例295：6‑{[(3R,4R)‑4‑羟基‑4‑甲基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；将实施例293在以下条件下进行手性
HPLC：80g/min，90/10CO2/MeOH，100巴，35℃，管柱：21×250mm IF，运行时间：13分钟。对映
异构体B，在275nm下(+)旋转，分析方法：溶剂：A：CO2，B：MeOH，在5分钟内5‑40％，流速：2mL/
+
min，温度：30℃，相：3um 4.6×50mm IF，保留时间3.45分钟。条件2，LCMS：m/z 510.1[M+H]。

[1577] 实施例296：6‑{[(3R,4S)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；将实施例291在以下条件下进行手性HPLC：80g/
min，78/22CO2/MeOH，100巴，30℃，管柱：21×250mm Cellulose‑2，运行时间：2.8分钟堆栈
式注入，6.75分钟洗脱时间。对映异构体A(顺式)，在275nm下(+)旋转，分析方法：溶剂：A：
CO2(80％)，B：MeOH(20％)，流速：2mL/min，温度：30℃，相：3um 4.6×50mm Cellulose‑2，保
+ 1
留时间2.17分钟。条件2，LCMS：m/z 496.2[M+H] ，3.01分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
11.81(s,1H),8.19(m,1H),7.90(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(s,1H),
7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(m,2H),7.08(m,2H),5.06(m,1H),4.96(m,1H),4.20(m,1H),
19
3.83(m,2H),3.50(m,2H),1.79(m,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.14(s)。

[1578] 实施例297：1‑(4‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)环丙烷‑1‑甲酸乙酯；通过ISCO反相C18色谱[30g Redisep
+
GOLD C18柱，用10‑100％乙腈/水洗脱]纯化，条件3，LCMS：Rt 0.70分钟；m/z 608.3[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.57(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,
1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.21‑7.14(m,1H),7.13(d,J＝
7.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.1Hz,1H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(s,
4H),2.81(s,4H),1.77(s,3H),1.19(q,J＝3.8Hz,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(q,J＝
3.5Hz,2H)。

[1579] 实施例298：4‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；条件3，LCMS：Rt 0.69分钟；m/z 562.2[M+H] 。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ11.18(s,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.77‑7.69(m,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),
7.34‑7.27(m,1H),7.22‑7.11(m,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.94‑6.86(m,1H),3.46‑3.34
(m,4H),3.30‑3.25(m,4H),1.89(s,3H),1.40(s,9H)。

[1580] 实施例299：N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑+
3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；通过条件2、移动相2纯化。LCMS：m/z 504.1[M+H] ,
1
0.66分钟。H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.1,1.8Hz,
1H),7.58(t,J＝8.1,3.6Hz,2H),7.48‑7.40(m,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.55(d,J＝
8.4Hz,1H),3.83‑3.75(m,4H),1.99(s,3H),1.47(s,3H)。

[1581] 实施例300：1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；通过条件2、移动相1纯化。条件3，LCMS：m/z 525.2[M+H] ,
1
0.65分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δppm 8.14(brs,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.57
(brs,1H),7.27(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),7.16(dt,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,
1H),6.97‑6.95(m,1H),6.68(d,J＝8.4,1H),3.45‑3.39(m,2H),3.28‑3.24(m,2H),3.16‑
3.11(m,1H),2.18‑2.12(m,1H),2.11‑2.04(m,1H),1.78(s,3H)。

[1582] 实施例301：1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑甲酸叔丁酯；条件6，LCMS：Rt 0.92分钟；m/z 590.4[M+
+ 1
H] 。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.68‑7.52(m,2H),7.35‑7.12(m,
4H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.93(d,J＝9.6Hz,2H),
3.82(t,J＝7.1Hz,2H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),1.90(s,3H),1.49(s,9H)。

[1583] 实施例302：6‑(4,7‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑7‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；通过ISCO反相C18色谱[30g Redisep GOLD C18柱，用10‑100％
+ 1
乙腈/水洗脱]进行纯化。条件4，LCMS：Rt 1.64分钟；m/z 504.1[M+H] 。H NMR(400MHz,
DMSO‑d6)δ8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),
7.31(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.27‑7.17(m,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,
1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),3.43‑3.35(m,2H),3.29(s,2H),2.78‑2.70(m,2H),1.82(s,
3H),0.42(s,2H),0.31(d,J＝8.2Hz,2H)。

[1584] 实施例303：6‑(8‑氨基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷‑2‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑+ 1
(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件4，LCMS：Rt 1.64分钟；m/z 520.4[M+H] 。H
NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.65‑7.52(m,2H),7.35‑7.09(m,5H),7.06
(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.27(d,J＝9.8Hz,1H),4.00(q,J＝7.8Hz,1H),
3.87(h,J＝5.2Hz,3H),3.80‑3.72(m,1H),3.61(dd,J＝6.6,3.7Hz,1H),2.35‑2.21(m,1H),
1.94(s,4H)。

[1585] 实施例304：(R)‑6‑(1‑氨基‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三+ 1
氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件5，LCMS：Rt 3.25分钟；m/z 546.2[M+H]。H NMR
(400MHz，甲醇‑d4)δ7.79(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.3,7.4,0.7Hz,1H),7.38
(dq,J＝9.0,1.0Hz,1H),7.30‑7.09(m,4H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),
4.13‑3.99(m,2H),3.08‑2.89(m,3H),2.10(dd,J＝13.6,6.5Hz,1H),1.94(d,J＝2.2Hz,
3H),1.84‑1.45(m,6H),1.44‑1.25(m,4H)。

[1586] 实施例305：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮+
杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；通过条件2、移动相1纯化。条件3，LCMS：m/z 470.3[M+H] ,
1
0.61分钟。H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.67‑7.58(m,2H),7.45‑
7.42(m,2H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.22‑7.19(m,1H),6.56(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),3.85‑
3.76(m,4H),2.11(s,3H),1.48(s,3H)。

[1587] 实施例306：(S)‑6‑(1‑氨基‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三+ 1
氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件5，LCMS：Rt 3.14分钟；m/z 532.2[M+H]。H NMR
(400MHz，甲醇‑d4)δ7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.47‑7.39(m,
1H),7.31‑7.10(m,4H),7.08‑7.01(m,1H),6.82(dd,J＝15.2,8.6Hz,1H),4.17‑3.90(m,
2H),3.17(s,1H),2.99‑2.69(m,2H),2.29‑2.18(m,1H),1.97‑1.83(m,5H),1.72‑1.41(m,
5H)。

[1588] 实施例307：6‑((1R)‑1‑氨基‑2‑(羟基甲基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件5，LCMS：Rt 3.14分钟；m/z
+ 1
576.2[M+H] 。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,7.3Hz,
1H),7.45‑7.35(m,1H),7.31‑7.09(m,4H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,2.7Hz,
1H),4.21‑3.81(m,2H),3.73‑3.51(m,2H),3.10‑2.80(m,2H),2.74(d,J＝9.1Hz,1H),2.12‑
1.97(m,1H),1.97‑1.77(m,5H),1.76‑1.20(m,9H)。

[1589] 实施例308：N‑(6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；通过条件2、移动相1纯化。条件3，LCMS：Rt 0.63分
+ 1
钟；m/z 504.3[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.74‑7.72(m,
1H),7.60‑7.56(m,2H),7.39‑7.37(m,2H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),
3.84‑3.75(m,4H),2.06(s,3H),1.47(s,3H)。

[1590] 实施例309：N‑(5‑氯‑6‑(3‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(3‑羟基‑3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；通过条件3、移动相2纯化。条件3，LCMS：Rt 0.62分钟；m/z
+ 1
470.3[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.73‑7.71(m,1H),7.60
(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.41‑7.39(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),
6.55(d,J＝8.8Hz,1H),3.84‑3.76(m,4H),2.18(s,3H),1.48(s,3H)。

[1591] 实施例310：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(1,6‑二氮杂螺[3.3]+ 1
庚烷‑1‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件3，LCMS：Rt 0.54分钟；m/z 474.3[M+H] 。H NMR(400MHz，
甲醇‑d4)δ7.69(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.23‑7.17(m,2H),7.01
(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.53‑6.46(m,2H),4.08(d,J＝11.4Hz,
2H),4.00(s,2H),3.87(t,J＝6.9Hz,2H),2.46(t,J＝6.9Hz,2H),1.88(s,3H)。

[1592] 实施例311：N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑+ 1
基)吡啶‑2‑磺酰胺；通过条件5纯化。条件3，LCMS：m/z 503.2[M+H] ,0.54分钟。H NMR
(300MHz,CD3OD)δppm 8.34(brs,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.73‑7.68(m,2H),7.43(dd,J
＝8.4,3.6Hz,2H),7.34‑7.32(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.77‑3.74(m,4H),3.24‑3.20
(m,4H),1.97(s,3H)。

[1593] 实施例312：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑6‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑+ 1
2‑磺酰胺；通过条件3、移动相2纯化。条件3，LCMS：Rt 0.50分钟；m/z469.2[M+H]。H NMR
(300MHz,CD3OD)δppm 7.76(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,2H),7.46(d,J＝
1.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.86(d,
J＝8.7Hz,1H),3.46(brs,4H),2.93(brs,4H),1.86(s,3H)。

[1594] 实施例313：6‑(1,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)+ 1
吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件6，LCMS：Rt 0.90分钟；m/z 488.4[M+H] 。H NMR(400MHz，
甲醇‑d4)δ7.71‑7.63(m,2H),7.31‑7.24(m,1H),7.20‑7.12(m,3H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),
6.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),4.12(d,J＝11.4Hz,1H),3.99(dd,J＝11.4,
3.9Hz,1H),3.91‑3.77(m,3H),3.70(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),2.54‑2.32(m,2H),1.65(s,
3H)

[1595] 实施例314：6‑((2R,3S)‑3‑羟基‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基)‑N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三+ 1
氟甲基)吡啶‑2‑基)吡啶‑2‑磺酰胺；条件4，LCMS：Rt 2.50分钟；m/z 493.4[M+H]。H NMR
(400MHz，甲醇‑d4)δ8.55(brs,1H),8.04(d,J＝9.3Hz,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.58
(dd,J＝9.5,7.3Hz,1H),7.29(m,1H),7.24‑7.19(m,1H),7.18‑7.14(m,2H),7.11‑7.02(m,
1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.05(d,J＝3.7Hz,1H),3.94‑3.88(m,1H),3.44‑3.38(m,2H),
2.24‑2.18(m,1H),1.93(s,3H),1.99‑1.86(m,1H),1.01(brs,3H)。

[1596] 实施例315：1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+ 1
基)吡啶‑2‑基)‑3‑羟基吡咯烷‑2‑甲酸；条件3，LCMS：m/z 541.3[M+H] ,0.63分钟。H NMR
(300MHz,CD3OD)δppm 8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.67‑7.60(m,2H),7.24‑7.19(m,2H),7.03
(dt,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(d,J＝8.1Hz,1H),4.63‑4.58(m,1H),
4.43(brs,1H),3.66‑3.59(m,1H),3.47‑3.39(m,1H),2.22‑2.04(m,2H),1.86(s,3H)。

[1597] 实施例316：6‑{[(3S,4R)‑4‑羟基氧杂环戊烷‑3‑基]氧基}‑N‑[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]吡啶‑2‑磺酰胺；将实施例291在以下条件下进行手性HPLC：80g/
min，78/22CO2/MeOH，100巴，30℃，管柱：21×250mm Cellulose‑2，运行时间：2.8分钟堆栈
式注入，6.75分钟洗脱时间。对映异构体B，在275nm下(‑)旋转，顺式，分析方法：溶剂：A：CO2
(80％)，B：MeOH(20％)，流速：2mL/min，温度：30℃，相：3um 4.6×50mm Cellulose‑2，保留
+ 1
时间2.70分钟。条件2，LCMS：m/z 496.2[M+H] ,1.45分钟。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.81
(s,1H),8.19(m,1H),7.90(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.32(t,J
＝7.3Hz,1H),7.21(m,2H),7.08(m,2H),5.06(m,1H),4.96(m,1H),4.20(m,1H),3.83(m,
19
2H),3.50(m,2H),1.79(m,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.14(s)。

[1598] 实施例317：N‑(6‑(5‑氰基‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基‑+ 1
3‑甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 504.3[M+H] ,0.62分钟。H NMR
(300MHz,CD3OD)δppm 8.13‑8.08(m,2H),7.73(dd,J＝8.7Hz,1H),7.67‑7.60(m,2H),7.24‑
7.19(m,2H),7.03(dt,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.81(d,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,
1H),7.45(s,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),6.95(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),6.72(s,1H),3.81‑
3.70(m,4H),1.97(s,3H),1.53(s,3H)。

[1599] 实施例318：(R)‑N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑甲基吗啉基)+ 1
吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 477.2[M+H] ,0.67分钟。H NMR(300MHz,CD3OD)δppm
8.21(d,J＝5.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,5.7Hz,1H),7.12‑7.05(m,
3H),6.98(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.85(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),4.18‑4.12(m,1H),3.90
(dd,J＝11.1,3.6Hz,1H),3.73‑3.58(m,3H),3.49(dt,J＝11.7,3.0Hz,1H),2.98(dt,J＝
11.7,3.9Hz,1H),1.96(s,3H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)。

[1600] 实施例319：(R)‑N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑甲基吗啉基)+ 1
吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 477.2[M+H] ,0.67分钟。H NMR(300MHz,CD3OD)δppm
8.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.27‑7.22(m,1H),7.16‑7.09(m,3H),6.98‑
6.93(m,2H),4.11‑4.15(m,1H),3.90(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),3.73‑3.58(m,3H),3.53‑
3.44(m,1H),2.98(dt,J＝12.9,3.9Hz,1H),1.87(s,3H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)。

[1601] 实施例320：N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基‑3‑+ 1
甲基氮杂环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 497.3[M+H] ,0.64分钟。H NMR
(300MHz,CD3OD)δppm 8.09(s,1H),8.07(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),
7.17‑7.08(m,2H),6.97(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),6.86‑6.82(m,1H),6.76(d,J＝0.6Hz,1H),
3.77‑3.69(m,4H),1.87(s,3H),1.52(s,3H)。

[1602] 实施例321：(R)‑N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑甲基+ 1
吗啉基)吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 511.3[M+H] ,0.67分钟。H NMR(300MHz,CD3OD)δ
ppm 8.20(d,J＝5.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.29‑7.23(m,1H),7.20‑7.08(m,3H),
6.98(d,J＝5.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.23‑4.12(m,1H),3.91(dd,J＝11.4,
3.0Hz,1H),3.74‑3.46(m,4H),1.86(d,J＝18.9Hz,3H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。

[1603] 实施例322：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑+ 1
基)吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 449.1[M+H] ,0.61分钟。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm
8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.09‑7.06(m,
2H),6.94(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝0.8Hz,1H),
4.64‑4.61(m,1H),4.05(t,J＝8.0Hz,2H),3.67(dd,J＝9.2,4.4Hz,2H),1.93(s,3H)。

[1604] 实施例323：N‑(5‑氯‑6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑+ 1
基)吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 449.1[M+H] ,0.62分钟。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm
8.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.29‑7.24(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),
7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.95‑6.92(m,2H),6.74(s,1H),4.63‑4.60(m,1H),4.03(t,J＝
8.0Hz,2H),3.67(dd,J＝9.2,4.4Hz,2H),1.86(d,J＝2.4Hz,3H)。

[1605] 实施例324：N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(3‑羟基氮杂+ 1
环丁‑1‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 483.2[M+H] ,0.62分钟。H NMR(400MHz,
CD3OD)δppm 8.08(s,1H),8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.15‑7.08
(m,2H),6.94(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),6.83(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝1.2Hz,1H),
4.67‑4.62(m,1H),4.08‑4.00(m,2H),3.70‑3.64(m,2H),1.82(s,3H)。

[1606] 实施例325：2‑(3‑羟基氮杂环丁‑1‑基)‑N‑(5‑(三氟甲基)‑6‑(2‑(三氟甲基)苯+ 1
基)吡啶‑2‑基)吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 519.2[M+H] ,0.61分钟。H NMR(400MHz,
CD3OD)δppm 8.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H),
7.67‑7.65(m,2H),7.28‑7.24(m,2H),6.93(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.70(s,1H),4.66‑4.61
(m,1H),4.10‑4.05(m,2H),3.68(dd,J＝9.2,4.4Hz,2H)。

[1607] 实施例326：N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑2‑(哌嗪‑1‑基)+ 1
吡啶‑4‑磺酰胺；条件3，LCMS：m/z 496.2[M+H] ,0.54分钟。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm
8.35(brs,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.28‑7.24(m,2H),7.11‑
7.07(m,3H),6.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.65(t,J＝5.2Hz,4H),3.22(t,J＝5.2Hz,4H),
1.84(s,3H)。

[1608] 实施例327：N‑(5‑氯‑6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)吡啶‑2‑基)‑2‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑4‑+ 1
磺酰胺；条件3，LCMS：Rt 0.53分钟；m/z 462.2[M+H] ,0.53分钟。H NMR(400MHz,CD3OD)δ
ppm 8.33(brs,1H),8.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.31‑7.28(m,2H),
7.11‑7.06(m,3H),6.83(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),3.66(t,J＝5.2Hz,4H),3.22(t,J＝5.6Hz,
4H),1.96(s,3H)。

[1609] 实施例328：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.70分钟，C26H28F3N4O5S的MS[M+H]m/z＝
1
565.2，实测值m/z＝564.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ10.10(br.s,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(dd,J＝7.2,
8.7Hz,1H),7.40‑7.32(m,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,2H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝
8.3Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.82(d,J＝13.4Hz,1H),3.88(d,J＝13.8Hz,3H),2.96
(td,J＝2.9,13.3Hz,1H),2.73(d,J＝13.5Hz,1H),2.05(d,J＝11.7Hz,1H),1.72(m,1H),
19
1.49(m,1H),1.34(td,J＝4.7,13.1Hz,1H),1.16(s,3H),1.08(s,3H)。F NMR(376MHz，氯
仿‑d)δ‑59.27(br.s,1F)。

[1610] 实施例329：(R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)+
氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C27H30F3N4O5S的MS[M+H] m/z＝
1
579.2，实测值m/z＝578.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ10.16(br.s,1H)8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝7.2,
8.7Hz,1H),7.41‑7.32(m,1H),7.05(m,2H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),
6.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(d,J＝13.5Hz,1H),3.88(d,J＝13.6Hz,1H),3.79(t,J＝
6.2Hz,2H),2.98(td,J＝2.8,13.3Hz,1H),2.73(d,J＝13.5Hz,1H),2.10‑1.98(m,1H),1.74
19
(m,1H),1.50(m,3H),1.39‑1.28(m,2H),1.16(s,3H),0.68(s,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)
δ‑59.26(s,1F)。

[1611] 实施例330：1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氮杂环丁烷‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.53分钟，C22H20F3N4O4S的MS[M+H]+m/z＝493.1；实
1
测值m/z 493.1。H NMR(400MHz，氯仿‑d)8.69(s,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝
8.8Hz,1H),7.90‑7.75(m,2H),7.58‑7.48(m,1H),7.48‑7.36(m,2H),7.33‑7.25(m,1H),
19
3.57(t,J＝6.0Hz,2H),3.42(s,2H),2.04(s,3H),1.07(m,2H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑
58.91(s,1F)。

[1612] 实施例331：3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环丁烷甲酸顺式/反式异构体的混合物。LCMS条件7：1.56分钟，C23H21F3N3O5S的
+ +
MS[M+H] m/z＝508.1，实测值m/z 508.1；C23H20F3N3NaO5S的MS，[M+Na]m/z＝530.1，实测值
1
m/z＝530.1。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ8.78(br.S,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J
＝7.4,8.3Hz,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.41‑7.33(m,1H),7.27‑
7.18(m,2H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.90(p,J＝7.8Hz,1H),2.76‑
19
2.57(m,3H),2.35(s,2H),2.03(s,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.82(s,1F)。

[1613] 实施例332：(3R)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.795分钟；C24H24F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝521.15，实
1
测值m/z＝521.15。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.40(s,1H),11.58(s,1H),8.14(dd,J＝9.2,
3.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(td,J＝7.4,1.4Hz,
1H),7.25‑7.15(m,2H),7.13‑7.07(m,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.25‑4.08(m,1H),3.94‑
3.79(m,1H),3.08‑2.95(m,1H),2.95‑2.82(m,1H),2.32‑2.16(m,1H),1.98‑1.84(m,1H),
1.77(s,3H),1.59‑1.48(m,1H),1.34‑1.14(m,2H)。

[1614] 实施例333：(3S)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.795分钟；C24H24F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝521.15，实
1
测值m/z＝521.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.40(s,1H),11.58(s,1H),8.14(d,J＝
8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(td,J＝7.5,1.4Hz,
1H),7.26‑7.16(m,2H),7.13‑7.07(m,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.27‑4.09(m,1H),3.94‑
3.80(m,1H),3.08‑2.96(m,1H),2.96‑2.83(m,1H),2.32‑2.16(m,1H),1.97‑1.84(m,1H),
1.77(s,3H),1.59‑1.49(m,1H),1.33‑1.15(m,2H)。

[1615] 实施例334：(2S)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.648分钟；C28H31F3N5O6S的MS
+ 1
[M+H]m/z＝622.19，实测值m/z＝622.30。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.61(s,1H),8.31‑
8.10(m,1H),7.73(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.66‑7.46(m,1H),7.36‑7.28(m,1H),7.27‑7.14
(m,3H),7.13‑6.99(m,2H),4.63‑4.29(m,2H),4.03‑3.84(m,1H),3.76‑3.59(m,1H),3.20‑
2.94(m,2H),2.84‑2.75(m,1H),1.83(s,3H),1.39(d,J＝15.2Hz,9H)。

[1616] 实施例335：(2S)‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.278分钟；C23H23F3N5O4S的MS[M+H]m/z＝522.14，实
1
测值m/z＝522.20。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.6,
7.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),
7.27‑7.13(m,3H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),4.67‑4.55(m,1H),4.23‑4.09(m,2H),3.50‑3.33
(m,3H),3.23‑3.10(m,1H),1.92(s,3H)。

[1617] 实施例336：3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰+
基}吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.808分钟；C24H24F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
521.15，实测值m/z＝521.15。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.59(s,1H),11.51(s,1H),8.18
(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.63‑7.52(m,1H),7.32(td,J＝7.4,
1.4Hz,1H),7.27‑7.16(m,2H),7.12‑7.04(m,2H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),3.69‑3.53(m,
1H),3.33‑3.17(m,2H),3.09‑2.92(m,1H),2.36‑2.21(m,1H),1.91‑1.73(m,4H),1.32‑1.15
(m,3H)。

[1618] 实施例337：3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰+
基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.743分钟；C25H26F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝535.16，
1
实测值m/z＝535.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.33(s,1H),11.53(s,1H),8.17(d,J＝
8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.59‑7.45(m,1H),7.36‑7.27(m,1H),7.26‑7.17
(m,2H),7.13‑7.00(m,3H),3.87(d,J＝13.1Hz,1H),3.72‑3.56(m,1H),3.18‑3.07(m,1H),
3.07‑2.94(m,1H),2.05‑1.92(m,1H),1.80(d,J＝10.2Hz,3H),1.51‑1.31(m,3H),1.03‑
0.97(m,3H)。

[1619] 实施例338：(2R)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.660分钟；C28H31F3N5O6S的MS
+ 1
[M+H]m/z＝622.19，实测值m/z＝622.30。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.62(s,1H),8.30‑
8.10(m,1H),7.73(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.67‑7.50(m,1H),7.36‑7.28(m,1H),7.27‑7.14
(m,3H),7.13‑7.00(m,2H),4.62‑4.30(m,2H),4.06‑3.84(m,1H),3.77‑3.59(m,1H),3.21‑
2.93(m,2H),2.88‑2.64(m,1H),1.83(s,3H),1.39(d,J＝15.3Hz,9H)。

[1620] 实施例339：(2R)‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)吗啉‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.702分钟；C23H22F3N4O5S的MS[M+H]m/z＝523.13，实
1
测值m/z＝523.10。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.67(s,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.73
(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.26‑7.16
(m,3H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.18‑4.06(m,1H),4.06‑3.95(m,
1H),3.93‑3.84(m,1H),3.71‑3.57(m,1H),3.57‑3.46(m,1H),3.19‑2.99(m,2H),1.78(s,
3H)。

[1621] 实施例340：(1R,2S,5S)‑3‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑氮杂二环[3.1.0]己烷‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.793分钟；C24H22F3N4O4S
+ 1
的MS[M+H]m/z＝519.13，实测值m/z＝519.10。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.57(s,1H),
11.48(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.74‑7.56(m,2H),7.36‑7.28(m,1H),7.27‑7.13(m,
4H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),4.33‑4.16(m,1H),3.61‑3.47(m,1H),3.40‑3.35(m,1H),2.11‑
1.95(m,1H),1.85(s,3H),1.81‑1.64(m,1H),0.78‑0.65(m,1H),0.55‑0.41(m,1H)。

[1622] 实施例341：(2R)‑4‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.508分钟；C23H23F3N5O4S的MS[M+H]m/z＝522.14，实
1
测值m/z＝522.10。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,
7.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),
7.27‑7.18(m,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),4.66‑4.54(m,1H),4.26‑
4.09(m,2H),3.53‑3.32(m,3H),3.24‑3.11(m,1H),1.93(s,3H)。

[1623] 实施例342：4‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氧基)环己烷甲酸，非对映异构体的混合物(约2:1)。LCMS条件7：1.63分钟，
+ 1
C25H25F3N3O5S的MS[M+H] m/z＝536.1，实测值536.1。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.13(s,
1H),11.79(s,1H),8.21(t,J＝8.3Hz,1H),7.94‑7.82(m,1H),7.60‑7.52(m,1H),7.51(dd,J
＝2.2,7.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),7.09‑7.01
(m,2H),7.01‑6.93(m,1H),6.30‑6.26(m,1H),5.02‑4.85(m,1H),1.82‑1.58(m,5H),1.52
19
(m,2H),1.27(m,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑57.13(s,2F),‑57.18(s,1F)。

[1624] 实施例343：4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑吗啉基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺+
酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.60分钟，C28H31F3N5O5S的MS[M+H]m/z＝606.2，
1
实测值m/z＝606.2。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,
8.7Hz,2H),7.47‑7.40(m,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.20‑7.09(m,3H),6.76(d,J＝
8.7Hz,1H),3.93(d,J＝13.5Hz,2H),3.43(s,4H),2.93‑2.80(m,2H),2.80‑2.66(m,4H),
19
2.03(d,J＝13.5Hz,3H),1.36(dd,J＝3.1,12.6Hz,2H),1.23(s,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑
d)δ‑58.19(s,1F)。

[1625] 实施例344：1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑+
2‑基)哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.764分钟；C24H24F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝521.15，实测值m/
1
z＝521.10。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.22(s,1H),11.53(s,1H),8.27‑8.07(m,1H),7.67
(t,J＝8.0Hz,1H),7.60‑7.40(m,1H),7.31(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.26‑7.16(m,2H),
7.14‑6.98(m,3H),4.11‑3.91(m,2H),2.97‑2.78(m,2H),2.48‑2.41(m,1H),1.78(s,3H),
1.74‑1.64(m,2H),1.38‑1.15(m,2H)。

[1626] 实施例345：9‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑+
2‑基)‑9‑氮杂二环[3.3.1]壬烷‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.843分钟；C27H28F3N4O4S的MS[M+H]m/
1
z＝561.18，实测值m/z＝561.15。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.13(s,1H),11.52(s,1H),
8.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.59‑7.45(m,1H),7.31(td,J＝7.4,
1.4Hz,1H),7.25‑7.15(m,2H),7.09‑6.97(m,3H),4.67‑4.18(m,2H),3.24‑3.07(m,1H),
2.05‑1.87(m,1H),1.85‑1.69(m,5H),1.67‑1.49(m,6H),1.49‑1.37(m,1H)。

[1627] 实施例346：8‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑+
2‑基)‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.805分钟；C26H26F3N4O4S的MS[M+H]m/
1
z＝547.16，实测值m/z＝547.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.10(s,1H),11.53(s,1H),
8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.65‑7.50(m,1H),7.31(td,J＝7.4,
1.4Hz,1H),7.27‑7.15(m,2H),7.13‑7.02(m,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),4.49‑4.22(m,
2H),2.90‑2.74(m,1H),2.02‑1.84(m,2H),1.84‑1.65(m,5H),1.58‑1.20(m,4H)。

[1628] 实施例347：(2R)‑4‑[(叔丁氧基)羰基]‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.703分钟；C28H31F3N5O6S的MS
+
[M+H]m/z＝622.19，实测值m/z＝622.25。

[1629] 实施例348：(3S)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.759分钟；C23H22F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝507.13，
1
实测值m/z＝507.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.52(s,1H),11.54(s,1H),8.15(d,J＝
8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.62‑7.47(m,1H),7.32(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),
7.27‑7.16(m,2H),7.13‑7.01(m,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),3.52‑3.36(m,2H),3.33‑3.19
(m,2H),3.19‑3.03(m,1H),2.23‑2.00(m,2H),1.83(s,3H)。

[1630] 实施例349：(3R)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)吡咯烷‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.759分钟；C23H22F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝507.13，
1
实测值m/z＝507.10。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.52(s,1H),11.54(s,1H),8.15(d,J＝
8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.62‑7.47(m,1H),7.32(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),
7.27‑7.16(m,2H),7.13‑7.01(m,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),3.52‑3.36(m,2H),3.33‑3.19
(m,2H),3.19‑3.03(m,1H),2.23‑2.00(m,2H),1.83(s,3H)。

[1631] 实施例350：(2S)‑4‑[(叔丁氧基)羰基]‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.666分钟；C28H31F3N5O6S的MS
+
[M+H]m/z＝622.19，实测值m/z＝622.20。

[1632] 实施例351：1‑(6‑{[6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑+
2‑基)‑4‑丙基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.925分钟；C28H32F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝577.21，
1
实测值m/z＝577.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.48(s,1H),11.49(s,1H),8.31‑8.02(m,
1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.58‑7.42(m,1H),7.36(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.29‑7.24(m,
1H),7.20(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.06‑6.94(m,2H),3.98‑3.78(m,
2H),2.93‑2.77(m,2H),2.22‑1.92(m,2H),1.92‑1.78(m,2H),1.38‑1.27(m,2H),1.20‑0.97
(m,4H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)。

[1633] 实施例352：1‑(6‑{[6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑+
2‑基)‑3‑丙基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.966分钟；C28H32F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝577.21，
1
实测值m/z＝577.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.33(s,1H),11.52(s,1H),8.17(d,J＝
8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.61‑7.47(m,1H),7.36(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),
7.28(dd,J＝7.4,3.1Hz,1H),7.21(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.13‑6.99(m,3H),3.90(dd,J＝
26.3,13.1Hz,1H),3.69(dd,J＝43.7,12.7Hz,1H),3.09(dd,J＝39.9,13.2Hz,1H),3.01‑
2.81(m,1H),2.27‑2.11(m,1H),2.11‑1.90(m,2H),1.57‑1.04(m,7H),0.97‑0.84(m,3H),
0.84‑0.66(m,3H)。

[1634] 实施例353：(2R)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.300分钟；C23H23F3N5O4S的MS[M+H]m/z＝522.14，实
1
测值m/z＝522.20。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,
7.4Hz,1H),7.58‑7.45(m,1H),7.39‑7.27(m,2H),7.27‑7.16(m,2H),7.13‑7.01(m,2H),
5.41‑5.26(m,1H),4.43‑4.30(m,1H),3.97‑3.84(m,1H),3.40‑3.32(m,2H),3.28‑3.18(m,
1H),3.17‑3.06(m,1H),2.03‑1.87(m,3H)。

[1635] 实施例354：(2S)‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)哌嗪‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.294分钟；C23H23F3N5O4S的MS[M+H]m/z＝522.14，实
1
测值m/z＝522.20。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,
7.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.37‑7.28(m,2H),7.26‑7.16(m,2H),7.12‑7.03(m,
2H),5.32‑5.20(m,1H),4.43‑4.31(m,1H),3.95‑3.81(m,1H),3.40‑3.32(m,2H),3.28‑3.17
(m,1H),3.15‑3.02(m,1H),2.02‑1.89(m,3H)。

[1636] 实施例355：(1r,3r)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)氨基)环丁烷甲酸；LCMS条件7：1.4分钟，C23H22F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
507.1，实测值m/z＝507.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.20(s,1H),11.56(s,1H),8.18(d,J
＝8.9Hz,1H),7.57‑7.44(m,3H),7.36‑7.27(m,1H),7.24‑7.18(m,2H),7.06‑7.03(m,2H),
6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.29‑4.19(m,1H),2.97‑2.91(m,1H),2.36‑2.33(m,2H),2.12‑1.95
(m,2H),1.78(s,3H)。

[1637] 实施例356：(1s,3s)‑1‑甲基‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑+
基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环丁烷甲酸；LCMS条件7：1.6分钟，C24H24F3N4O4S的MS[M+H]
1
m/z＝521.2，实测值m/z＝521.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.49(s,1H),8.27(d,J＝
8.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),
7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.28‑7.17(m,2H),7.09‑7.00(m,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),3.94
(h,J＝8.5Hz,1H),3.60(s,3H),2.76‑2.63(m,1H),2.33‑2.20(m,2H),1.99‑1.85(m,2H),
1.83(s,3H)。

[1638] 实施例357：(3R)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺+
酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.806分钟；C24H23F4N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
539.14，实测值m/z＝539.10。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.40(s,1H),11.64(s,1H),8.20‑
8.06(m,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.6,5.7Hz,
1H),7.17(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.13‑7.04(m,2H),6.99‑6.87(m,1H),4.26‑4.09(m,1H),
3.94‑3.79(m,1H),3.10‑2.83(m,2H),2.31‑2.17(m,1H),1.96‑1.85(m,1H),1.72(s,3H),
1.65‑1.48(m,2H),1.33‑1.15(m,1H)。

[1639] 实施例358：(3R)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺+
酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.810分钟；C24H23F4N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
539.14，实测值m/z＝539.10。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.40(s,1H),11.64(s,1H),8.16
(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.31‑7.17
(m,2H),7.14‑7.05(m,2H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),4.28‑4.09(m,1H),3.94‑3.78(m,1H),
3.10‑2.82(m,2H),2.35‑2.14(m,1H),1.97‑1.83(m,1H),1.75‑1.45(m,5H),1.36‑1.15(m,
1H)。

[1640] 实施例359：(3S)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺+
酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.804分钟；C24H23F4N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
539.14，实测值m/z＝539.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.40(s,1H),11.64(s,1H),8.21‑
8.07(m,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(dd,J＝8.6,5.7Hz,
1H),7.17(td,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.12‑7.07(m,2H),6.99‑6.88(m,1H),4.27‑4.07(m,1H),
3.96‑3.78(m,1H),3.09‑2.81(m,2H),2.30‑2.17(m,1H),1.96‑1.85(m,1H),1.72(s,3H),
1.65‑1.48(m,2H),1.35‑1.15(m,1H)。

[1641] 实施例360：(3S)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺+
酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.809分钟；C24H23F4N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
539.14，实测值m/z＝539.15。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.40(s,1H),11.64(s,1H),8.16
(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.32‑7.18
(m,2H),7.14‑7.03(m,2H),6.92(d,J＝7.1Hz,1H),4.29‑4.09(m,1H),3.95‑3.76(m,1H),
3.11‑2.82(m,2H),2.34‑2.14(m,1H),1.99‑1.83(m,1H),1.73‑1.46(m,5H),1.34‑1.15(m,
1H)。

[1642] 实施例361：1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.754分钟；C25H25F4N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
553.15，实测值m/z＝553.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.32(s,1H),11.59(s,1H),8.19
(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.31‑7.21(m,1H),
7.17(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.11‑7.02(m,2H),7.00‑6.88(m,1H),3.87(d,J＝13.1Hz,
1H),3.74‑3.56(m,1H),3.12(d,J＝13.1Hz,1H),3.09‑2.94(m,1H),2.05‑1.92(m,1H),1.75
(d,J＝9.8Hz,3H),1.60‑1.31(m,3H),1.02‑0.97(m,3H)。

[1643] 实施例362：1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}+
吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.757分钟；C25H25F4N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
553.15，实测值m/z＝553.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.32(s,1H),11.59(s,1H),8.19
(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.59‑7.47(m,1H),7.30‑7.17(m,2H),7.08
(dd,J＝8.0,5.3Hz,2H),6.98‑6.87(m,1H),3.86(d,J＝13.1Hz,1H),3.71‑3.56(m,1H),
3.13(dd,J＝13.1,8.8Hz,1H),3.08‑2.94(m,1H),2.03‑1.89(m,1H),1.75‑1.62(m,3H),
1.53‑1.30(m,3H),1.00(d,J＝8.0Hz,3H)。

[1644] 实施例363：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C28H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝575.2，
1
实测值m/z＝575.1。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.45(s,1H),11.49(s,1H),8.20(d,J＝
8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝7.4,8.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),
7.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.13‑7.06(m,2H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),
3.88‑3.74(m,2H),3.03(m,3H),1.97‑1.91(m,1H),1.90‑1.83(m,2H),1.76(m,2H),1.65‑
19
1.51(m,2H),1.43(s,1H),1.22‑1.15(m,2H),1.11(s,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑
56.19(s,1F)。

[1645] 实施例364：(1r,4r)‑4‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；LCMS条件7：1.616分钟，C25H26F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
535.2，实测值m/z＝535.2。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(dd,J＝
13.2,8.9Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.5,7.2,1.1Hz,1H),7.33‑7.25(m,1H),7.24‑7.15(m,2H),
7.12‑7.00(m,2H),6.61‑6.52(m,1H),3.66‑3.51(m,1H),2.34‑2.06(m,1H),2.00‑1.78(m,
7H),1.45(d,J＝12.3Hz,2H),1.14(t,J＝14.1Hz,2H)。

[1646] 实施例365：(1r,3s)‑1‑甲基‑3‑[(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺酰基}吡啶‑2‑基)氨基]环丁烷‑1‑甲酸；LCMS条件7：1.594分钟；C24H24F3N4O4S的MS
+ 1
[M+H]m/z＝521.15，实测值m/z＝521.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.31(s,1H),11.55
(s,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.59‑7.44(m,2H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.30(td,J＝
7.5,1.4Hz,1H),7.25‑7.14(m,2H),7.09‑6.95(m,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.22‑4.04
(m,1H),2.72‑2.55(m,2H),1.84‑1.58(m,5H),1.28(s,3H)。

[1647] 实施例366：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.76分钟，C27H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝561.2，实
1
测值m/z＝561.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.43(s,1H),11.56(s,1H),8.13(dd,J＝3.1,
8.9Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,
J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),4.23
(t,J＝15.4Hz,1H),3.93(t,J＝12.4Hz,1H),3.01(ddd,J＝5.9,10.9,13.6Hz,2H),2.96‑
2.80(m,1H),2.31(ddt,J＝4.3,10.2,14.3Hz,1H),1.94(dt,J＝4.8,9.8Hz,2H),1.84‑1.69
19
(m,2H),1.68‑1.50(m,4H),1.43(s,1H),1.33‑1.28(m,1H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑
56.21(d,J＝6.8Hz,1F)。

[1648] 实施例367：(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.77分钟，C27H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝561.2，实
1
测值m/z＝561.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.43(s,1H),11.56(s,1H),8.13(dd,J＝3.0,
8.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,
J＝7.7Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),
4.32‑4.14(m,1H),3.93(t,J＝12.4Hz,1H),3.01(ddd,J＝6.1,11.1,13.6Hz,2H),2.96‑
2.79(m,1H),2.39‑2.21(m,1H),1.98‑1.85(m,2H),1.84‑1.68(m,2H),1.67‑1.49(m,4H),
19
1.43(s,1H),1.29(m,1H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.21(d,J＝6.7Hz,1F)。

[1649] 实施例368：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.81分钟，C28H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝575.2，
1
实测值m/z＝575.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.35(s,1H),11.52(s,1H),8.15(d,J＝
8.9Hz,1H),7.71‑7.60(m,1H),7.55(s,1H),7.38(m,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(m,
2H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),3.89(m,1H),3.79‑3.50(m,1H),3.27‑2.94(m,3H),2.05‑1.88
(m,2H),1.80(d,J＝9.1Hz,2H),1.60(d,J＝7.8Hz,2H),1.54‑1.35(m,4H),1.03(d,J＝
19
8.2Hz,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.22(d,J＝12.0Hz,1F)。

[1650] 实施例369：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)+
吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.68分钟，C25H26F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝535.2，实测
1
值m/z＝535.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.41(s,1H),11.56(s,1H),8.15(dd,J＝3.3,
8.8Hz,1H),7.73‑7.62(m,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝
7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(dd,J＝6.1,7.9Hz,2H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),
4.18(t,J＝11.9Hz,1H),3.88(d,J＝13.0Hz,1H),3.01(m,1H),2.89(q,J＝10.8Hz,1H),
2.36‑2.22(m,1H),2.15(m,1H),2.08‑1.97(m,1H),1.96‑1.85(m,1H),1.67‑1.48(m,2H),
19
0.87(m,4H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.62(s,1F)。

[1651] 实施例370：(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)+
吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.68分钟，C25H26F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝535.2，实测
1
值m/z＝535.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.42(s,1H),11.56(s,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,
1H),7.68(dd,J＝7.4,8.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J
＝7.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.14‑7.07(m,2H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),4.18(t,J
＝11.9Hz,1H),3.88(d,J＝13.3Hz,1H),3.10‑2.95(m,1H),2.89(q,J＝10.9Hz,1H),2.28
(d,J＝10.7Hz,1H),2.15(dd,J＝7.4,14.4Hz,1H),2.08‑2.01(m,1H),1.92(m,1H),1.70‑
19
1.48(m,2H),0.87(m,4H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.62(s,1F)。

[1652] 实施例371：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.75分钟，C26H28F3N4O4S的MS[M+H]+m/z＝
1
549.2，实测值m/z＝549.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.34(s,1H),11.52(s,1H),8.18(d,J
＝8.9Hz,1H),7.71‑7.61(m,1H),7.56(s,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,
1H),7.22(td,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.14‑6.98(m,3H),3.87(t,J＝12.7Hz,1H),3.63(m,1H),
3.14(m,1H),2.98(d,J＝8.7Hz,1H),2.18(m,1H),2.12‑2.01(m,1H),1.99(d,J＝3.7Hz,
19
1H),1.43(m,3H),1.01(d,J＝12.7Hz,3H),0.89(dq,J＝3.5,7.2Hz,3H)。F NMR(376MHz,
DMSO‑d6)δ‑56.61(s,1F)。

[1653] 实施例372：4‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)氨基)环己烷甲酸；LCMS条件7：1.628分钟，C25H26F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝535.2，实测
1
值m/z＝534.9。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),
7.44(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.30(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.25‑7.11(m,2H),7.12‑6.97
(m,2H),6.64(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),3.71(dt,J＝6.9,4.0Hz,1H),2.45(dtt,J＝15.4,
7.8,3.9Hz,1H),1.92(d,J＝1.5Hz,5H),1.59(s,6H)。

[1654] 实施例373：(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.81分钟，C28H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
575.2，实测值m/z＝575.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.35(s,1H),11.52(s,1H),8.15(d,J
＝8.9Hz,1H),7.71‑7.60(m,1H),7.55(s,1H),7.38(m,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(m,
2H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),3.89(m,1H),3.79‑3.50(m,1H),3.27‑2.94(m,3H),2.05‑1.88
(m,2H),1.80(d,J＝9.1Hz,2H),1.60(d,J＝7.8Hz,2H),1.54‑1.35(m,4H),1.03(d,J＝
19
8.2Hz,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.22(d,J＝12.0Hz,1F)。手性纯化条件：等度6分
钟运行，SFC 80/20CO2/IPA洗脱液，以80g/min流速，35℃管柱温度，制备型管柱DAICEL
ChiralPak IC 21×250mm。(S)对映异构体的保留时间为3.18分钟。

[1655] 实施例374：1‑(4‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.69分钟，C26H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝549.2，
1
实测值m/z＝549.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.47(s,1H),11.86(s,1H),8.22(d,J＝
5.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(td,J＝1.4,7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),
7.22(td,J＝1.3,7.4Hz,2H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.02(d,J＝1.3Hz,1H),6.87(dd,J＝
1.3,5.1Hz,1H),3.81‑3.62(m,2H),3.01(m,2H),2.19(m,1H),2.10‑1.99(m,1H),1.93(m,
19
2H),1.31(m,2H),1.16(s,3H),0.86‑0.82(m,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.69(s,
1F)。

[1656] 实施例375：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.92分钟，C26H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝549.2，实
1
测值m/z＝549.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ9.80
(br.s,1H),8.08(t,J＝9.0Hz,1H),7.87‑7.73(m,1H),7.53(m,1H),7.48‑7.31(m,2H),
7.24‑7.16(m,1H),7.15‑6.96(m,2H),6.79(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H),4.45(m,1H),3.61(m,
1H),3.55‑3.31(m,2H),2.55(dt,J＝4.8,9.3Hz,1H),2.32(m,1H),1.86‑1.73(m,3H),1.43
19
(m,1H),1.16‑1.02(m,5H),0.79(m,2H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.53(s,1F),‑58.75
(s,0.8F)。

[1657] 实施例376：(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.90分钟，C26H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝549.2，实
1
测值m/z＝549.2。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ8.07
(dd,J＝7.6,8.8Hz,1H),7.79(t,J＝9.5Hz,1H),7.54(m,1H),7.45‑7.31(m,2H),7.24‑7.11
(m,2H),7.09‑6.98(m,1H),6.80(dd,J＝1.7,8.7Hz,1H),4.53‑4.14(m,1H),3.73‑3.33(m,
3H),2.54(m,1H),2.34(m,1H),1.93‑1.69(m,3H),1.50‑1.37(m,1H),1.16‑1.03(m,5H),
19
0.82(d,J＝6.8Hz,2H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.51(s,1F),‑58.69(s,0.8F)。

[1658] 实施例377：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.96分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝563.2，
1
实测值m/z＝563.2。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ
10.22(br.s,1H),8.09(m,1H),7.80(m,1H),7.48(m,1H),7.44‑7.30(m,2H),7.18m,1H),
7.11‑6.93(m,2H),6.78(m,1H),4.82(m,1H),3.88(m,1H),3.09‑2.91(m,1H),2.78(m,1H),
2.30(m 1H),2.02(m,1H),1.83‑1.67(m,1H),1.47(m,1H),1.43‑1.32(m,2H),1.17(m,3H),
19
1.14‑1.03(m,5H),0.69(d,J＝6.8Hz,1H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.53(s,1F),‑58.88
(s,0.9F)。

[1659] 实施例378：1‑(4‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.78分钟，C28H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝575.2，
1
实测值m/z＝575.2。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ10.54(s,1H),8.28(d,J＝5.1Hz,1H),8.05
(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),7.50‑7.38(m,2H),7.22(td,J＝1.5,7.4Hz,1H),
7.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(dd,J＝1.3,5.1Hz,1H),4.12‑3.92(m,
2H),3.15(p,J＝8.5Hz,1H),3.01‑2.84(m,2H),2.01(q,J＝9.8,11.6Hz,4H),1.80‑1.64(m,
19
4H),1.43‑1.31(m,3H),1.21(s,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.30(s,1F)。

[1660] 实施例379：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环戊基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸

[1661]

[1662] 步骤1：N‑(6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1663] 将6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑胺(1.2g,6.11mmol)和磺酰氯6‑氟吡啶‑2‑磺酰氯(1.493g,7.63mmol)溶解于吡啶(10mL)中。将所得红色溶液在20℃下搅拌3天。用乙酸乙酯
稀释反应混合物，用水、饱和NH4Cl、1N HCl及盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱
(0‑40％EtOAc/己烷)纯化粗品产物得到N‑(6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑
+
磺酰胺(1.05g,2.92mmol,47.9％产率)。LCMS条件7：1.56分钟，C11H7ClF4N3O2S的MS[M+H]m/
1
z＝356.0，实测值m/z＝355.9。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ8.14‑8.07(m,1H),8.07‑8.04(m,
1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(br.s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(ddd,J＝0.9,
19
2.6,8.1Hz,1H)。F NMR(471MHz，氯仿‑d)δ‑62.67(s,3F),‑62.73(br.s,1F)。

[1664] 步骤2：N‑(6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1665] 将N‑(6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟吡啶‑2‑磺酰胺(1.02g,2.87mmol)溶解于ACN(30mL)中。用粉末状碳酸钾(0.396g,2.87mmol)及MOM‑Cl(0.218mL,2.87mmol)处理
混合物。将混合物在20℃下搅拌18小时。过滤反应混合物并浓缩。通过硅胶色谱(0‑40％
EtOAc/庚烷)纯化粗品产物得到期望的产物N‑(6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟‑N‑
(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺(0.98g,2.427mmol,85％产率)。LCMS条件7：1.69分钟，
+ 1
C13H11ClF4N3O3S的MS[M+H] m/z＝400.0，实测值m/z＝400.1。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ8.16
(ddd,J＝0.9,2.1,7.5Hz,1H),8.14‑8.09(m,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝
19
8.4Hz,1H),7.19(ddd,J＝0.9,2.6,7.9Hz,1H),5.54(s,2H),3.56(s,3H)。F NMR(471MHz，
氯仿‑d)δ‑62.87(s,3F),‑64.16(s,1F)。

[1666] 步骤3：6‑氟‑N‑(6‑(2‑羟基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1667] 将N‑(6‑氯‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺(0.2g,0.500mmol)和2‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)苯酚(0.165g,
0.750mmol)溶解于二烷(10mL)和水(1.5mL)中并用碳酸钠(0.159g,1.501mmol)处理。用
氩气将混合物脱气。添加催化剂四(三苯基膦基)钯(0)(0.058g,0.050mmol)，将混合物再次
脱气并在120℃下搅拌18小时。冷却混合物，弃去水层并添加足够乙酸乙酯直至所有固体全
部溶解。将混合物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到红色油状物。通过硅胶色谱(0‑30％EtOAc/
庚烷)纯化粗品产物得到期望的产物6‑氟‑N‑(6‑(2‑羟基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑
N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺(0.145g,0.301mmol,60.2％产率)。LCMS条件7：1.67分钟，
+ 1
C19H16F4N3O4S的MS[M+H] m/z＝458.1，实测值m/z＝458.1。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.39
(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(q,J＝7.8Hz,1H),7.77(dd,J＝1.9,7.5Hz,1H),7.53
(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.25‑7.17(m,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),
19
6.77(t,J＝7.4Hz,1H),6.72‑6.68(m,1H),5.45(s,2H),3.39(s,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑
d6)δ‑58.03(s,3F),‑66.28(s,1F)。

[1668] 步骤4：三氟甲磺酸2‑(6‑(6‑氟‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰氨基)‑3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)苯基酯的合成

[1669] 将6‑氟‑N‑(6‑(2‑羟基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺(0.15g,0.328mmol)溶解于吡啶(3mL)中，用三氟甲磺酸酐(0.078mL,0.459mmol)处
理，并将混合物在20℃下搅拌18小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水、
饱和NH4Cl及盐水洗涤合并的萃取物，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到红色油状物。通过
硅胶色谱(0‑40％EtOAc/庚烷)纯化粗品产物得到期望的产物三氟甲磺酸2‑(6‑(6‑氟‑N‑
(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰氨基)‑3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)苯基酯(0.13g,0.218mmol,
+
67％产率)。LCMS条件7：1.83分钟，C20H15F7N3O6S2的MS[M+H] m/z＝590.0，实测值m/z＝
1
590.1。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.78‑7.73(m,2H),7.73‑7.65(m,
1H),7.59‑7.51(m,1H),7.47(td,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.39(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.32
(dd,J＝1.1,8.3Hz,1H),7.04(ddd,J＝0.9,2.6,8.0Hz,1H),5.64(s,1H),5.51(s,1H),3.53
19
(s,3H)。F NMR(471MHz，氯仿‑d)δ‑58.71(s,3F),‑64.66(s,1F),‑74.58(s,3F)。

[1670] 步骤5：N‑(6‑(2‑(环戊‑1‑烯‑1‑基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1671] 将三氟甲磺酸2‑(6‑(6‑氟‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰氨基)‑3‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)苯基酯(0.13g,0.221mmol)和环戊‑1‑烯‑1‑基硼酸(0.031g,0.276mmol)溶解于二
烷(10mL)和水(1.5mL)中并用碳酸钠(0.093g,0.882mmol)处理。用氩气将混合物脱气，添
加四(三苯基膦基)钯(0)(0.025g,0.022mmol)，将混合物再次脱气并在120℃下搅拌18小
时。冷却混合物，弃去水层并过滤混合物。用更多的二烷洗涤固体。将合并的滤液用
Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到红色油状物。通过硅胶色谱(0‑40％EtOAc/庚烷)纯化粗品产物
得到期望的产物N‑(6‑(2‑(环戊‑1‑烯‑1‑基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟‑N‑(甲
氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺(25mg,0.049mmol,22.34％产率)。LCMS条件7：1.93分钟，
+ 1
C24H22F4N3O3S的MS[M+H] m/z＝508.1，实测值m/z＝508.2。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ7.98(d,
J＝8.7Hz,1H),7.73‑7.63(m,1H),7.57‑7.46(m,2H),7.41‑7.31(m,2H),7.19(ddd,J＝2.2,
6.5,7.7Hz,1H),6.94(ddd,J＝0.7,2.6,8.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),5.57(d,J＝
11.5Hz,1H),5.48(d,J＝11.4Hz,1H),5.00(p,J＝2.4Hz,1H),3.58(s,3H),2.36(m,1H),
19
2.27‑2.09(m,2H),1.87‑1.60(m,3H)。F NMR(471MHz，氯仿‑d)δ‑58.87(s,3F),‑65.33(s,
1F)。

[1672] 步骤6：N‑(6‑(2‑环戊基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺的合成

[1673] 将N‑(6‑(2‑(环戊‑1‑烯‑1‑基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺(22mg,0.043mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中并用碳载钯黑(10％；
9mg,0.9mmol)处理。使用氩气、然后是氢气将混合物脱气并在20℃下搅拌18小时。过滤混合
物并浓缩得到期望的产物N‑(6‑(2‑环戊基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟‑N‑(甲氧
基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺(18mg,0.034mmol,77％产率)。LCMS条件7：2.04分钟，C24H24F4N3O3S
+ 1
的MS[M+H]m/z＝510.1，实测值m/z＝510.2。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ7.94(d,J＝8.7Hz,
1H),7.56(ddd,J＝0.7,1.9,7.5Hz,1H),7.46(dd,J＝0.8,8.7Hz,1H),7.40(dt,J＝7.5,
8.2Hz,1H),7.32‑7.24(m,2H),7.01(ddd,J＝2.0,6.6,7.7Hz,1H),6.85(ddd,J＝0.7,2.6,
8.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),5.51(d,J＝11.5Hz,1H),5.38(d,J＝11.5Hz,1H),3.49
19
(s,3H),2.42(p,J＝8.5Hz,1H),1.84‑1.67(m,2H),1.57‑1.43(m,4H),1.40‑1.27(m,2H)。F
NMR(471MHz，氯仿‑d)δ‑58.51(s,3F),‑65.20(s,1F)。

[1674] 步骤7：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环戊基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸的合成

[1675] 将中间体N‑(6‑(2‑环戊基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑氟‑N‑(甲氧基甲基)吡啶‑2‑磺酰胺(18mg,0.035mmol)、4‑甲基哌啶‑4‑甲酸甲酯(9.52mg,0.053mmol)和碳
酸钾(14.65mg,0.106mmol)溶解/悬浮于二烷(8mL)中并将所得混合物在120℃下搅拌18
小时。用水稀释混合物并用1N HCl水溶液将pH调节至约1，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。用
盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0‑50％EtOAc/EtOH(3:
1)混合物/庚烷)纯化粗品产物得到期望的标题产物实施例379：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环戊基苯
基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸(4mg,6.12μmol,
+
17.31％产率)。LCMS条件7：1.97分钟，C29H32F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝589.2，实测值m/z＝
1
589.2。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(dd,J
＝7.2,8.7Hz,1H),7.45‑7.34(m,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(td,J＝1.5,7.3Hz,1H),
7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),3.95(m,2H),2.85(m,2H),2.44(m,1H),2.01
19
(t,J＝12.9Hz,2H),1.86‑1.74(m,3H),1.70(s,3H),1.49‑1.38(m,5H),1.21(s,3H)。F NMR
(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.29(s,1F)。

[1676] 实施例380：1‑(6‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑磺酰氨基)吡啶‑2‑+
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.84分钟，C26H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝549.2，实测
1
值m/z＝549.2。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ8.36‑
8.20(m,0.5H),7.93(m,1H),7.75‑7.65(m,1H),7.63‑7.54(m,0.5H),7.52‑7.33(m,2.5H),
7.26‑7.07(m,2H),6.93(br.s,1H),6.36‑6.08(m,1H),4.10‑3.97(m,1H),3.55(m,0.5H),
3.23(m,0.5H),2.90(m,0.5H),2.51(m,0.5H),2.40(m,0.5H),2.18(m,1H),2.04(m,1.5H),
19
1.52(m,2.5H),1.32‑1.26(m,5H),1.10(t,J＝7.6Hz,2H),1.00‑0.79(m,3H)。F NMR
(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.38(s,1F),‑58.31(s,0.74F)。

[1677] 实施例381：4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.84分钟，C26H25F6N4O5S的MS[M+
+ 1
H] m/z＝619.2，实测值m/z＝619.2。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR
(400MHz，氯仿‑d)δ7.98(dd,J＝2.0,8.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.63‑7.50(m,1H),
7.43(td,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝1.7,7.6Hz,1H),7.10
(td,J＝1.8,7.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),4.26(qd,J＝
2.0,8.1Hz,2H),3.91(s,2H),2.92(ddd,J＝2.6,11.3,14.0Hz,2H),2.01(d,J＝13.7Hz,
19
2H),1.38‑1.30(m,2H),1.21(d,J＝2.0Hz,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑59.12(s,3F),‑
74.04(s,3F)。

[1678] 实施例382：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丁氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)+
吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.93分钟，C28H32F3N4O5S的MS[M+H] m/z＝
1
593.2，实测值m/z＝593.2。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.40(ddd,
J＝1.7,7.6,9.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.13‑7.07(m,1H),6.95(dd,J＝0.9,
7.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),3.97(d,J＝13.5Hz,2H),3.64
(d,J＝6.4Hz,2H),2.91‑2.77(m,2H),2.01(d,J＝13.6Hz,2H),1.84(七重峰，J＝6.7Hz,
19
1H),1.37‑1.31(m,2H),1.21(s,3H),0.76(dd,J＝6.7,11.8Hz,6H)。F NMR(376MHz，氯仿‑
d)δ‑58.88(s,1F)。

[1679] 实施例383：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丁基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.81分钟，C28H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
575.2，实测值m/z＝575.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.35(s,1H),11.52(s,1H),8.15(d,J
＝8.9Hz,1H),7.71‑7.60(m,1H),7.55(s,1H),7.38(m,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(m,
2H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),3.89(m,1H),3.79‑3.50(m,1H),3.27‑2.94(m,3H),2.05‑1.88
(m,2H),1.80(d,J＝9.1Hz,2H),1.60(d,J＝7.8Hz,2H),1.54‑1.35(m,4H),1.03(d,J＝
19
8.2Hz,3H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.22。(d,J＝12.0Hz,1F)。手性纯化条件：等度6分
钟运行，SFC 80/20CO2/IPA洗脱液，以80g/min流速，35℃管柱温度，制备型管柱DAICEL
ChiralPak IC 21×250mm。(R)对映异构体的保留时间为2.25分钟。

[1680] 实施例384：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.96分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
563.2，实测值m/z＝563.2。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ10.22(br.s,1H),8.09(m,1H),7.80(m,1H),7.48(m,1H),7.44‑7.30(m,2H),7.18m,1H),
7.11‑6.93(m,2H),6.78(m,1H),4.82(m,1H),3.88(m,1H),3.09‑2.91(m,1H),2.78(m,1H),
2.30(m 1H),2.02(m,1H),1.83‑1.67(m,1H),1.47(m,1H),1.43‑1.32(m,2H),1.17(m,3H),
19
1.14‑1.03(m,5H),0.69(d,J＝6.8Hz,1H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.53(s,1F),‑58.88
(s,0.9F)。手性纯化条件：等度9分钟运行，HPLC 90/10庚烷/乙醇洗脱液，以1mL/min流速，
20℃管柱温度，管柱3μm Whelk O‑1 4.6×50mm。(R)对映异构体的保留时间为6.57分钟。

[1681] 实施例385：(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.96分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
563.2，实测值m/z＝563.2。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ10.22(br.s,1H),8.09(m,1H),7.80(m,1H),7.48(m,1H),7.44‑7.30(m,2H),7.18m,1H),
7.11‑6.93(m,2H),6.78(m,1H),4.82(m,1H),3.88(m,1H),3.09‑2.91(m,1H),2.78(m,1H),
2.30(m 1H),2.02(m,1H),1.83‑1.67(m,1H),1.47(m,1H),1.43‑1.32(m,2H),1.17(m,3H),
19
1.14‑1.03(m,5H),0.69(d,J＝6.8Hz,1H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.53(s,1F),‑58.88
(s,0.9F)。手性纯化条件：等度9分钟运行，HPLC 90/10庚烷/乙醇洗脱液，以1mL/min流速，
20℃管柱温度，管柱3μm Whelk O‑1 4.6×50mm。(S)对映异构体的保留时间为5.70分钟。

[1682] 实施例386：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丁氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)+
吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.87分钟，C28H32F3N4O5S的MS[M+H] m/z＝
1
593.2，实测值m/z＝593.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(dd,J＝7.2,8.7Hz,1H),7.38(ddd,
J＝1.7,7.4,8.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.00‑6.92(m,1H),
6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.93(d,J＝13.5Hz,1H),3.89(d,J＝
13.6Hz,1H),3.63(t,J＝7.4Hz,2H),3.09‑2.96(m,1H),2.76(d,J＝13.5Hz,1H),2.13‑2.03
(m,1H),1.86‑1.72(m,1H),1.56‑1.48(m,1H),1.37(ddd,J＝4.6,12.4,13.8Hz,2H),1.19
19
(s,3H),0.69(br.s,6H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑59.31(br.s,1F)。

[1683] 实施例387：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑乙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑+ 1
3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.609分钟；C25H28ClN4O4S的MS m/z[M+H]＝515.20。H NMR
(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),11.13(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,
7.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.31‑7.27(m,1H),7.24
(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.10‑7.03(m,3H),3.88(d,J＝13.1Hz,1H),3.67(d,J＝10.3Hz,
1H),3.13(d,J＝13.1Hz,1H),3.09‑2.98(m,1H),2.28‑2.14(m,2H),2.04‑1.95(m,1H),
1.55‑1.36(m,3H),1.04(s,3H),0.90‑0.81(m,3H)。

[1684] 实施例388：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.645分钟；C26H30ClN4O4S的MS m/z[M+H]＝529.20。H
NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),11.13(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,
7.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.41‑7.37(m,2H),7.26‑7.19(m,1H),7.08(dd,J＝8.0,
4.9Hz,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),3.88(d,J＝12.6Hz,1H),3.74‑3.59(m,1H),3.19‑2.96
(m,2H),2.05‑1.94(m,1H),1.56‑1.36(m,3H),1.32‑1.20(m,1H),1.04(s,6H),0.95(s,3H)。

[1685] 实施例389：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丁基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.674分钟；C27H30ClN4O4S的MS m/z[M+H]＝541.20。H
NMR(400MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),11.13(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,
7.3Hz,1H),7.41‑7.33(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.09
(t,2H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),3.96‑3.54(m,2H),3.29‑2.97(m,4H),2.06‑1.94(m,1H),
1.93‑1.36(m,8H),1.05(s,3H)。

[1686] 实施例390：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(叔丁基)苯基)‑5‑氯吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+ 1
基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.656分钟；MS C27H32ClN4O4S m/z[M+H] ＝543.20。H
NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),11.19‑11.01(m,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.66‑7.60
(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,3.9Hz,1H),7.37‑7.32(m,1H),7.24‑7.19
(m,1H),7.09‑7.04(m,2H),6.85(ddd,J＝7.6,4.1,1.4Hz,1H),3.90(dd,J＝13.0,6.8Hz,
1H),3.80‑3.65(m,1H),3.19‑2.97(m,2H),2.07‑1.96(m,1H),1.58‑1.37(m,3H),1.06(d,J
＝2.0Hz,3H),1.02(d,J＝1.7Hz,9H)。

[1687] 实施例391：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丁基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.670分钟；C27H30ClN4O4S的MS[M+H]m/z＝541.06，
1
实测值m/z＝541.10。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.36(s,1H),11.13(s,1H),7.89(d,J＝
8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.41‑7.33(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.26‑
7.21(m,1H),7.09(t,2H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),3.97‑3.55(m,2H),3.28‑2.96(m,3H),
2.06‑1.93(m,1H),1.93‑1.36(m,9H),1.05(s,3H)。

[1688] 实施例392：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.638分钟；C26H30ClN4O4S的MS[M+H]m/z＝529.05，
1
实测值m/z＝529.15。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.31(s,1H),11.12(s,1H),7.93(d,J＝
8.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.40‑7.37(m,2H),7.26‑
7.19(m,1H),7.08(dd,J＝8.0,5.1Hz,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),3.88(d,J＝12.7Hz,1H),
3.66(s,1H),3.19‑2.95(m,2H),2.06‑1.94(m,1H),1.57‑1.35(m,3H),1.32‑1.19(m,1H),
1.04(s,6H),0.95(s,3H)。

[1689] 实施例393：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑乙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.609分钟；C25H28ClN4O4S的MS[M+H]m/z＝515.02，实
1
测值m/z＝515.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.31(s,1H),11.13(s,1H),7.93(d,1H),
7.68‑7.62(m,1H),7.41(d,1H),7.38‑7.32(m,1H),7.31‑7.20(m,2H),7.11‑7.03(m,3H),
3.88(d,J＝13.1Hz,1H),3.68(d,J＝11.5Hz,1H),3.13(d,J＝13.1Hz,1H),3.04(s,1H),
2.20(s,2H),2.00(q,J＝6.4Hz,1H),1.44(dq,J＝28.0,9.3Hz,3H),1.04(s,3H),0.91‑0.80
(m,3H)。

[1690] 实施例394：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑乙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)+
吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.82分钟，C26H28F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
549.2，实测值m/z＝549.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ12.34(s,1H),11.52(s,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(ddd,J＝1.9,7.1,9.0Hz,
1H),7.56(s,1H),7.37(td,J＝1.4,7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(td,J＝1.3,
7.4Hz,1H),7.13‑6.98(m,3H),3.87(t,J＝12.7Hz,1H),3.63(m,1H),3.14(m,1H),3.07‑
19
2.90(m,1H),2.18(m,1H),2.06(m,1H),1.44‑1.32(m,2H),1.01(m,3H),0.88(m,5H)。F NMR
(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.61(s,1F)。

[1691] 实施例395：外消旋‑(1RS,3RS,4SR)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸；LCMS条件7：1.64
+ 1
分钟，C25H24F3N4O5S的MS[M+H] m/z＝549.1，实测值m/z＝549.1。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ
8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.57‑7.42(m,2H),7.32‑7.28(m,1H),7.25‑7.13(m,3H),7.06(s,
1H),6.68‑6.59(m,1H),4.24(d,J＝34.0Hz,1H),3.98(s,1H),2.25(dd,J＝12.9,7.9Hz,
1H),1.97‑1.85(m,3H),1.85‑1.67(m,3H),1.61(d,J＝9.0Hz,2H)。

[1692] 实施例396：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丁氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺+
酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.89分钟，C28H32F3N4O5S的MS[M+H]m/z
1
＝593.2，实测值m/z＝593.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯
仿‑d)δ10.44(s,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝7.2,
8.7Hz,1H),7.42‑7.33(m,1H),7.09(dd,J＝4.3,8.0Hz,2H),6.96(td,J＝0.9,7.5Hz,1H),
6.91‑6.85(m,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.74(d,J＝13.4Hz,1H),3.87(d,J＝13.5Hz,
1H),3.66‑3.53(m,2H),2.97(t,J＝12.6Hz,1H),2.77(d,J＝13.5Hz,1H),2.07(q,J＝3.6,
5.7Hz,1H),1.80‑1.62(m,2H),1.51(dq,J＝3.6,14.0Hz,1H),1.40‑1.31(m,2H),1.17(s,
19
3H),0.80(d,J＝6.7Hz,1H),0.70‑0.53(br.m,6H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑59.20(s,
1F)。

[1693] 实施例397：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丁氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.84分钟，C27H32ClN4O5S的MS[M+H]m/z＝559.2，实测
1
值m/z＝559.1。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(dd,J＝7.3,8.7Hz,
1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(td,J＝1.7,8.1Hz,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.13(dd,
J＝1.7,7.4Hz,1H),6.94(t,J＝7.5Hz,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),3.97(d,J＝13.6Hz,
2H),3.67(d,J＝6.4Hz,2H),2.88(ddd,J＝2.3,11.4,13.6Hz,2H),2.03(d,J＝13.5Hz,2H),
1.90(dh,J＝6.7,13.2Hz,1H),1.39‑1.28(m,3H),1.20(s,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,6H)。

[1694] 实施例398：4‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.83分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝563.2，实
1
测值m/z＝563.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ10.34
(br.s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),
7.28(ddd,J＝1.4,6.2,7.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.12‑7.06(m,2H),6.98(d,J＝
7.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.99‑3.62(m,2H),2.89‑2.69
(m,2H),2.31‑2.03(m,2H),2.01‑1.81(m,3H),1.35(ddt,J＝4.2,7.4,11.7Hz,2H),1.28‑
19
1.22(m,2H),0.85‑0.74(m,2H),0.66(t,J＝7.3Hz,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.29
(br.s,1F)。

[1695] 实施例399：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.78分钟，C24H23ClF3N4O4S的MS[M+H] m/z＝555.1，
1
实测值m/z＝555.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ
10.42(br.s,1H),8.10(m,1H),7.90‑7.82(m,1H),7.55‑7.36(m,3H),7.35‑7.30(m,1H),
7.23(m,1H),7.01(m,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.89(m,1H),3.93(m,1H),3.14‑2.97(m,
1H),2.85‑2.72(m,1H),2.07(s,1H),2.02‑1.88(m,1H),1.82‑1.68(m,1H),1.48‑1.32(m,
19
2H),1.19(d,J＝3.9Hz,3H)。F NMR(471MHz，氯仿‑d)δ‑59.08(s,0.53F),‑59.27(s,1F)。

[1696] 实施例400：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丁氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.87分钟，C27H32ClN4O5S的MS[M+H]m/z＝559.2，实测
1
值m/z＝559.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ7.79(d,
J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝7.2,8.7Hz,1H),7.38(ddd,J＝1.8,
7.4,8.3Hz,1H),7.02(d,J＝6.9Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),
6.76(d,J＝8.7Hz,1H),5.04(d,J＝13.5Hz,1H),3.93(d,J＝12.3Hz,1H),3.71‑3.57(m,
2H),3.07(td,J＝2.8,13.3Hz,1H),2.75(d,J＝13.6Hz,1H),2.05(d,J＝15.8Hz,1H),1.95‑
1.76(m,2H),1.50(ddt,J＝2.6,4.7,10.5Hz,1H),1.39(td,J＝4.8,13.2Hz,1H),1.32(d,J
＝6.3Hz,1H),1.19(s,3H),0.79(dd,J＝6.7,10.8Hz,6H)。

[1697] 实施例401：3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.87分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝563.2，实
1
测值m/z＝563.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ
11.39‑8.91(br.s,1H),8.09(m,1H),7.80(t,J＝8.8Hz,1H),7.54‑7.44(m,1H),7.36(t,J＝
7.5Hz,1H),7.25‑7.13(m,3H),7.12‑7.05(m,1H),7.01(t,J＝6.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.6,
4.8Hz,1H),4.90‑4.76(m,1H),3.97‑3.83(m,1H),3.12‑2.95(m,1H),2.84‑2.74(m,1H),
2.41‑2.14(m,1H),2.07‑1.98(m,1H),1.95(t,J＝7.9Hz,1H),1.77(m,2H),1.47(dt,J＝
19
14.8,6.6Hz,3H),1.20‑1.13(m,3H),0.74(m,3H)。F NMR(471MHz，氯仿‑d)δ‑58.56(s,
1F),‑58.50(s,1.13F)。

[1698] 实施例402：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.84分钟，C27H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝561.2，
1
实测值m/z＝561.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ
10.17(s,1H),8.09(m,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.54‑7.39(m,1H),7.37‑7.31(m,1H),
7.18(m,1H),7.13‑7.02(m,2H),6.97(t,J＝7.9Hz,2H),6.79(dd,J＝8.7,3.2Hz,1H),4.78
(m,1H),3.90(m,1H),3.11‑2.94(m,1H),2.79(d,J＝13.5Hz,1H),2.00(d,J＝14.7Hz,1H),
1.89‑1.65(m,1H),1.56‑1.46(m,1H),1.42‑1.35(m,1H),1.17(d,J＝2.2Hz,3H),1.03(m,
19
1H),0.81‑0.56(m,2H),0.49‑0.31(m,2H)。F NMR(471MHz，氯仿‑d)δ‑58.41(s,1F),‑58.70
(s,1.24F)。

[1699] 实施例403：外消旋‑(1RS,3RS,4SR)‑3‑((6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸；LCMS条件7：
+ 1
1.67分钟，C27H28F3N4O5S的MS[M+H]m/z＝577.2，实测值m/z＝577.1。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ11.42(s,1H),8.23(dd,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.62‑7.47(m,2H),7.42‑7.30(m,3H),
7.23‑7.10(m,1H),7.07‑6.90(m,2H),6.71‑6.68(m,1H),4.13‑4.00(m,1H),3.73‑3.62(m,
1H),2.39‑2.23(m,1H),2.08‑2.02(m,1H),1.71‑1.41(m,4H),1.30‑1.22(m,1H),1.03‑0.99
(m,3H),0.93‑0.84(m,3H)。

[1700] 实施例404：外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑5‑丙基‑2‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；LCMS条件7：
+ 1
1.85分钟，C29H32F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝589.2，实测值m/z＝589.1。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ12.30(s,1H),11.53(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.58
(d,J＝8.8Hz,1H),7.33‑7.29(m,1H),7.26‑7.17(m,2H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J
＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),4.53‑4.35(m,1H),3.62‑3.58(m,1H),2.84(d,J＝
13.7Hz,1H),2.71‑2.59(m,1H),2.39‑2.33(m,2H),2.14‑2.01(m,1H),1.78‑1.73(m,3H),
1.59(s,1H),1.44‑1.26(m,3H),1.24‑1.13(m,2H),1.05‑1.01(m,1H),0.88‑0.80(m,3H)。

[1701] 实施例405：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑+
3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；条件7：1.491分钟；C26H29N4O4S的MS[M+H] m/z＝493.59，实测值m/z＝
1
493.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.44(s,1H),11.05(s,1H),7.79‑7.73(m,1H),7.69‑
7.63(m,1H),7.37‑7.25(m,2H),7.19(t,J＝6.9Hz,1H),7.16‑7.07(m,3H),7.05(d,J＝
8.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),3.85(d,J＝13.1Hz,1H),3.74‑3.63(m,1H),3.17(d,J＝
13.1Hz,1H),3.13‑3.02(m,1H),2.02‑1.89(m,3H),1.55‑1.34(m,2H),1.01(s,3H),0.74‑
0.66(m,2H),0.58‑0.50(m,2H)。

[1702] 实施例406：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑甲基吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.514分钟；C27H31N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
507.62，实测值m/z＝507.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.68‑7.60(m,2H),7.52‑7.38(m,
1H),7.30(t,J＝7.3Hz,1H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.06‑6.97(m,
2H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),3.85(d,J＝13.1Hz,1H),3.72‑3.63(m,1H),3.15(d,J＝
13.1Hz,1H),3.07(d,J＝6.1Hz,1H),1.99(d,J＝4.6Hz,1H),1.95(s,3H),1.44(dd,J＝
31.5,11.8Hz,4H),1.02(s,3H),0.73‑0.43(m,4H)。

[1703] 实施例407：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑环丙基‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.576分钟；C29H33N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
533.65，实测值m/z＝533.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.64(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.52‑
7.34(m,1H),7.33‑7.24(m,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.12‑6.98(m,3H),6.92(d,J＝
7.9Hz,1H),3.86(d,J＝12.9Hz,1H),3.70‑3.59(m,1H),3.13(d,J＝12.9Hz,1H),3.08‑2.96
(m,1H),2.03‑1.92(m,1H),1.53‑1.33(m,5H),1.02(s,3H),0.81‑0.44(m,8H)。

[1704] 实施例408：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑甲氧基吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.516分钟；C27H31N4O5S的MS[M+H] m/z＝
1
523.62，实测值m/z＝523.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.35(s,1H),10.57(s,1H),7.64
(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(td,J＝7.6,
1.4Hz,1H),7.13(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.08‑7.02(m,2H),6.98(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),
6.88(d,J＝7.7Hz,1H),3.89‑3.81(m,1H),3.71‑3.63(m,4H),3.14(d,J＝13.1Hz,1H),
3.08‑3.00(m,1H),2.02‑1.92(m,1H),1.54‑1.34(m,4H),1.03(s,3H),0.63‑0.54(m,2H),
0.50‑0.41(m,2H)。

[1705] 实施例409：(R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(5‑甲基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)+
吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.456分钟；C25H29N4O4S的MS[M+H] m/z＝481.58，实测
1
值m/z＝481.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ7.67‑7.59(m,2H),7.40(s,1H),7.33‑7.19(m,
3H),7.09‑6.98(m,3H),3.85(d,J＝13.1Hz,1H),3.72‑3.62(m,1H),3.15(d,J＝13.1Hz,
1H),3.11‑3.01(m,1H),2.02‑1.95(m,1H),1.90(s,6H),1.55‑1.34(m,3H),1.02(s,3H)。

[1706] 实施例410：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑甲氧基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.471分钟；C25H29N4O5S的MS[M+H]m/z＝497.58，实
1
测值m/z＝497.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.35(s,1H),10.56(s,1H),7.68‑7.62(m,
1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.28‑7.15(m,3H),7.08‑7.01(m,3H),
3.87(d,J＝13.2Hz,1H),3.73‑3.65(m,4H),3.14(d,J＝13.1Hz,1H),3.08‑3.00(m,1H),
2.04‑1.90(m,4H),1.55‑1.35(m,3H),1.04(s,3H)。

[1707] 实施例411：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑环丙基‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.526分钟；C27H31N4O4S的MS[M+H]m/z＝507.62，实
1
测值m/z＝507.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.41(s,1H),10.91(s,1H),7.66‑7.60(m,
1H),7.44‑7.33(m,1H),7.33‑7.19(m,4H),7.15‑7.08(m,1H),7.08‑6.99(m,2H),3.86(d,J
＝13.1Hz,1H),3.71‑3.60(m,1H),3.14(d,J＝13.1Hz,1H),3.08‑2.98(m,1H),2.05‑1.89
(m,4H),1.54‑1.32(m,4H),1.02(s,3H),0.78‑0.69(m,2H),0.61‑0.53(m,2H)。

[1708] 实施例412：(R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.447分钟；C24H27N4O4S的MS[M+H]m/z＝466.55，实测值m/z＝
1
467.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.41(s,1H),11.10(s,1H),7.78‑7.72(m,1H),7.66(dd,
J＝8.7,7.3Hz,1H),7.35‑7.15(m,5H),7.11(dd,J＝7.2,3.2Hz,1H),7.08‑6.99(m,2H),
3.85(d,J＝13.1Hz,1H),3.72‑3.63(m,1H),3.16(d,J＝13.1Hz,1H),3.11‑3.01(m,1H),
2.18‑2.10(m,3H),2.02‑1.91(m,1H),1.53‑1.33(m,3H),1.00(s,3H)。

[1709] 实施例413：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.77分钟，C27H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
561.2，实测值m/z＝561.1。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.33(s,1H),11.53(s,1H),8.18(d,J
＝8.9Hz,1H),7.66(t,J＝8.1Hz,1H),7.62(d,J＝6.3Hz,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.18
(t,J＝7.5Hz,1H),7.12‑7.07(m,2H),7.03(s,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),3.88(d,J＝
13.3Hz,1H),3.75‑3.56(m,1H),3.17‑3.06(m,1H),3.06‑2.91(m,1H),1.99(d,J＝6.7Hz,
1H),1.55‑1.33(m,3H),1.29(d,J＝7.2Hz,1H),1.01(d,J＝5.7Hz,3H),0.75‑0.50(m,3H),
19
0.38(d,J＝17.7Hz,1H)。F NMR(376MHz,DMSO‑d6)δ‑56.78(s,1F)。

[1710] 实施例414：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.73分钟，C25H25ClF3N4O5S的MS[M+H]m/z
1
＝585.1，实测值m/z＝585.1。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.33(s,1H),11.62(s,1H),8.20
(dd,J＝1.7,8.9Hz,1H),7.73‑7.62(m,2H),7.42(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),7.11(dd,J＝2.0,
7.3Hz,2H),7.05(dd,J＝3.0,8.9Hz,2H),6.85(dd,J＝2.6,6.4Hz,1H),3.88(d,J＝13.0Hz,
1H),3.64(d,J＝12.9Hz,1H),3.11(dd,J＝9.1,13.1Hz,1H),3.07‑2.94(m,1H),1.99(s,
19
2H),1.56‑1.33(m,3H),1.27(d,J＝8.5Hz,1H),1.01(d,J＝5.1Hz,3H)。F NMR(376MHz,
DMSO‑d6)δ‑57.48(s,1F)。

[1711] 实施例415：(3R)‑3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨+
磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.759分钟；C25H26F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
535.16，实测值m/z＝535.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.33(s,1H),11.53(s,1H),8.17
(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.60‑7.44(m,1H),7.35‑7.27(m,1H),
7.27‑7.16(m,2H),7.11‑6.99(m,3H),3.87(d,J＝13.2Hz,1H),3.71‑3.59(m,1H),3.18‑
3.08(m,1H),3.08‑2.90(m,1H),1.99(d,J＝11.0Hz,1H),1.80(d,J＝10.1Hz,3H),1.52‑
1.32(m,3H),1.04‑0.97(m,3H)。

[1712] 实施例416：(3R)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺+
酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.769分钟；C25H25F4N4O4S的MS[M+H] m/z
1
＝553.15，实测值m/z＝553.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.32(s,1H),11.59(s,1H),8.19
(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),7.59‑7.49(m,1H),7.31‑7.22(m,1H),
7.20‑7.13(m,1H),7.11‑7.02(m,2H),7.00‑6.89(m,1H),3.87(d,J＝13.1Hz,1H),3.73‑
3.58(m,1H),3.18‑3.09(m,1H),3.09‑2.96(m,1H),2.05‑1.92(m,1H),1.75(d,J＝9.7Hz,
3H),1.51‑1.31(m,3H),1.00(d,J＝5.1Hz,3H)。

[1713] 实施例417：(3R)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺+
酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.770分钟；C25H25F4N4O4S的MS[M+H] m/z
1
＝553.15，实测值m/z＝553.20。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.29(s,1H),11.59(s,1H),8.19
(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.60‑7.46(m,1H),7.32‑7.17(m,2H),
7.13‑7.01(m,2H),6.99‑6.83(m,1H),3.86(d,J＝13.1Hz,1H),3.72‑3.57(m,1H),3.19‑
3.08(m,1H),3.08‑2.94(m,1H),2.05‑1.90(m,1H),1.74‑1.61(m,3H),1.52‑1.32(m,3H),
1.00(d,J＝8.0Hz,3H)。

[1714] 实施例418：(1S,3S)‑3‑((6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨+
磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；LCMS条件7：1.76分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
563.2，实测值m/z＝563.1。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(s,1H),
7.58‑7.48(m,1H),7.43(dt,J＝7.2,12.2Hz,2H),7.33‑7.29(m,1H),7.25‑7.17(m,1H),
7.08(dd,J＝7.8,11.5Hz,1H),6.61‑6.48(m,1H),4.56(s,1H),3.85‑3.67(m,1H),2.77‑
19
2.17(m,3H),1.89(s,2H),1.78(s,3H),1.41(s,3H),1.17‑1.06(m,6H)。F NMR(376MHz，氯
仿‑d)δ‑58.34(s,1F)。

[1715] 实施例419：5‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑1‑甲酸；LCMS条件7：1.531分钟；C25H24F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
533.54，实测值m/z＝533.10。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.27(s,1H),11.54(s,1H),8.23‑
8.14(m,1H),7.70‑7.53(m,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.27‑7.17(m,2H),7.12‑7.03(m,
2H),6.69‑6.62(m,1H),3.42‑3.34(m,2H),2.06‑1.97(m,1H),1.90‑1.70(m,5H),1.30‑1.04
(m,4H)。

[1716] 实施例420：5‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑1‑甲酸；LCMS条件7：1.571分钟；C27H26F3N4O4S的MS[M+H] m/z
1
＝559.57，实测值m/z＝559.20。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ10.81(s,1H),8.06‑7.91(m,1H),
7.85‑7.29(m,3H),7.26‑6.91(m,4H),6.51‑6.11(m,1H),3.76‑3.56(m,1H),3.54‑3.09(m,
3H),2.23‑1.53(m,3H),1.53‑1.14(m,3H),0.94‑0.50(m,4H)。

[1717] 实施例421：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.70分钟，C24H23ClF3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
555.1，实测值m/z＝555.0。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ9.80(br.s,1H),8.10(m,1H),7.87(dd,J＝3.9,8.7Hz,1H),7.58‑7.30(m,4H),7.26‑
7.04(m,1H),6.86(dd,J＝7.9,46.2Hz,2H),4.89(m,1H),3.93(m,1H),3.03(m,1H),2.77(t,
J＝12.8Hz,1H),2.06(d,J＝4.0Hz,1H),2.02‑1.88(m,1H),1.44‑1.34(m,2H),1.18(d,J＝
19
3.4Hz,4H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑59.26(s,1F),‑59.07(s,1.9F)。

[1718] 实施例422：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑异丁氧基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C27H32ClN4O5S的MS[M+H] m/z＝
1
559.2，实测值m/z＝559.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝7.2,8.7Hz,1H),7.38(ddd,
J＝1.9,7.4,8.4Hz,1H),6.96(m,4H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),5.05(m,1H),3.93(m,1H),
3.71‑3.59(m,2H),3.07(m,1H),2.74(m,1H),2.05(m,1H),1.83(m,2H),1.54‑1.44(m,2H),
1.43‑1.32(m,2H),1.21(m,1H),0.83‑0.68(m,6H)。

[1719] 实施例423：(R)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨+
磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
563.2，实测值m/z＝563.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ10.2(br.s,1H),8.10(m,1H),7.99‑7.76(m,1H),7.59‑7.42(m,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,
1H),7.24‑7.12(m,2H),7.08(m,1H),7.03‑6.92(m,1H),6.83‑6.69(m,1H),4.97‑4.84(m,
1H),4.00‑3.80(m,1H),3.04(m,1H),2.86‑2.71(m,1H),2.27(m,1H),2.09‑1.86(m,3H),
19
1.80(m,2H),1.46‑1.31(m,3H),1.18(d,J＝5.8Hz,3H),0.74(m,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑
d)δ‑58.55(s,1F),‑58.60(s,1F)。

[1720] 实施例424：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨+
磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.70分钟，C25H25ClF3N4O5S的MS[M+H]
1
m/z＝585.1，实测值m/z＝585.0。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，
氯仿‑d)δ9.8(br.s,1H),8.09(m,1H),7.87(dd,J＝5.0,8.7Hz,1H),7.58‑7.37(m,1H),7.33
(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,1H),7.14‑6.86(m,2H),6.81(dd,J＝4.6,8.7Hz,1H),
6.76(d,J＝2.7Hz,1H),4.89(m,1H),3.94(m,1H),3.79(d,J＝10.2Hz,3H),3.15‑2.92(m,
19
1H),2.78(t,J＝12.7Hz,1H),2.13‑1.89(m,2H),1.48‑1.33(m,2H),1.20(d,J＝2.8Hz,3H)。F
NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑59.07(s,1F),‑59.20(s,2F)。

[1721] 实施例425：(S)‑3‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨+
磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
563.2，实测值m/z＝563.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ8.08(m,1H),7.88‑7.76(m,1H),7.55‑7.38(m,1H),7.39‑7.31(m,1H),7.17(m,2H),
7.11‑6.92(m,2H),6.75(m,1H),4.82(m,1H),3.97‑3.78(m,1H),3.13‑2.89(m,1H),2.82‑
2.63(m,1H),2.42‑2.10(m,1H),2.01‑1.86(m,2H),1.81‑1.61(m,1H),1.54‑1.41(m,2H),
19
1.38‑1.29(m,2H),1.15(d,J＝5.2Hz,3H),0.72(m,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.52
(s,1F),‑58.58(s,1.1F)。

[1722] 实施例426：1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.69分钟，C25H25ClF3N4O5S的MS[M+H]m/z
1
＝585.1，实测值m/z＝585.0。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝
8.9Hz,1H),7.61(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,
1H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.13‑3.79(m,
2H),3.72(s,3H),2.89(q,J＝11.1,11.5Hz,2H),2.03(s,2H),1.41‑1.31(m,3H),1.23(s,
19
3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑59.32(s,1F)。

[1723] 实施例427：1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑异丙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺+
酰基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C27H29ClF3N4O5S的MS[M+H] m/
1
z＝613.1，实测值m/z＝613.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯
仿‑d)δ7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.35
(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.6Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,
28.0Hz,2H),4.47(dp,J＝6.0,12.1Hz,1H),4.09‑3.85(m,1H),3.81‑3.55(m,1H),3.03‑
19
2.79(m,2H),2.06(d,J＝11.2Hz,2H),1.41‑1.33(m,3H),1.24(s,3H),1.20(br.s,6H)。F
NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.96(s,1F)。

[1724] 实施例428：(3S)‑3‑甲基‑1‑(6‑{[6‑(2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨+
磺酰基}吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.868分钟；C25H26F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1 1
535.16，实测值m/z＝535.20。S‑异构体的H NMR:H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.31(s,1H),
11.53(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,7.3Hz,1H),7.59‑7.46(m,1H),
7.36‑7.27(m,1H),7.27‑7.15(m,2H),7.12‑7.00(m,3H),3.87(d,J＝13.1Hz,1H),3.72‑
3.54(m,1H),3.19‑3.07(m,1H),3.07‑2.91(m,1H),2.07‑1.91(m,1H),1.80(d,J＝10.1Hz,
3H),1.54‑1.32(m,3H),1.06‑0.93(m,3H)。

[1725] 实施例429：(S)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.74分钟，C27H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
563.2，实测值m/z＝561.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ8.07(dd,J＝8.8,14.9Hz,1H),7.79(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),7.44(m,1H),7.35‑7.27(m,
1H),7.23‑7.11(m,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.03‑6.90(m,2H),6.82‑6.69(m,1H),4.70
(t,J＝14.3Hz,1H),3.99‑3.80(m,1H),3.11‑2.84(m,1H),2.77(dd,J＝2.1,13.5Hz,1H),
1.99(t,J＝13.5Hz,1H),1.84‑1.56(m,1H),1.54‑1.28(m,3H),1.14(d,J＝2.1Hz,3H),1.01
19
(ddd,J＝5.8,8.0,14.0Hz,1H),0.77‑0.52(m,2H),0.47‑0.26(m,2H)。F NMR(376MHz，氯
仿‑d)δ‑58.39(s,1F),‑58.68(s,1.2F)。

[1726] 实施例430：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.69分钟，C26H28ClN4O4S的MS[M+H]m/z＝527.1，实测
1
值m/z＝527.1。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.58‑7.51(m,2H),7.31‑
7.27(m,1H),7.15(td,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.07(dd,J＝1.4,7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,
1H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),3.93(d,J＝13.5Hz,2H),2.98‑2.71(m,2H),1.99(d,J＝
13.5Hz,2H),1.52(tt,J＝5.3,8.5Hz,1H),1.36‑1.28(m,2H),1.17(s,3H),0.66‑0.57(m,
2H),0.53‑0.45(m,2H)。

[1727] 实施例431：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.73分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝527.1，实测
1
值m/z＝527.1。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ10.3(br.s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J
＝8.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(td,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(s,2H),6.92(s,
1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.87(d,J＝13.5Hz,1H),3.90(d,J＝13.7Hz,1H),3.03(td,J＝
2.5,13.4Hz,1H),2.74(d,J＝13.6Hz,1H),2.02‑1.89(m,1H),1.79(m,1H),1.45(ddt,J＝
2.7,4.8,10.6Hz,1H),1.35(m,2H),1.15(s,3H),0.79‑0.47(m,2H),0.33(br.s,3H)。

[1728] 实施例432：1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.72分钟，C25H25ClF3N4O5S的MS[M+H]m/z
1
＝585.1，实测值m/z＝585.0。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯
仿‑d)δ10.05(br.s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.2,
8.7Hz,1H),7.34(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),7.15‑7.07(m,1H),7.04(s,1H),6.83(dd,J＝5.2,
8.7Hz,2H),4.54(d,J＝12.2Hz,1H),3.96‑3.78(m,1H),3.67(br.s,3H),3.05‑2.86(m,1H),
2.81(d,J＝13.4Hz,1H),2.09(d,J＝13.6Hz,1H),1.65(s,1H),1.56‑1.43(m,1H),1.45‑
19
1.32(m,1H),1.14(s,4H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.55(s,1F),‑59.44(br.s,1F)。

[1729] 实施例433：1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑异丙氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺+
酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C27H29ClF3N4O5S的MS[M+H] m/
1
z＝563.2，实测值m/z＝613.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯
仿‑d)δ10.05(br.s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.3,
8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H),7.05‑6.92(m,1H),6.83
(dd,J＝3.4,8.8Hz,2H),4.63(d,J＝12.8Hz,1H),4.41(s,1H),3.89(d,J＝13.0Hz,1H),
3.05‑2.93(m,1H),2.84(d,J＝13.4Hz,1H),2.11(d,J＝13.6Hz,1H),1.73(s,1H),1.55(dt,
J＝3.6,13.6Hz,1H),1.47‑1.35(m,1H),1.34‑1.29(m,1H),1.18(s,4H),1.12(d,J＝6.0Hz,
19
5H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑59.11(br.s,1F)。

[1730] 实施例434：外消旋‑(1SR,5RS,6RS,7SR)‑2‑(6‑(N‑(3‑氯‑2'‑异丙基‑[2,3'‑联吡啶]‑6‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑丙基‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；LCMS条件7：
+ 1
1.50分钟，C29H35ClN5O4S的MS[M+H] m/z＝584.2，实测值m/z＝584.1。H NMR(400MHz,DMSO‑
d6)δ12.29(s,1H),11.21(s,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,1.3Hz,
1H),7.71‑7.66(m,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝7.9,
4.8Hz,1H),7.18‑7.04(m,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.43(s,1H),3.67(s,1H),2.93‑2.87
(m,1H),2.70‑2.54(m,3H),2.39‑2.35(m,2H),2.21‑2.07(m,1H),1.81‑1.57(m,2H),1.49‑
1.14(m,5H),1.12‑0.77(m,8H)。

[1731] 实施例435：(3S)‑1‑(6‑{[6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺+
酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.770分钟；C25H25F4N4O4S的MS[M+H] m/z
1 1
＝553.15，实测值m/z＝553.15。S‑异构体的 H NMR:H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.31(s,
1H),11.59(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,
1H),7.31‑7.22(m,1H),7.17(td,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.11‑7.02(m,2H),6.99‑6.89(m,1H),
3.87(d,J＝13.1Hz,1H),3.74‑3.56(m,1H),3.12(d,J＝13.1Hz,1H),3.08‑2.95(m,1H),
2.05‑1.88(m,1H),1.75(d,J＝9.7Hz,3H),1.54‑1.32(m,3H),1.00(d,J＝5.2Hz,3H)。

[1732] 实施例436：(3S)‑1‑(6‑{[6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基]氨磺+
酰基}吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.805分钟；C25H25F4N4O4S的MS[M+H] m/z
1 1
＝553.15，实测值m/z＝553.15。S‑异构体的 H NMR:H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.32(s,
1H),11.59(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.59‑7.49(m,1H),
7.31‑7.17(m,2H),7.12‑7.01(m,2H),6.97‑6.88(m,1H),3.86(d,J＝13.1Hz,1H),3.70‑
3.55(m,1H),3.13(dd,J＝13.1,8.8Hz,1H),3.08‑2.95(m,1H),2.04‑1.89(m,1H),1.67(d,J
＝16.0Hz,3H),1.53‑1.31(m,3H),1.00(d,J＝8.0Hz,3H)。

[1733] 实施例437：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2‑环丙基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C26H28ClN4O4S的MS[M+H]m/z＝527.1，实
1
测值m/z＝527.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ
10.75‑8.87(br.s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.33
(td,J＝1.3,7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.14‑6.98(m,2H),6.93(m,1H),6.75(d,J
＝7.5Hz,1H),5.01(m,1H),3.93(d,J＝13.8Hz,1H),3.18‑2.98(m,1H),2.75(d,J＝13.6Hz,
1H),2.00(m,1H),1.86(dtt,J＝4.4,8.6,17.0Hz,1H),1.47(ddt,J＝2.4,4.9,10.5Hz,1H),
1.43‑1.32(m,2H),1.18(s,4H),0.75(s,1H),0.59(s,1H),0.33(s,1H),0.28(s,1H)。

[1734] 实施例438：外消旋‑(1RS,3RS,4SR)‑3‑((6‑(N‑(6‑(2‑环丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑甲酸；LCMS条件7：
+ 1
1.61分钟，C27H26F3N4O5S的MS[M+H]m/z＝575.2，实测值m/z＝575.1。H NMR(400MHz，甲醇‑
d4)δ8.08(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.57‑7.53(m,1H),7.47(ddd,J＝8.4,7.2,2.5Hz,1H),
7.33‑7.28(m,1H),7.20‑7.12(m,2H),7.05(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),6.97(dd,J＝7.9,
4.2Hz,1H),6.63(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),4.23(dd,J＝42.4,4.0Hz,1H),4.04‑3.87(m,1H),
2.29‑2.22(m,1H),1.89‑1.49(m,5H),1.44‑1.31(m,1H),0.69‑0.51(m,3H),0.46‑0.37(m,
1H)。

[1735] 实施例439：5‑(6‑(N‑(6‑(5‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷‑1‑甲酸；LCMS条件7：1.538分钟；C26H25F4N4O4S的MS[M+
+ 1
H]m/z＝565.55，实测值m/z＝565.20。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ9.93(s,2H),7.91(d,J＝
8.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,
1H),7.14‑7.08(m,1H),6.95(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.69(d,
J＝8.7Hz,1H),3.49‑3.16(m,4H),1.74‑1.59(m,2H),1.59‑1.44(m,4H),1.27‑1.13(m,2H),
0.95‑0.85(m,2H)。

[1736] 实施例440：5‑(6‑(N‑(6‑(3‑氟‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷‑1‑甲酸；LCMS条件7：1.540分钟；C26H25F4N4O4S的MS[M+
+ 1
H]m/z＝565.55，实测值m/z＝565.20。H NMR(400MHz，甲醇‑d4)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),
7.51(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.08(t,J＝7.9Hz,2H),7.00
(ddd,J＝9.7,8.2,1.2Hz,1H),6.83(dd,J＝14.4,8.1Hz,2H),3.60‑3.23(m,4H),1.71(tt,J
＝7.7,3.7Hz,5H),1.56‑1.33(m,3H),0.77(dtd,J＝25.5,9.3,8.0,4.8Hz,2H)。

[1737] 实施例441：5‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)‑5‑氮杂螺[2.5]辛烷‑1‑甲酸；LCMS条件7：1.521分钟；C26H26F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
547.56，实测值m/z＝547.20。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ10.47(s,2H),7.99(d,J＝9.0Hz,
1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.62‑7.56(m,1H),7.36‑7.29(m,2H),7.23(dqdd,J＝7.5,6.7,
1.4,0.7Hz,2H),7.13‑7.08(m,1H),6.77(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),3.58‑3.24(m,4H),2.02
(s,3H),1.79‑1.65(m,2H),1.65‑1.53(m,2H),1.37‑1.23(m,1H),0.97(d,J＝6.9Hz,2H)。

[1738] 实施例442：外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑2‑(6‑(N‑(6‑(2‑异丙基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；LCMS条件7：1.78分
+ 1
钟，C28H30F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝575.2，实测值m/z＝575.1。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ
12.23(s,1H),11.47(s,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.71‑7.67(m,1H),7.60(s,1H),7.45‑
7.28(m,2H),7.26‑7.09(m,2H),7.01‑6.97(m,1H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),4.17‑4.00(m,
1H),3.38‑3.35(m,1H),3.06‑2.89(m,1H),2.86‑2.75(m,2H),2.42‑2.23(m,2H),1.98‑1.87
(m,1H),1.74(d,J＝9.7Hz,2H),1.62‑1.40(m,2H),1.04‑1.00(m,3H),0.93‑0.87(m,3H)。

[1739] 实施例443：外消旋‑(1SR,6RS,7SR)‑2‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑2‑氮杂二环[4.2.0]辛烷‑7‑甲酸；LCMS条件7：1.70分钟，
+ 1
C26H26F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝547.2，实测值m/z＝546.9。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.22
(s,1H),11.54(s,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,7.3Hz,1H),7.53(s,1H),
7.33‑7.29(m,1H),7.25‑7.18(m,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),6.71
(d,J＝8.6Hz,1H),4.18‑4.01(m,2H),3.40(s,1H),3.01(s,1H),2.89‑2.73(m,2H),2.37(s,
1H),1.95‑1.92(m,1H),1.79‑1.75(m,4H),1.60‑1.42(m,2H)。

[1740] 实施例444：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(羟基甲基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.62分钟，C25H26F3N4O5S的MS[M+H]m/z＝
1
551.15，实测值m/z＝551.2，H NMR(600MHz,DMSO‑d6)δ12.32(s,1H),11.52(s,1H),8.14(s,
1H),7.63(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),7.59‑7.49(m,2H),7.43(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.27
(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.14‑7.00(m,3H),4.96(s,1H),4.25‑3.96(m,2H),3.88(d,J＝
13.2Hz,1H),3.60(d,J＝33.2Hz,1H),3.21‑2.92(m,2H),1.95‑1.84(m,1H),1.57‑1.32(m,
2H),1.32‑1.20(m,1H),1.01(s,3H)。

[1741] 实施例445：1‑(6‑(N‑(6‑(2‑(2‑羟基乙基)苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺+
酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.63分钟，C26H28F3N4O5S的MS[M+H]m/z
1
＝565.17，实测值m/z＝565.2。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ12.32(s,1H),11.55(s,1H),8.17
(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.77‑7.53(m,2H),7.41‑7.28(m,2H),7.23(ddd,J＝7.6,6.6,
2.1Hz,1H),7.15‑6.94(m,3H),4.52(s,1H),3.97‑3.83(m,1H),3.75‑3.58(m,1H),3.48‑
3.35(m,3H),3.23‑2.90(m,2H),2.43(t,J＝7.4Hz,1H),2.29(dd,J＝14.2,7.2Hz,1H),
1.61‑1.32(m,3H),1.02(d,J＝5.3Hz,3H)。

[1742] 实施例446：7‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑+
2‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.74分钟，C27H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
561.2，实测值m/z＝561.2。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ12.03(s,1H),11.49(s,1H),8.19(d,J
＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,7.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(td,J＝7.5,
1.4Hz,1H),7.21(m,2H),7.05(m,3H),3.33(m,4H),3.01(m,1H),1.96(m,2H),1.88(m,2H),
19
1.75(s,3H),1.38(s,2H),1.27(s,2H)。F NMR(471MHz,DMSO‑d6)δ‑57.04(s,1F)。

[1743] 实施例447：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.69分钟，C24H26ClN4O4S的MS[M+H]m/z＝501.1，实测
1
值m/z＝500.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(500MHz，氯仿‑d)δ7.82(d,
J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.3,8.6Hz,1H),7.30(td,J＝1.4,
7.6Hz,1H),7.19(dd,J＝4.2,7.2Hz,2H),7.02(s,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(d,J＝
8.7Hz,1H),4.97(d,J＝13.6Hz,1H),3.92(d,J＝13.8Hz,1H),3.05(td,J＝3.0,13.5Hz,
1H),2.73(d,J＝13.6Hz,1H),1.97(d,J＝13.5Hz,1H),1.84(m,4H),1.46(ddt,J＝2.6,4.9,
10.6Hz,2H),1.36(td,J＝4.9,12.6,13.1Hz,1H),1.16(s,3H)。

[1744] 实施例448：(R)‑1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡+
啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.73分钟，C25H28ClN4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
515.1，实测值m/z＝514.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(500MHz，氯仿‑
d)δ9.50(br.s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.2,
8.7Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.87‑
6.80(m,1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),5.02(d,J＝13.7Hz,1H),3.93(d,J＝15.9Hz,1H),3.07
(td,J＝2.9,13.5Hz,1H),2.71(d,J＝13.6Hz,1H),1.94(s,3H),1.91(d,J＝1.8Hz,1H),
1.82(dtt,J＝4.5,8.8,17.3Hz,1H),1.49(s,3H),1.43(ddd,J＝2.4,5.0,13.4Hz,1H),1.36
(td,J＝5.0,12.6,13.1Hz,1H),1.32‑1.27(m,1H),1.16(s,3H)。

[1745] 实施例449：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2‑氯‑5‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨+
磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
563.2，实测值m/z＝563.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(500MHz，氯仿‑
d)δ11.22‑8.54(br.s,1H),8.08(m,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.62‑7.45(m,1H),7.33(d,
J＝8.8Hz,1H),7.22‑6.99(m,2H),6.97‑6.88(m,1H),6.87‑6.72(m,2H),4.42(m,1H),3.79
(m,3H),3.65(d,J＝11.3Hz,1H),3.59‑3.36(m,2H),2.63‑2.50(m,1H),1.98‑1.91(m,1H),
19
1.90‑1.78(m,2H),1.48(d,J＝13.6Hz,1H)。F NMR(471MHz，氯仿‑d)δ‑59.04(s,1F),‑
59.15(s,1.2F)。

[1746] 实施例450：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺+
酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C25H25ClF3N4O4S的MS[M+H] m/
1
z＝569.1，实测值m/z＝568.8。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯
仿‑d)δ10.11(br.s,1H),8.13‑8.00(m,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.54‑7.37(m,1H),7.28
(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),7.16(m,1H),7.09(s,1H),7.03(t,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝
7.4Hz,1H),6.80(t,J＝7.8Hz,1H),4.75(m,1H),3.90(d,J＝13.1Hz,1H),3.00(m,1H),2.78
(d,J＝13.5Hz,1H),2.10‑1.99(m,1H),1.96(s,1H),1.82‑1.66(m,2H),1.61(s,2H),1.55‑
19
1.45(m,1H),1.38(t,J＝12.7Hz,1H),1.16(d,J＝4.1Hz,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑
58.96(s,1F),‑59.12(s,1.1F)。

[1747] 实施例451：1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)‑4‑甲基哌啶‑4‑甲酸；LCMS条件7：1.78分钟，C25H25ClF3N4O4S的MS[M+H]m/z
1 1
＝569.1，实测值m/z＝568.9。H NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，
氯仿‑d)δ10.47(br.s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝
7.3,8.7Hz,1H),7.32‑7.25(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(d,J＝1.9Hz,1H),6.76(d,
J＝8.7Hz,1H),4.12(m,1H),3.86(d,J＝12.0Hz,1H),2.85(q,J＝10.8Hz,2H),2.01(m,5H),
19
1.37‑1.28(m,2H),1.20(s,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.84(s,1F)。

[1748] 实施例452：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑+
乙基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C25H28ClN4O4S的MS[M+H]m/z＝515.1，实测值m/z
1
＝514.9。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ10.10(br.s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝
8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.3,8.7Hz,1H),7.30(td,J＝1.4,7.6Hz,1H),7.19(dt,J＝3.3,
7.1Hz,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),4.87(d,
J＝13.6Hz,1H),3.92(d,J＝13.7Hz,1H),3.01(td,J＝2.9,13.4Hz,1H),2.75(d,J＝
13.6Hz,1H),2.06(d,J＝12.7Hz,2H),1.91(dq,J＝7.3,14.6Hz,3H),1.77(tdd,J＝4.4,
8.8,17.0Hz,2H),1.49(ddt,J＝2.8,4.7,10.6Hz,1H),1.33‑1.27(m,1H),1.23‑1.11(m,
1H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H)。

[1749] 实施例453：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)‑3‑乙基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C26H30ClN4O4S的MS[M+H]m/z＝529.2，实测
1
值m/z＝528.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ9.45
(br.s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(dd,J＝7.2,8.7Hz,1H),
7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.1Hz,
1H),6.73(d,J＝8.7Hz,1H),4.95(d,J＝13.6Hz,1H),3.93(d,J＝13.8Hz,1H),3.05(td,J＝
2.9,13.4Hz,1H),2.72(d,J＝13.6Hz,1H),2.04‑1.97(m,2H),1.95(s,3H),1.77(qt,J＝
4.4,13.0Hz,1H),1.50(s,3H),1.49‑1.42(m,1H),1.28(m,2H),1.13(dq,J＝7.4,14.6Hz,
1H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H)。

[1750] 实施例454：3‑乙基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.77分钟，C26H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝549.2，实
1
测值m/z＝548.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ10.25
(br.s,1H),8.06(t,J＝8.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.51‑7.39(m,1H),7.30(m,2H),
7.17(dt,J＝7.3,16.3Hz,2H),7.12‑6.89(m,2H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.73(d,J＝
13.5Hz,1H),3.91(t,J＝12.5Hz,1H),2.96(m,1H),2.77(d,J＝13.5Hz,1H),2.03(m,3H),
19
1.80(m,3H),1.51(m,1H),1.29(m,2H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑
58.79(s,1F),‑59.13(s,1.2F)。

[1751] 实施例455：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(5‑氯‑2‑甲氧基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨+
磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.74分钟，C25H25ClF3N4O5S的MS[M+H]
1
m/z＝585.1，实测值m/z＝584.8。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，
氯仿‑d)δ9.80(br.s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(dd,J＝7.2,
8.7Hz,1H),7.34(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),7.06(d,J＝6.6Hz,2H),6.82(t,J＝8.9Hz,2H),
4.74(d,J＝10.5Hz,1H),3.87(d,J＝11.5Hz,1H),3.66(br.s,3H),3.04‑2.88(m,1H),2.75
(d,J＝13.4Hz,1H),2.09(d,J＝13.6Hz,1H),1.52(d,J＝13.4Hz,1H),1.36(td,J＝4.6,
19
13.1Hz,1H),1.29(m,2H),1.16(s,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑59.43(br.s,1F),‑59.58
(br.s,1F)。

[1752] 实施例456：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑+
丙基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C26H30ClN4O4S的MS[M+H]m/z＝529.2，实测值m/z
1
＝528.9。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ11.29(br.s),9.45(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.66
(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.3,8.6Hz,1H),7.32(td,J＝1.3,7.5Hz,1H),7.25‑7.16
(m,2H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),6.93(d,J＝7.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),5.00(d,J＝
13.6Hz,1H),3.95(d,J＝13.7Hz,1H),3.06(td,J＝2.7,13.4Hz,1H),2.75(d,J＝13.6Hz,
1H),2.06(d,J＝6.0Hz,1H),1.97‑1.74(m,5H),1.50(ddt,J＝2.4,4.8,10.5Hz,2H),1.34
(dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),1.10(qd,J＝2.8,9.3,10.7Hz,2H),0.91(t,J＝6.4Hz,3H)。

[1753] 实施例457：1‑(6‑(N‑(5‑氯‑6‑(2,6‑二甲基苯基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑+
基)‑3‑丙基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.82分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝543.2，实测
1
值m/z＝542.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ11.53
(s,1H),9.64(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝7.2,
8.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,
J＝7.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),4.99(d,J＝13.6Hz,1H),3.95(d,J＝13.7Hz,1H),
3.07(td,J＝2.8,13.5Hz,1H),2.74(d,J＝13.6Hz,1H),2.02(d,J＝13.9Hz,1H),1.97(s,
4H),1.92(dd,J＝3.0,10.2Hz,1H),1.79(dddd,J＝4.4,8.7,13.0,17.4Hz,1H),1.51(s,
3H),1.50‑1.44(m,1H),1.34(dd,J＝5.0,13.5Hz,2H),1.09(tt,J＝4.6,8.8Hz,2H),0.93‑
0.89(m,3H)。

[1754] 实施例458：3‑丙基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰+
基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.80分钟，C27H30F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝563.2，实
1
测值m/z＝562.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ10.27
(s,1H),8.09(t,J＝9.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.53‑7.40(m,1H),7.33(td,J＝
1.1,7.5Hz,1H),7.20(dq,J＝7.4,18.1Hz,2H),7.13‑6.92(m,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),
4.79(d,J＝13.2Hz,1H),3.93(t,J＝13.5Hz,1H),2.98(dt,J＝12.3,26.4Hz,1H),2.77(d,J
＝13.5Hz,1H),2.17‑1.97(m,3H),1.81(dd,J＝18.8,29.7Hz,2H),1.53(s,1H),1.33(d,J＝
19
6.7Hz,2H),1.22‑0.99(m,2H),0.90(t,J＝7.1Hz,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。F NMR
(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.79(s,1F),‑59.15(s,1.2F)。

[1755] 实施例459：3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环戊烷甲酸，非对映异构体的混合物。LCMS条件7：1.71分钟，C24H24F3N4O4S的MS
+ 1
[M+H] m/z＝521.2，实测值m/z＝521.2。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.96(d,J＝8.9Hz,1H),
7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.4,8.4Hz,1H),7.32(td,J＝1.3,7.5Hz,1H),7.27(d,
J＝7.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.54
(d,J＝8.5Hz,1H),5.39(s,1H),4.02(s,1H),2.91‑2.73(m,1H),2.18‑2.07(m,1H),2.01(s,
3H),1.90(q,J＝7.4Hz,2H),1.76(qd,J＝5.7,10.4,12.0Hz,2H),1.59(dq,J＝6.6,12.4Hz,
19
1H),1.30(dd,J＝5.0,10.3Hz,1H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.70(s,1F)。

[1756] 实施例460：3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸，非对映异构体的混合物。LCMS条件7：1.72分钟，C25H26F3N4O4S的MS
+ 1
[M+H] m/z＝535.1，实测值m/z＝535.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR
(400MHz，氯仿‑d)δ9.45(br.s,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.52
(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.39‑7.32(m,1H),7.31‑7.27(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.13
(d,J＝7.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(s,1H),3.53(d,J＝6.9Hz,1H),2.38(td,J
＝3.6,11.7Hz,1H),2.24(d,J＝12.6Hz,1H),2.05(s,3H),1.96(d,J＝12.5Hz,2H),1.83(s,
19
1H),1.41‑1.28(m,4H),1.15‑0.99(m,1H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.63(s,1F)。

[1757] 实施例461：(1,3‑顺式)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨+
磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；LCMS条件7：1.72分钟，C25H26F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
535.2，实测值m/z＝535.2。H NMR(400MHz，氯仿‑d)δ7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝
8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),7.35(td,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.1Hz,
1H),7.26‑7.24(m,1H),7.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,
1H),4.57(s,1H),3.51(s,1H),2.37(dt,J＝5.8,11.5Hz,1H),2.22(d,J＝11.8Hz,1H),2.04
(d,J＝2.5Hz,3H),1.96(s,2H),1.85(d,J＝19.3Hz,1H),1.42‑1.28(m,3H),1.05(q,J＝
19
9.9,10.4Hz,1H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.64(s,1F)。

[1758] 实施例462：(1S,2S,4R)‑7‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺酰基)吡啶‑2‑基)‑7‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑2‑甲酸；LCMS条件7：1.71分钟，C25H24F3N4O4S的
+ 1
MS[M+H] m/z＝533.1，实测值m/z＝533.1。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR
(400MHz，氯仿‑d)δ9.77(br.s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.65‑
7.57(m,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(td,J＝1.3,7.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,1H),
7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(br.s,1H),
4.23(br.s,1H),2.95(q,J＝7.8Hz,1H),2.01(s,3H),1.81(d,J＝7.4Hz,2H),1.73‑1.61(m,
19
1H),1.56(d,J＝7.5Hz,2H),1.50‑1.40(m,1H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.77(s,1F)。

[1759] 实施例463：(1,3‑反式)‑3‑((6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨+
磺酰基)吡啶‑2‑基)氨基)环己烷甲酸；LCMS条件7：1.73分钟，C25H26F3N4O4S的MS[M+H]m/z＝
1
535.2，实测值m/z＝535.2。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.0Hz,1H),7.58‑7.49(m,1H),7.37(td,J＝1.2,
7.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),6.56(d,
J＝8.2Hz,1H),4.56(s,1H),3.81‑3.69(m,1H),2.58(t,J＝8.9Hz,1H),2.48‑2.29(m,2H),
19
2.05(s,3H),1.95‑1.84(m,2H),1.79(d,J＝10.4Hz,2H),1.65(s,3H)。F NMR(376MHz，氯
仿‑d)δ‑58.75(br.s,1F)。

[1760] 实施例464：(3R,6S)‑6‑甲基‑1‑(6‑(N‑(6‑(邻甲苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)+
氨磺酰基)吡啶‑2‑基)哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.73分钟，C25H26F3N4O4S的MS[M+H] m/z＝
1
535.1，实测值m/z＝534.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯仿‑
d)δ9.31(br.s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,
8.7Hz,1H),7.34‑7.28(m,2H),7.22(dd,J＝7.3,14.5Hz,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.78
(d,J＝8.8Hz,1H),4.35(d,J＝13.4Hz,2H),3.00‑2.85(m,1H),2.41(tt,J＝4.1,11.7Hz,
1H),1.99(s,3H),1.97‑1.88(m,2H),1.80(qd,J＝4.6,12.1Hz,1H),1.68(dd,J＝3.8,
19
8.2Hz,1H),1.65‑1.57(m,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。F NMR(376MHz，氯仿‑d)δ‑58.69(s,
1F)。

[1761] 实施例465：(R)‑1‑(6‑(N‑(6‑(2,6‑二甲基苯基)‑5‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨磺+
酰基)吡啶‑2‑基)‑3‑甲基哌啶‑3‑甲酸；LCMS条件7：1.76分钟，C26H28F3N4O4S的MS[M+H]m/z
1
＝549.2，实测值m/z＝548.9。NMR光谱中存在旋转异构体/阻转异构体。H NMR(400MHz，氯
仿‑d)δ9.92(br.s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(dd,J＝7.2,
8.7Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,
J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.98(d,J＝13.6Hz,1H),3.94(d,J＝13.8Hz,1H),
3.08(td,J＝2.7,13.5Hz,1H),2.74(d,J＝13.6Hz,1H),1.99(m),1.92(s,4H),1.80(m,1H),
19
1.51(s,3H),1.46(dd,J＝2.4,4.9Hz,1H),1.43‑1.34(m,1H),1.18(s,3H)。F NMR(376MHz，
氯仿‑d)δ‑58.56(s,1F)。

[1762]

[1763]

[1764]

[1765]

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[1767]

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[1778]

[1779]

[1780]

[1781]

[1782]

[1783]

[1784] 生物学试验

[1785] CFBE41o细胞中delF508‑CFTR‑HRP表面表达的测定

[1786] 该试验使用细胞外HRP标签来量化突变体CFTR通道在细胞表面的表达。

[1787] 开发细胞试验以测定人支气管上皮永生化CFBE41o‑细胞系中辣根过氧化物酶(HRP)标记的delF508‑CFTR的表面表达(Phuan,P.W.等人，(2014)Molecular Pharmacology
86:42‑51)。具体地讲，将HRP序列插入delF508‑CFTR的第四细胞外环并在CFBE41o‑细胞中
稳定表达。将细胞以5000个细胞/孔的密度接种在384孔板中，并在37℃下在培养基(Gibco
MEM#11095,10％FBS,10mM HEPES,200mM L‑谷氨酰胺,200μg/mL G418,3μg/mL嘌呤霉素)中
培养12‑24小时。用500ng/mL多西环素(Sigma D‑9891，溶于H2O并无菌过滤)在培养基中诱
导delF508‑CFTR‑HRP表达，并将细胞在37℃下孵育48小时。除去旧培养基并加入含有
500ng/mL多西环素和所需试验浓度的未知试验化合物的DMSO溶液的新鲜培养基，最终DMSO
浓度不超过0.5％。测试的最高浓度为10μM，使用3倍稀释的10点浓度响应曲线。加入化合物
后，将细胞在37℃下培养24小时。在最后一天，将细胞在含有1mM MgCl2和0.1mM CaCl2的PBS
中洗涤四次。加入20μl/孔HRP‑底物(SuperSignal ELISA Pico，Fisher#37069)并测定发光
信号(Viewlux，Perkin Elmer)。在添加外源性HRP‑底物后，仅当delF508‑CFTR‑HRP到达细
胞表面并且HRP标签可被HRP‑底物接近时发射光(注意：HRP‑底物不能穿过脂质双层而达到
细胞内错误折叠的delF508‑CFTR‑HRP)。

[1788] 计算每个测定板上化合物的最低浓度的中值活性，并将该值用于标准化各个板上每个孔的信号。对每种化合物进行每种浓度的三次重复以确定一个EC50。确定中值并用于按
照如下描述计算化合物的活性。通过使用以下方程式对所测量的剂量‑反应数据点进行逻
辑回归，来计算每种化合物的有效半数最大值(EC50)：

[1789]

[1790] 其中“Y”为所观察到的活性，“底部”是观察到的最低值，“顶部”是观察到的最高值，“Hill系数”给出斜率的最大绝对值。通过GNF实施的曲线拟合程序使用Matlab
(Mathworks)来进行曲线拟合。

[1791] 剂量响应曲线也用于利用以下方程式来计算倍数变化(FC)：

[1792]

[1793] 使用以下公式来确定相对于参考化合物3‑(6‑(1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷‑1‑甲酰氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基)苯甲酸的化合物效力：

[1794]

[1795] 使用多跨上皮钳电路(MTECC‑24)试验测定原代人类支气管上皮细胞(HBEC)中的delF508‑CFTR功能活性

[1796] 该试验测量在毛喉素活化的情况下且在存在CFTR校正剂/增效剂组合下患者源性原代人类支气管上皮细胞中CFTR通道(氯离子运输)的功能活性。

[1797] 原代人类delF508‑CFTR支气管上皮细胞购自Asterand并根据先前所确立的方法培养(Fulcher等人(2005)Methods Mol Med 107:183‑206)。简言之，将供货商供应的细胞
快速解冻并将其添加至T175烧瓶中的50mL生长培养基(具有Lonza BEGM singlequots的
Lonza BEBM培养基)中。24小时后更换培养基，然后每隔一天喂食细胞直至细胞达到80‑
5
90％铺满，此时将细胞冷冻保存。根据需要将这些P1小瓶在37℃下解冻，并以5×10 个细
胞/瓶添加至T175烧瓶中的50mL生长培养基中。24小时后更换培养基，然后每隔一天喂食细
胞直至80‑90％铺满。在37℃下利用5mL accutase将细胞溶解5分钟，以1000rpm离心5分钟
(300g)，并重新悬浮于分化培养基(50％BEBM/DMEM，BEGM singlequots，全反视黄酸(5×
‑8 4
10 M))中。然后对细胞进行计数，并将0.15mL细胞悬浮液以3×10个细胞/插入皿添加至经
胶原涂覆的插入皿中，其中在基底外侧具有0.5mL分化培养基。

[1798] 每隔一天更换顶端及基底外侧培养基，且在第7天之后(或在铺满加2天时)，通过去除顶端培养基建立空气流体界面并保持约两周。在用于MTECC24系统(EP‑Devices,EP
Design,Belgium)前一天，将0.15mL温热的(37℃)PBS添加至培养物的顶端表面中并将其返
回至加湿器(37℃,5％CO2培育器)并保持30分钟，之后抽吸顶端表面以去除任何粘液。

[1799] 然后制备化合物处理剂。在100％DMSO中制备化合物稀释液(通常10点浓度反应，利用1:3稀释步阶)，之后在分化培养基中以1:1000稀释用于研究，其中最终DMSO浓度为
0.1％或0.2％。然后将含有化合物的培养基以0.5mL/孔转移至24孔板的孔中并在37℃培育
器中保温30分钟，之后将经洗涤的插入皿转移至含有化合物的板中。将细胞在含有化合物
的培养基(仅基底外侧)中培育24小时，之后在MTECC24系统中量测。

[1800] 在处理24小时之后，再次制备化合物稀释液，在37℃分析培养基(F‑12库恩改良型(F‑12Coon’s modified)，20mM HEPES pH7.4，含有TRIS碱、No FCS或碳酸氢盐)中以1:1000
稀释。然后将经测试化合物处理24小时的细胞转移至于分析培养基(基底外侧)中含有
0.75mL化合物处理剂的板中，并将0.25mL含有化合物的分析培养基添加至顶端表面中。然
后将各板转移至MTECC24系统的经加热板隔室并保持45分钟，然后进行测定(其也可在非
CO2 37℃加湿培育器中进行)。基底外侧温度应不超过36.5℃且顶端温度应为约35.5℃。

[1801] 如下依序添加调节剂，同时MTECC24仪器记录等效短路电流(Ieq)：

[1802]

[1803] 在用F‑12培养基稀释前，储备液如下：

[1804] 阿米洛利储备液为10mM水溶液

[1805] 毛喉素储备液为10mM的100％DMSO溶液

[1806] (S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺为于100％DMSO中的0.5mM储备液

[1807] INH‑172(4‑[[4‑氧代‑2‑硫酮基‑3‑[3‑三氟甲基)苯基]‑5‑亚噻唑烷基]甲基]苯甲酸)储备液为于100％DMSO中的30mM储备液

[1808] 使用来自经0.1％DMSO处理的孔的中值信号作为基线来标准化数据。使用以下方程式来进行曲线拟合及EC50计算：

[1809]

[1810] 其中“Y”为所观察到的活性，“底部”是观察到的最低值，“顶部”是观察到的最高值，“Hill系数”给出斜率的最大绝对值。通过GNF实施的曲线拟合程序使用Matlab
(Mathworks)来进行曲线拟合。

[1811] 每种化合物至少重复两次并且报告于表中的EC50为平均值。

[1812] 剂量响应曲线也用于利用以下方程式来计算倍数变化(FC)：

[1813]

[1814] 使用以下方程式来计算％Amax：

[1815]

[1816] 其中测试化合物(分析前24小时添加)是在分析时添加的增效剂(S)‑3‑氨基‑6‑甲氧基‑N‑(3,3,3‑三氟‑2‑羟基‑2‑甲基丙基)‑5‑(三氟甲基)吡啶酰胺的存在下。参考化合物
为在分析前24小时添加的2μM 3‑(6‑(1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙
烷‑1‑甲酰氨基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基)苯甲酸和在分析时添加的0.5μM N‑(2,4‑二‑叔丁基‑
5‑羟基苯基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢喹啉‑3‑甲酰胺的组合。

[1817] 活性表

[1818]

[1819]

[1820]

[1821]

[1822]

[1823]

[1824]

[1825]

[1826]

[1827]

[1828]

[1829]

[1830]

[1831]

[1832]

[1833]

[1834] 如上文所述的测试结果所示，本发明化合物可用于通过调节CFTR功能来治疗疾病、病况及病症；因此，本发明化合物(包括其中所使用的组合物和方法)可用于制造用于本
文所述治疗应用的药物。因此，本发明的另一个实施方案是包含本发明化合物(单独或与至
少一种额外的治疗剂组合)或其可药用盐及可药用稀释剂或载体的药物组合物。

N-(吡啶-2-基)吡啶-磺酰胺衍生物及其用于疾病治疗的用途转让专利

申请号 : CN201780052527.0

文献号 : CN109641873B

文献日 : 2022-03-18

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相似专利: 请登录后查看

发明人 : D·P·菲利普斯 , M·阿兹米奥拉 , 陈蓓 , R·艾普勒 , V·I·尼库林 , R·A·罗德里格兹 , S·帕特尔 , A·洪达 , T·N·源 , P·拉穆 , 吴报根 , C·J·N·马蒂松 , H·A·马利克 , 朱雪峰

申请人 : 诺华股份有限公司

摘要 :

权利要求 :

说明书 :

N‑(吡啶‑2‑基)吡啶‑磺酰胺衍生物及其用于疾病治疗的用途