一种啶酰菌胺的合成工艺

摘要

本发明公开了一种啶酰菌胺的合成工艺，包括以下步骤：(1)将邻氯苯腈与苯进行偶联制得2‑氰基联苯，随后再进行氯代、还原、成盐纯化制得4'‑氯‑2‑氨基联苯盐酸盐；(2)使用制得的4'‑氯‑2‑氨基联苯盐酸盐与2‑氯烟酰氯进行缩合反应制得啶酰菌胺。本发明合成工艺简单，无需进行复杂的后处理，且所用原料基本上均为廉价易得的基础化工原料，适合工业化生产。

权利要求

1.一种啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：2-氰基联苯的合成

邻氯苯腈和苯混合加入到溶剂中，并加入碱，后在气体保护下将催化剂加入至体系中，得到产物2-氰基联苯；

步骤2：4'-氯-2-氰基联苯的合成

2-氰基联苯和溶剂混合并加入催化剂，后通入氯气反应，停止反应，催化剂滤出，有机相旋干备用；

步骤3：4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐的合成

4'-氯-2-氰基联苯溶于溶剂，加氢氧化钠，加双氧水，搅拌，再加氢氧化钠，后加次氯酸钠溶液，体系旋干，粗产物精馏、成盐得到4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐；

步骤4：啶酰菌胺的合成

4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐和溶剂B加入反应釜，加碱搅拌；将2-氯烟酰氯溶解至溶剂C中，后滴加到上述反应釜溶液中，后旋干并用溶剂D重结晶，即得啶酰菌胺颗粒；

所述步骤1中的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠中的一种或多种；

所述步骤1中的溶剂为苯、1,4-二氧六环、二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；

所述步骤1中的催化剂为活性炭固载的Rh2Cl2(cod)2、PdCl2(cod)2中的一种或多种，其中cod＝1,5-环辛二烯。

2.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤1中邻氯苯腈、碱和苯的质量比为1:2-4:2-6。

3.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤2中的溶剂为氯仿、

1,2-二氯乙烷、四氯化碳、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤2中的催化剂为铁粉、氯化铁、碘化锡、氯化锡中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤3中的溶剂为苯、1,

2-二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤4中的溶剂B为四氢呋喃、苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种；

所述步骤4中的溶剂C为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种；

所述步骤4中的溶剂D为苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醇、水中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤4中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、甲醇钠中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述啶酰菌胺的合成工艺，其特征在于，所述步骤4中的4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐和2-氯烟酰氯质量比为1:0.6-1。

说明书

一种啶酰菌胺的合成工艺

技术领域：

[0001] 本发明涉及到农药杀菌剂领域，具体是广谱型杀菌剂啶酰菌胺以及相关中间体的合成工艺。背景技术：

[0002] 啶酰菌胺是一种烟酰胺类杀菌剂，由德国巴斯夫公司首次研发成功，杀菌谱较广，具有预防作用，几乎对所有类型的真菌病害都有活性，对防治白粉病、灰霉病、根腐病、菌核病和各种腐烂病等非常有效，不易产生交互抗性，对其他药剂的抗性菌亦有效，主要用于包括油菜、葡萄、果树、蔬菜和大田作物等病害的防治。试验结果表明，啶酰菌胺对油菜菌核病具有明显的防治效果，适期用药一次病株率防效和病情指数防效均可达80％以上，优于目前推广应用的其他药剂，显著高于多菌灵的防效。用50％啶酰菌胺水分散粒剂防治油菜菌核病，一般年份每亩用药24～36克，发生偏重年份每亩用药36～48克。

[0003] 啶酰菌胺是一种线粒体呼吸抑制剂，为琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)，它通过抑制线粒体电子传递链上琥珀酸辅酶Q还原酶(也称为复合物II)而起作用，其作用机理与其他酰胺类和苯甲酰胺类杀菌剂类似。它对病原菌整个生长环节均有作用，尤其孢子发芽抑制作用更强。它也具有出色的预防效果和很好的叶内渗透性。可以在植物叶部垂直渗透和向顶传输，具有优异的预防作用，并有一定的治疗效果。它可以抑制孢子萌发、芽管伸长、附着器形成，在真菌的所有其他生长期也有效，呈现卓越的耐雨水冲刷性和持效性。

[0004]

[0005] 现有报道的主要合成方法是2-氯烟酰氯和中间体4'-氯-2-氨基联苯缩合而得。2-氯烟酰氯由2-氯烟酸酰化得到，4'-氯-2-氨基联苯合成方法较多。

[0006]

[0007] 早期文献(EP0545099,1993)中就有报道，对氯苯硼酸和邻氯硝基苯在金属钯的催化作用下，得到4'-氯-2-氨基联苯，然后在钯碳的条件下催化氢化得到关键中间体4'-氯-2-氨基联苯，随后和2-氯烟酰氯偶联反应得到啶酰菌胺。此方法具有三废量少，收率高等优点；但是催化过程中使用了两次金属钯催化剂并且使用了对氯苯硼酸作为起始原料，造成了生 产成本 大大 增加 ，所以 后期有 很多研究 做了 这方 面的继 续优 化(Adv.Synth.Catal.2010,352,3089-3097)以及新方法的开发(Chem.Eur.J.2010,16,4725-
4728；Eur.J.Org.Chem.2015,3048-3052)。

[0008]

[0009] 邻卤素取代的苯胺为起始原料，在金属钯的催化条件下，也可以得到中间体4'-氯-2-氨基联苯。EP0545099中报道了邻碘苯胺与对氯苯硼酸通过Suzuki反应制备中间体4'-氯-2-氨基联苯，US20100184739中报道了邻溴苯胺与对氯苯硼酸通过Suzuki反应制备中间体4'-氯-2-氨基联苯，但都是用了昂贵的Pd2(dba)3催化剂，同时使用了叔丁基膦最为配体，昂贵的原材料使其失去了实际的产业化价值。

[0010]

[0011] Synlett，2011,14,2064-2068，中报道了选择性镁插入1,4-二氯苯出发，经过氯化锂催化制备格式试剂，然而该方案反应不彻底，收率低，并且使用了昂贵的金属钯作为催化剂，不适合规模化生产。

[0012]

[0013] Adv.Synth.Catal 2009,351,649-655中，以邻硝基重氮盐和对氯苯硼酸在钯碳的催化条件下偶联得到4'-氯-2-硝基联苯，4'-氯-2-硝基联苯再通过铁粉还原、再通过和2-氯烟酰氯偶联，得到啶酰菌胺，文中报道收率很高(3steps 87％收率)，但文中使用了贵金属钯和3倍当量的铁粉，不仅造成产品原材料成本高，而且过剩的铁泥对环境造成很大影响，综上所述该文献报的方法不利于大生产。

[0014]

[0015] Chem.Commum2007,2926-2928中报道了以金属锗配合物和邻溴硝基苯偶联得到4'-氯-2-硝基联苯(收率只有61％)，经过二氯化锡还原得到关键中间体胺，随后和2-氯烟酸在缩合剂DCC的条件下(收率65％)，得到啶酰菌胺。鉴于起始原材料金属锗配合物和邻溴硝基苯不易得到，并且两步偶联收率较低，不利于生产。

[0016]

[0017] CN104220417A(WO2013132006)中报道了以苯肼类似物和苯胺类似物为起始原料，在氧化剂的环境下，偶联得到2'-氨基联苯类似物，不同的氧化剂如：二氧化锰、双氧水、空气、氧气、高碘酸等，收率31％-63％不等。按照文献报道的方法，对氯苯肼和过量的苯胺(20倍当量)在过量的二氧化锰的条件下，以收率41％得到4'-氯-2-氨基联苯，但反应中用到了过量的二氧化锰和苯胺以及收率极低，因此不利于产业化。Chem.Eur.J.2012,18,11555-11559中也有类似的报道。

[0018]

[0019] CN103517893A(WO201212003)中报道了对氯芳基重氮盐和过量的苯胺在碱性条件下得到4'-氯-2-氨基联苯(44％)和4'-氯-4-氨基联苯(12％)，过量的苯胺通过减压蒸馏得到，异构体通过柱层析得到。

[0020]

[0021] Journal of the American Chemical 2007,129,4824-4833中报道了邻硝基苯甲酸和1,4-对二氯苯在金属钯的催化条件下，偶联得到4'-氯-2-氨基联苯，反应中等收率(66％)并且使用了昂贵的钯催化剂。

[0022] 综上所述，已报道的啶酰菌胺的合成工艺大多使用价格昂贵的催化剂，很大程度上提高了生产成本，增加了大批量生产的难度。而且鉴于啶酰菌胺具有杀菌谱广、对环境友好等优点，以及市场需求量大的特点，寻找一种新颖的适合大生产的生产工艺是迫不及待的。发明内容：

[0023] 为解决现有技术存在的不足，本发明提供一种啶酰菌胺的合成工艺，本发明合成工艺简单，后处理简便，无需进行复杂的操作，且所用原料基本均为廉价易得的基础化工原料，合成成本较低，适合工业化生产。

[0024] 所述的合成工艺包括以下步骤：

[0025] 步骤1：2-氰基联苯的合成

[0026]

[0027] 将邻氯苯腈和一定量的苯混合加入到溶剂中，并加入一定量的碱，随后在气体保护下将催化剂加入至反应体系中。将体系于70-120℃下搅拌24-48h。反应结束后将催化剂回收，反应液用一定量的水洗涤1次，有机相直接进行蒸馏回收溶剂和多余的苯并得到2-氰基联苯纯品。

[0028] 步骤2：4'-氯-2-氰基联苯的合成

[0029]

[0030] 将2-氰基联苯和溶剂混合并加入一定量的催化剂，随后将氯气以一定的速度通入反应体系。2-16小时后，停止反应。将催化剂滤出，有机相直接旋干备用。

[0031] 步骤3：4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐的合成

[0032] 将4'-氯-2-氰基联苯溶于溶剂中，加入一定量的氢氧化钠，随后将一定量的双氧水滴加到体系中。滴加完毕后，搅拌16h。随后将温度降至0℃，加入一定量的氢氧化钠，随后将次氯酸钠溶液缓慢滴加至反应体系。滴加完毕后，将体系缓慢升温至40-80℃，反应1-6h后，将体系旋干，粗产物进行精馏、成盐后得到高纯度、高含量的4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐。

[0033] 步骤4：啶酰菌胺的合成

[0034]

[0035] 将4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐和一定量的溶剂B加入至反应釜中，调节温度为30-60℃，随后加入一定量的碱，搅拌0.5-2h；将一定量的2-氯烟酰氯溶解至一定量的溶剂C中随后滴加到上述溶液中，滴加完毕后继续搅拌3-10h。冷却至室温，加入一定量的碱溶液洗涤1次，水洗一次，旋干后使用一定量的溶剂D重结晶后，即得高纯度、高含量的啶酰菌胺颗粒。

[0036] 作为一种优选的技术方案，所述步骤1中邻氯苯腈、碱和苯的质量比为1:2-4:2-6。

[0037] 作为一种优选的技术方案，所述步骤1中使用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠中的一种或多种。

[0038] 作为一种优选的技术方案，所述步骤1中的反应溶剂为苯、1,4-二氧六环、二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

[0039] 作为一种优选的技术方案，所述步骤1中所述的催化剂为活性炭固载的Rh2Cl2(cod)2、PdCl2(cod)2中的一种或多种(其中COD＝1,5-环辛二烯)。

[0040] 作为一种优选的技术方案，所述步骤2中所述的溶剂为氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

[0041] 作为一种优选的技术方案，所述步骤3中使用的催化剂为铁粉、氯化铁、碘化锡、氯化锡中的一种或多种。

[0042] 作为一种优选的技术方案，所述步骤3中的反应溶剂为苯、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

[0043] 作为一种优选的技术方案，所述步骤4中所使用的溶剂B为四氢呋喃、苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种。

[0044] 作为一种优选的技术方案，所述步骤4中所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、甲醇钠中的一种或多种。

[0045] 作为一种优选的技术方案，所述步骤4中所使用的4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐和2-氯烟酰氯质量比为1:0.6-1。

[0046] 作为一种优选的技术方案，所述步骤4中所使用的溶剂C为：1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种。

[0047] 作为一种优选的技术方案，所述步骤4中所使用的溶剂D为苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、异丙醇、水中的一种或多种。

[0048] 本发明公布了一种啶酰菌胺的合成工艺方法，本方法合成路线短，工艺简单，且所用试剂基本上均为廉价易得的基础化工原料，而且后处理简单，无需教复杂的操作，生产成本较低，适合工业化生产。附图说明：

[0049] 图1为4'-氯-2-氨基联苯成盐前粗品HPLC图谱。

[0050] 图2为成盐纯化后4'-氯-2-氨基联苯纯品HPLC图谱。

[0051] 图3为啶酰菌胺结晶前粗品HPLC图谱。

[0052] 图4为啶酰菌胺结晶后纯品HPLC图谱。具体实施方式：

[0053] 下面结合具体的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。应理解，所描述的实施例是本发明一部分实施例，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

[0054] 为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

[0055] 实施例1

[0056] 将27.5g邻氯苯腈和156g的苯混合加入到反应瓶中，并加入74g叔丁醇钾，随后在氮气保护下将1.38g的活性炭固载的Rh2Cl2(cod)2加入至反应体系中。将体系于70℃下搅拌24h。反应结束后，将催化剂滤出以备重复使用。反应液加入200mL水洗一次，有机相直接进行蒸馏，回收多余的苯并得到26.7g产物2-氰基联苯，为灰白色固体，熔点为34–37度。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.76(m,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.58–7.56(m,2H),7.50–
7.42(m,5H)。

[0057] 实施例2

[0058] 将27.5g邻氯苯腈和15.6g的苯溶于170ml四氢呋喃中，并加入74g叔丁醇钾，随后在氮气保护下将1.38g活性炭固载的PdCl2(cod)2加入至反应体系中。将体系于70℃下搅拌24h。反应结束后，将催化剂滤出以备重复使用。反应液加入200mL水洗一次，有机相直接进行蒸馏，回收多余的苯并得到2.1g灰白色固2-氰基联苯。

[0059] 实施例3

[0060] 将27.5g邻氯苯腈和156g的苯混合加入到反应瓶中，并加入41g乙醇钠，随后在氮气保护下将1.38g的活性炭固载的Rh2Cl2(cod)2加入至反应体系中。将体系于70℃下搅拌24h。反应结束后，将催化剂滤出以备重复使用。反应液加入200mL水洗一次，有机相直接进行蒸馏，回收多余的苯并得到13.2g灰白色固体产物2-氰基联苯。

[0061] 实施例4

[0062] 将36g 2-氰基联苯溶于210mL氯仿中，并加入1.8g碘化锡，将体系置于40℃搅拌，随后将氯气缓慢通入至反应体系，4小时后，停止反应。将催化剂滤出，有机相直接旋干，得到43.6g黄色固体即为4'-氯-2-氰基联苯粗品，熔点为112-118℃。

[0063] 实施例5

[0064] 将36g 2-氰基联苯溶于210mL四氯化碳中，并加入1.8g氯化铁，将体系置于40℃搅拌，随后将氯气缓慢通入至反应体系，4小时后，停止反应。将催化剂滤出，有机相直接旋干，得到48.3g棕色固体即为4'-氯-2-氰基联苯粗品。

[0065] 实施例6

[0066] 将21.4g 4'-氯-2-氰基联苯溶于165mL乙醇溶剂中，加入8g氢氧化钠，将体系温度升至50℃，随后将22.6g的30％的双氧水于2h内滴加到体系中。滴加完毕后，搅拌16h后，将温度降至0℃，加入8.8g的氢氧化钠，随后将次氯酸钠水溶液缓慢滴加至反应体系。滴加完毕后，将体系缓慢升温至70℃，反应4h后，将体系旋干，粗产物进行精馏、成盐后得到16.8g 4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐，产物为白色粉末，1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ7.64-7.55(m,4H),
7.52-7.43(m,2H),7.38–7.32(m,2H)。对4'-氯-2-氨基联苯成盐前粗品和4'-氯-2-氨基联苯成盐后的纯品HPLC检测，结果如图1和图2所示。

[0067] 其中4'-氯-2-氨基联苯成盐前后液相色谱条件均为如下：

[0068] 色谱柱：InertSustain C18(岛津，5um，4.6*250mm)

[0069] 流动相：乙腈-水％梯度洗脱

[0070] 检测波长：254nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃。

[0071] 实施例7

[0072] 将25g的4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐和140g二氯乙烷加入至反应瓶中，调节温度为60℃，加入10g三乙胺，搅拌0.5h。将18g的2-氯烟酰氯溶解于54g二氯乙烷中随后滴加到上溶液中，滴加完毕后继续搅拌8h。冷却至室温，加入30g质量分数为20％的氢氧化钠水溶液洗涤一次，30g水洗一次，分液，有机相旋干后使用甲苯重结晶后，得到308.7kg啶酰菌胺颗粒，纯度99.24％，含量98.17％，收率86％。产物为白色固体。

[0073] 其中啶酰菌胺结晶前后粗品HPLC检测，结果如图3和图4所示；

[0074] 啶酰菌胺结晶前后液相色谱条件均为如下：

[0075] 色谱柱：InertSustain C18(岛津，5um，4.6*250mm)

[0076] 流动相：乙腈-水％梯度洗脱

[0077] 检测波长：233nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃。

[0078] 实施例8

[0079] 将25g的4'-氯-2-氨基联苯盐酸盐和140g二氯甲烷加入至反应瓶中，调节温度为35℃，加入1g三乙胺和16g碳酸钠。搅拌0.5h。将18g的2-氯烟酰氯溶解于36g二氯乙烷中随后滴加到上溶液中，滴加完毕后继续搅拌8h。冷却至室温，加入30g质量分数为20％的氢氧化钠水溶液洗涤一次，30g水洗一次，分液，有机相旋干后使用甲苯重结晶后，得到349.3g啶酰菌胺颗粒，为白色固体，纯度99.83％，含量99.31％，收率96.3％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.14-8.11(m,1H),
7.58-7.46(m,3H),7.39-7.33(m,3H),7.26(d,J＝3.2Hz,2H)。

[0080] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。