求得冷冻干燥机中产品参数的方法冷冻干燥机和软件产品转让专利
申请号 : CN201811231085.9
文献号 : CN109696037B
文献日 : 2021-10-12
发明人 : F·哈姆斯 , M·埃伯特 , S·奥斯特迈尔
申请人 : 马丁克里斯特冻干机有限责任公司
摘要 :
权利要求 :
1.用于基于压力求得冷冻干燥机中的产品参数的方法,具有以下方法步骤:a)在时间点tSTART并且在时间点tSTART和时间点tENDE之间的时间跨度上关闭布置在冰室和干燥室之间的封闭元件,
b)在时间点tSTART和时间点tENDE之间的时间跨度期间测量干燥室中的压力值(P1,P2,...),
c)根据在时间点tSTART和时间点tENDE之间的时间跨度期间测量的压力值(P1,P2,...)求得产品参数的近似值,
d)在时间点tENDE打开封闭元件,其特征在于,
e)特定地对于在时间点tSTART和时间点tENDE之间的时间跨度期间记录的压力值(P1,P2,...)求得时间点tENDE和为求得该时间点tENDE而考虑的产品参数的近似值。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在时间点tSTART和时间点tENDE之间连续地求得产品参数的多个近似值。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,对于连续求得的产品参数近似值,分析评价数量逐渐增加的压力值(P1,P2,...PM;P1,P2,...PM+1;P1,P2,...PM+2;...)。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,这样求得时间点tENDE,使得当求得的产品参数近似值高于或低于阈值时进行封闭元件的打开。
5.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,这样求得时间点tENDE,使得当求得的产品参数近似值满足收敛判据时进行封闭元件的打开。
6.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,这样求得时间点tENDE,使得当超过时间点tSTART和时间点tENDE之间的预给定的最大时间跨度时进行封闭元件的打开。
7.根据权利要求1至3之一所述的方法,其特征在于:a)求得时间点ti,在该时间点,测量的压力值Pi是第一次处于先前测量的压力值P0之上的一个绝对值或相对值,
b)通过压力值Pi,Pi+1,...求得关于时间的压力变化曲线的上升直线的近似值,c)使用所求得的上升直线近似值来求得,在哪个时间点tINIT上升直线达到压力值P0,并且
d)对于随后为了求得产品参数近似值而进行的分析评价,da)仅使用在时间点tINIT处或之后测量的测量压力值,或db)使用在时间点tINIT处或后由求得的上升直线所求得的至少一个外推压力值。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于:从在封闭元件关闭后开始时或在时间点tINIT之后测量的压力值(PINIT,PINIT+1,...)求得线性的上升直线。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,从最后测量的压力值(PENDE,PENDE‑1,...)求得线性的末端直线。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,执行非线性回归用于求得a)冰的升华压力(Pice)和
b)干的产品对蒸汽传输的面积归一化阻尼(Rp),其中,在非线性回归时
由线性的末端直线和线性的上升直线求得冰的升华压力的起始值(Pice,Start)和通过Rp,Start=aLdry+b求得干的产品对蒸汽传输的面积归一化阻尼的起始值(Rp,Start),其中,Ldry是干燥产品的厚度并且被置零或由先前测量的升华速率确定。
11.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,对于非线性回归使用Levenberg‑Marquardt算法。
12.冷冻干燥机,具有电控制单元,所述电控制单元具有用于执行根据前述权利要求之一所述的方法的控制逻辑。
13.软件产品,具有用于执行根据权利要求1至11之一所述的方法的控制逻辑。
说明书 :
求得冷冻干燥机中产品参数的方法冷冻干燥机和软件产品
技术领域
体、硬盘或数据库。
背景技术
参数。
一些干燥容器中,由此可以在这些干燥容器中选择性地(并且尽可能代表布置在干燥室中
的所有干燥容器地)测量各个温度。然而在有些情况下,在干燥容器中,温度传感器已经扭
曲了相对于没有布置温度传感器的干燥容器的工艺条件。由于传感器的存在,可能例如在
干燥容器中发生改变了的结晶行为。此外,温度传感器测量干燥容器中特定测量点处的温
度,根据温度传感器的布置和/或干燥过程的进展而定,测量点可以布置在冷冻的干燥物料
的区域中或者布置在已干燥的所谓干燥物料糕块的区域中,由此温度传感不能精确测量升
华前沿的温度。然而,当在干燥容器中使用温度传感器时要注意测量的温度代表干燥过程,
这只能在有限的程度上实现。其原因在于,在一批的不同干燥容器中干燥物料的温度可能
是不同的,例如,温度可取决于干燥容器在冷冻干燥机的干燥室内的布置得更靠内部还是
更靠外部。
进行。升华后的蒸汽由于封闭系统而既不被冰冷凝器吸收也不会被以其它方式除去,因此
干燥室中的压力升高。从干燥室中的压力升高可以推断出升华前沿的产品温度。
华,随着干燥进展,不断变大的已干燥部分区域(所谓的糕块)覆盖变小的冰核。如果冰完全
升华,则主干燥结束,接着进行后干燥。在后干燥中,除去吸附结合的溶剂导致所需的进一
步减少的残余水分,其可以例如通过干燥物料的所需耐久性预给定和/或可取决于干燥物
料的类型。该专利文献然后描述了遵守预定的温度限制对于冷冻干燥过程的良好结果是重
要的:在主干燥期间,冰核的温度不应超过一确定的、通常远低于0℃的值,否则不能保证干
燥后所需的干燥性能。在此背景下该专利描述了目标冲突:一方面,出于上述原因应选择尽
可能低的温度,而另一方面,由于物理定律,干燥物料的温度越高并且干燥物料和冰冷凝器
表面之间的蒸汽压差的温度相关性越大,冷冻干燥过程可以越快。因此,为了实现目标冲突
的优化解决,要引起干燥物料与冰冷凝器表面之间的最大可能的压力差,这意味着,干燥物
料必须尽可能紧密地保持在允许的温度极限处,在该温度极限,其仍然埋入冰中的内核不
会被损坏。在这种背景下专利文献DE 1 038 988 B提出,在主干燥期间干燥室通过阻断机
构重复地在预定的持续时间很大程度上或至少90%相对于水蒸汽流阻断,优选在2至10秒
的范围内。在阻断时间结束时,测量腔室中的压力,该压力应该几乎等于在干燥物料中包含
的冰的饱和蒸汽压力。基于借助已知的关于冰的蒸汽压力变化曲线而从压力测量求得的冰
温度,可以进行冷冻干燥过程期间的温度控制,使得产品温度尽可能不超过允许的极限,在
该极限,仍被包含在冰中的干燥物料核不会被损坏。当压力测量表明测量的饱和蒸汽压力
在阻断后近似保持恒定时,应识别为从主干燥到后干燥过渡。在后干燥期间,然后可以在较
长的预定阻断时间(例如2分钟)之后从此时出现的饱和蒸汽压借助已知的吸附等温线确定
干燥物料的残留水分。该专利提出,通过未详细指定的校正措施来校正可能的误差量,其
中,干燥室的不可避免的泄漏被指为误差源。
上布置有干燥容器的搁板面进行的热量输入和干燥物料的覆盖干燥物料的冰的已干燥糕
块的体积也对压力升高有影响。例如由
of Pharmaceutical Science and Technology,1997.51(1):7‑16页
product temperature measurement.Aaps Pharmscitech,2006.7(1),
Research Foundation,
Measurement of dry‑layer resistance.Aaps Pharmscitech,2006.7(4),
III:Heat and mass transfer measurement.Aaps Pharmscitech,2006.7(4),
optimized freeze‑drying cycle.Journal of Pharmaceutical Sciences,2007.96(12):
S.3402‑3418,以及
于冷冻干燥机中的过程控制。
dryer.Pharmaceutical Research,2005.22(4):S.685‑700,
求得的产品干燥层阻尼直至整个初级干燥持续时间的大约2/3是足够精确的,而通过压力
温度测量求得的产品温度通常直到初级干燥结束都是足够精确的,只要在冷冻干燥过程中
有效的隔屏障足够好。在这里,通过分别计算的传质速率可以足够精度地估计初级干燥时
间。压力温度测量的结果被认为是用于求得初级干燥结束的突出指标。此外,通过压力温度
测量方法的变型,可以充分精确地测量二次干燥期间水的解吸速率。在该出版物所基于的
试验中,在初级干燥期间以每秒四个测量点的速率以小时间隔或半小时间隔记录压力数
据。在封闭盖关闭25秒期间进行数据记录。该出版物研究了影响压力温度测量可靠性的因
素。在此,经验性地证明了各个瓶子的干燥不均匀性、腔室容积、待除去的流体、初级干燥的
进展、瓶子的布置样式以及瓶子与其他瓶子和搁板面边缘的距离的影响。
发明内容
其在以下方面得到改进:
件相关。例如,要求得的产品参数是产品温度T,干燥产品对蒸汽传输的面积归一化阻尼Rpp,
升华速率,传热系数Kv,传递热流,干燥产品的冰层厚度和/或已干燥的干燥产品的厚度。在
本发明范畴内,要求得的产品参数不是具有多个干燥产品的一个批次的一个具体干燥产品
例如一个瓶子的特定产品参数或一个冷冻干燥机的一个干燥室中的具体瓶子的特定产品
参数,而是对于布置在冷冻干燥机的干燥室中的所有干燥产品或瓶子有代表性的、特别是
平均的或者不平均而以其他方式求得的代表性产品参数。
不局限于求得的产品参数构造为产品温度。
阀也被称为中间阀。随着封闭元件的关闭,干燥室(在技术可能性的范围内完全或最大程
度)关闭。然后(在不均匀或均匀分布的时间点t1,t2,t3,…)测量干燥室中的压力值P1,P2,
P3,…,以检测(特别是由于升华)出现的压力上升。根据测量的压力值P1,P2,P3,…然后确定
产品参数、特别是产品温度TAPPROX的近似值。
对于不同的冷冻干燥过程或甚至对于同一冷冻干燥过程,根据记录的压力值而定可以得到
不同的时间点tENDE并从而得到用于持续关闭封闭元件的不同时间跨度。这也可以伴随着这
样的事实,即,对于不同的冷冻干燥过程或甚至在单个冷冻干燥过程期间,进行压力值P1,
P2,…PN的测量的时间点的数量N是变化的。因此,通过特定地确定时间点tENDE,可以特定地
考虑对应的情况。
在封闭元件关闭期间基于在封闭元件关闭期间记录的压力值来求得封闭元件的关闭的时
间跨度(以及由此求得时间点tENDE)。
似值。在此,对于依次求得的产品参数近似值,分析评价数量逐渐增加的压力值。例如测量
压力值P1,P2,…PM,直到时间点tM,其中tSTART
压力值P,P2,…PM+1求得产品参数的下一个近似值(特别是产品温度TAPPROX,2)。通过每个新记
录的压力值,然后可以求得产品参数(特别是产品温度)的进一步近似值,在该近似值中则
考虑对于产品参数的先前近似值所考虑的所有压力值以及新记录的压力值。因此,随着压
力值的数量的增加,用于求得产品参数近似值的分析评价方法能够以提高的精度、收敛和/
或安全性工作并且基于更大数量的样本点。
时打开封闭元件。对于本发明的这个构型,可以在封闭元件关闭期间已经监控产品参数是
否已经发展或将要发展到不期望的参数范围内。如果基于所求得的产品参数近似值识别到
不允许地高的或低的产品参数,则除了打开封闭元件之外可选地可以进行干预到冷冻干燥
过程中的过程控制,例如其方式是,改变过程控制,使得产品温度降低到保护干燥产品的状
态或者在极端情况下发生冷冻干燥过程的中断。也可以是,随着识别到求得的产品参数近
似值超过和/或低于阈值,进入到工艺文档中,通过该进入记录运行参量和冷冻干燥过程的
进程,使得温度可能过高的该临界状态可以被记录。
或超过封闭元件关闭的最小时间跨度而识别出)时,才针对所求得的产品参数近似值超过
或低于阈值来打开封闭元件(有些情况下还引入之前列举的附加措施)。
产品参数近似值所实际需要的时间长度上发生。
稳定和/或该近似值足够精确地相当于实际产品参数,使得记录进一步的压力值对于提高
产品参数近似值的精度是不必要的并且可以进行封闭元件的打开。还可以将所确认的产品
参数的方差或变异性用作收敛判据。例如,方差或变异性可能已经是用于求得产品参数的
方法(特别是线性回归或非线性回归)的结果。因此,在某些情况下,可以提供方差或变异性
而无需附加费用。然后可以检查方差或变异性是否小于预给定的阈值来作为收敛判据。还
可以使用多个收敛判据,并且在达到一个收敛判据或达到多个或所有收敛判据时进行封闭
元件的打开。然而,也可以将多个收敛判据(例如通过评估矩阵)彼此关联并且然后与阈值
进行比较。最后还可能的是,要考虑的阈值与进一步的工艺条件或冷冻干燥过程的进展相
关。
关闭越来越长时间并且连续记录压力值而产品参数近似值的求得却不满足收敛判据,例如
因为用于求得产品参数近似值的非线性回归方法由于起始值选择不当而不收敛,则不会无
限地求得压力值和产品参数近似值并且使封闭元件关闭的时间跨度太长。
由于封闭元件的关闭随着交叉横截面逐渐减小而在有限时间内进行,发生过渡效应,这在
极端情况下导致干燥室中的压力甚至在短时间内下降。实际上只有在完全关闭封闭元件之
后才能认为是封闭的系统,有些情况下为了求得产品参数近似值必须以封闭的系统为基
础。甚至可能的是,为关闭封闭元件所需的时间大于压力值记录之间的测量间隔或者甚至
大于其多倍。在这里,在本专利申请中列出的pikal模型方程(参见开头引用的参考文献)认
为理想地快速关闭的阀对于封闭元件的关闭具有无限短的持续时间,而实际上该持续时间
是有限短的(并且在某些情况下也是显著的)。另一方面,通过过快关闭的封闭元件可能引
起压力波动,这会导致不希望的过渡效应。为了能够从压力值自动求得所述过渡效应是何
时结束的或者对产品参数近似值的求得没有显著影响,建议,在一个方法步骤中求得时间
点ti,在该时间点,测量的压力值Pi第一次处于先前测量的或初始测量的压力值P0之上一个
绝对值或相对值。压力值P0可以是封闭元件的关闭过程开始时的压力值、封闭元件的关闭
过程结束时的压力值,或者是在关闭过程开始和关闭过程结束之间的任意时间点压力值,
用于关闭封闭元件的预定时间位置中的压力值,封闭元件的时间环境中的平均压力等。因
此,这样求得时间点ti,使得确保在干燥室中已经发生了一定的压力升高。为了仅给出非限
制性示例,可以选择这样的时间点作为时间点ti:在该时间点,测得的压力值Pi第一次比在
封闭元件开始关闭时测得的压力值P0高出预给定的百分比(例如至少5%或至少10%)。在
此,对于相关的、在时间点t0预先测量的压力值P0例如使用在一个时间点记录的压力值,在
该时间点,在冷冻干燥机的过程控制安排封闭元件关闭,进行了封闭元件的关闭,或者封闭
元件的驱动元件或用于封闭元件的运动的传感器发出信号,表明封闭元件至少部分是关闭
的。
应至少在小的程度上是相关的。
压力变化曲线图描述,这意味着,时间点tINIT相当于上升直线与通过压力值P0的水平线的交
点。对于然后进行的用于求得产品参数、特别是产品温度的近似值的分析评价,则仅
在这些时间点在tINIT之后测量到压力值并且通过外推压力值替换这些压力值),而不考虑
在时间点tINIT之前测量的压力值。优选,这样进行测量的压力值的坐标变换,使得时间点
tINIT向时间点t=0移位。
力值。因此,用于求得产品参数近似值的一组压力值可以由外推的压力值和测量的压力值
组成。以此方式,干扰性过渡效应至少部分地被保持在产品参数近似值的求得之外,因此,
根据本发明方法的这种构型可以提高求得产品参数近似值的准确度,并且也可以引起在求
得产品参数近似值时的更快收敛和稳定性提高。
其在使用的压力值的数量大于未知量的数量时是可行的。然而这对于在有些情况下复杂的
非线性模型而言在用于求得产品参数近似值(和确认其他未知量)的时长方面和/或在近似
值求得过程的稳定性等方面可能是有问题的。在一些情况下有利的是,已经以另一种方式
求得用于反映压力与产品参数相关性的模型中的各个未知量或用于非线性回归方法的起
始值本身。然后可以在模型中考虑预先确认的未知量,从而简化产品参数近似值的求得。如
果以这种方式求得的未知量被用作非线性回归方法中的起始值,则可以加速产品参数的足
够精确的或收敛的近似值的求得和/或可以提高求得近似值的稳定性。
的温度差来进行能量传输,而低温又由升华前沿的压力产生。由于升华前沿和腔室压力之
间的压力差,升华的蒸汽(通过已经干燥的糕块)流入干燥室。只要还有溶剂(例如水)存在
于干燥产品中(主干燥),该物理效应就对压力升高有最大贡献,特别是在升华开始时(例如
在主干燥期间高达干燥进程的约30%)可能是这种情况。这种在封闭元件的关闭时间跨度
开始时起主导作用的效应在下文中被称为“升华效应”。在这里,升华效应可以受到干燥产
品的糕块对通过糕块的(水)蒸汽传输提供多大阻尼的影响。该阻尼通常用参数Rp描述,该
参数是干的干燥产品对(水)蒸汽传输的面积归一化阻尼。在这里,参数Rp根据糕块的结构
和在冷冻干燥过程中变化的糕块层厚度而变化,由此,参数Rp也可以是要确认的未知量。
出,从在封闭元件关闭后(或者在如前所述地求得的时间点tINIT后)的开始时测量的压力值
求得线性上升直线。线性上升直线的斜率与由升华效应引起的压力升的快速性相关。在本
发明范畴内,线性上升直线或其斜率能够以许多方式根据测量的压力值求得。在最简单的
情况下这通过线性回归来进行。
性升高。根据本发明的方法提议,从最后测量的压力值求得末端直线(Auslaufgerade),这
也可以例如通过线性回归来完成。
合适的起始值。
的升华压力的起始值Pice,Start可以相当于线性末端直线和线性上升直线的交点。
固体含量和/或在冷冻时形成的晶体结构相关。对于这里示例性选择的模型(其被用于5%
质量百分比的蔗糖水溶液),通过以下函数进行建模:Rp,Start=a Ldry+b。其中,Ldry是已干燥
的产品的厚度。可以的是,为了求得起始值,已干燥的产品的厚度Ldry置为零或者根据先前
进行的测量的升华速率来确定。例如也可以是,在此如下选择参数a,b:
和参数X)在测量结束并且封闭元件重新打开之后才被确认,从而一方面可以降低确认费
用,另一方面已经表明,在确认参数时产品温度相对快速地收敛。
方式不必强制性达到这些优点。在原始申请文件和专利的公开内容方面适用:从附图、特别
是从所示出的几何形状和多个构件相互的相对尺寸以及它们的相对布置和作用连接中还
可以得知进一步的特征,而不会由此改变所附的权利要求的主题。本发明的不同实施方式
的特征或不同权利要求的特征的组合也可以偏离锁选择的权利要求引用关系并由此被启
示。这也适用于在单独的附图中示出的或在这些附图的说明书中提及的特征。这些特征还
可以与不同权利要求的特征组合。同样,在权利要求中所列的特征,用于本发明其他实施方
式可以省去。
他特征进行补充,也可以是一些单个特征,由它们构成对应的产品或方法。
附图说明
具体实施方式
产品温度被称为“product temperature”。严格来说,这是(水)蒸汽在升华前沿处的分压的
等效温度。
的热容量降低。因此,布置在干燥容器中的传统温度传感器将测量到产品温度升高,该温度
与升华前沿的温度不一致。
地、完全地或以合理的技术费用尽可能达到地)关闭并密封。图1中所示的典型压力变化曲
线3从时间点ts之前的恒定压力开始,在该时间点ts处发生封闭元件的关闭。实际上,关闭不
是在离散的时间点ts发生,而是在一个为了将封闭元件从打开位置转移到关闭位置所需的
时间跨度内发生。在这个时间跨度期间,干燥室和冰室之间的交叉横截面连续地根据封闭
元件的驱动器的驱动特性变化,由此干燥室的关闭和密封逐渐地进行。
上升区域4持续时间在0.5秒至2秒、特别是0.7秒至1.5秒之间。
变化。
结束时关闭时产生。
区域4中压力变化曲线3的斜率变小,而在末端区域6中斜率增大。
图3中可以看出,近似的压力变化曲线10充分好地接近测量的压力变化曲线3(在与时间点
ts离开足够距离处)。
应以及泄漏效应的各个项。这些模型方程对于所选择的实施例是非线性的并且与多个未知
量有关,其中的一个未知量是产品温度T。在所选模型的情况下,可以从测量的压力变化曲
线3通过已知的数学方法,特别是非线性回归,用模型方程求得未知量并从而求得升华前沿
的产品温度T(或升华前沿的压力Pice)。
的泄漏率和通过输入热引起的产品变热导致的干燥室中的压力随时间升高。对于模型中的
所有其他未知量,可以采用简化的假设。通常假设它们是恒定的和/或通过测量来估计。
等式。
化。
选择了不合适的起始值时非线性回归分析可能导致错误的结果或者还不能收敛,从而不能
产生结果。因此,在选择起始值和评价结果时应特别小心。
量,而是根据干燥室中的压力变化曲线计算。上升区域中的压力变化曲线基本上由溶剂的
升华决定。在测量时间点具有高升华率的干燥容器在此显著影响压力升高。这些容器通常
在主干燥开始时是搁板面边缘处的干燥容器而在主干燥结束时是搁板面中间的干燥容器。
计算的产品温度在此已经由具有较高升华速率的相对较少干燥容器决定。只有在所有干燥
容器具有非常低的升华速率之后,温度才降低(也参见后面的附图和对应的说明书)。
压力变化曲线。然而,在封闭元件关闭之后,干燥室中的压力升高以及升华前沿上的压力也
升高。相应于升华压力曲线,干燥产品的温度也由此升高。特别是在主干燥开始时,干燥产
品的温度升高可以是几开尔文。因此存在产品温度超过临界温度并且干燥产品解冻的风
险,这种情况是不应该的。根据现有技术,当在封闭元件关闭期间记录的所有压力都存在时
才进行压力变化曲线的分析评价,因此在封闭元件打开之后进行分析评价。对于随着干燥
过程的进展随着封闭元件的每次关闭进行的不同测量系列,压力升高强烈地变化(在主干
燥开始时:上升区域4中的升高越来越大;在主干燥过程中:上升区域4中的升高最大程度保
持恒定;在主干燥结束时上升区域4中的升高减小),因此,本发明所基于的研究已经表明,
对于封闭元件的关闭使用固定预给定的时间跨度不是最佳的,因为,例如对于一些测量系
列而言时间跨度太短因而不能进行可靠的参数确认,对于其他测量系列可能太长,因为在
较短的时间跨度内已经可以进行足够精确的参数确认。
尽可能短,使得温度升高尽可能小并且排除干燥产品的解冻和对干燥产品的不希望的不利
影响。
时或者在超过预定的最大值时特定地终止测量并且再次打开封闭元件。
元件期间已经根据迄今存在的测量压力值计算参数。在获得参数Pice,Rp,X的稳定值之后再
打开封闭元件。
后已经中断测量和打开封闭元件的情况也存在足够精确地求得的产品温度,不需要封闭元
件关闭较长时间跨度。
制性示例。在该时间间隔内则执行参数Pice,Rp,X的确认,并且评价所计算的参数的变化。测
量的中断和封闭元件的重新打开可以根据该评价来进行,例如在与先前的确认相比所确认
的参数的偏差低于预给定的阈值、即足够收敛时进行。也可以的是,当所确认的产品温度表
明升华前沿上的温度超过阈值(这在最坏情况下表明干燥产品中的冰解冻)时,则可以中断
测量并且重新打开封闭元件。可以的是,不同的连续确认考虑相同数量的压力测量值,其
中,这些连续的确认则可以使用随着时间推移一起移动的测量窗口连同其中包含的压力
值。还可以的是,对于连续的确认,从逐渐变大的测量值群中选择相同数量的测量值。然而
优选,对于连续重复的参数确认使用相应于测量压力值的时间进展而数量增加的多个压力
值,使得确认所基于的测量窗口越来越大。此外可以基于:
地认为计算的压力和时间之间存在线性关系。这在图5中示例性示出,在该图中示出了关于
时间t2的压力P1。在这里,压力变化曲线3渐近地接近末端直线13,该末端直线可以借助线
性回归来计算。在这里,末端直线13的斜率相应于要确认的参数X。因此,可以通过线性回归
来确认参数X的一级近似,而不必为此执行复杂的、需要高的时间费用和计算费用的非线性
回归。
在图6中可以看出,所确认的参数X在大约6秒后不再显著变化,使得在该时间点借助线性回
归已经存在参数X的非常好的起始值,然后通过该起始值也可以借助非线性回归进行包括
改进的参数X的参数确认和/或在有些情况下在该时间跨度之后已经可以结束测量并且可
以进行封闭元件的重新打开。
看出,在封闭元件开始关闭之前压力是恒定的并且为P0,在封闭元件完全关闭之后足够长
的时间上在升区域4中压力渐近地接近上升直线14。在中间布置的过渡区域15中产生压力
变化曲线,其不能通过所使用的压力变化曲线模型、特别是上述模型来描述,因为传统的模
型认为封闭元件立即关闭,而这在技术上是不可能的。如果在所使用的模型中确认参数时
为确认参数使用了在过渡区域15中带有过渡效应的这种压力变化曲线,则导致确认失真或
者还导致回归结果的收敛较差。
者也考虑该时间点之后的一个预给定的时间跨度记录的压力值。也可以仅使用这样的压力
值:这些压力值在上升区域4中位于封闭元件关闭之前的初始压力P0之上,高出一个绝对量
或相对量。此外,通过上升直线14的确认的线性回归可以一直执行到已经产生上升直线14
的所确认的参数充分收敛。
压力值,这些压力值是在求得的时间点tINIT之后记录的,由此将过渡区域15中的使确认变
难或失真的压力值从确认中排除。可选地也可以是,将上升区域4中的在时间点tINIT之后测
量的压力值替换为上升直线14的对应值,至少对于时间点tINIT之后的一个预给定时间跨度
可以是这种情况。替代地或另外地也可以是,为了确认也使用从上升直线14中求得的、时间
点tINIT处的压力值。优选,在求得时间点tINIT之后这样进行坐标变换,使得时间点tINIT移位
到坐标系的原点,由此,所有时间值都移位了一个tINIT的量,而对应的压力值保持不变。
对于产品温度本身的起始值。
度和所寻求的参数X的确认,或者可以相应地获得用于非线性回归的起始值,其中,通过部
分线性化并为所寻求的升华前沿压力提供合理的起始值可以使非线性回归分析变得更稳
健并可提供更可靠的结果。
收敛并且可能中断。为此,本发明的一个实施方式提出,参数Rp的起始值作为最后一个点来
计算,这除了缩短前面执行的迭代之外还导致,以稳定的方法找到非线性回归中的正确最
小值。
Rp16被作为厚度Ldry17的函数示出。可以对Rp如下建模:
的模型。
因此封闭元件关闭的时间跨度与布置在干燥室中的干燥容器的数量相关。尤其是,封闭元
件的关闭时间跨度和测量的压力值的数量随着干燥室中布置的干燥容器的数量减少而选
择得更大。在此还可以是,在用干燥容器填充冷冻干燥机之后在冷冻干燥开始之前用户手
动地将布置在干燥室中的干燥容器的数量经由输入单元传送给控制单元或者至少输入干
燥容器数量的类别(例如,“小数量”,“中等数量”或“大数量”)。由此可以通过控制单元适配
封闭元件关闭的时间跨度和/或要测量的压力值的数量。然而也可以是,在自动装载冷冻干
燥机时计数引入到干燥室中的干燥容器的数量,然后自动考虑干燥容器的数量。此外可以
自动检测或手动输入干燥容器的尺寸,其内径等。
秒)之后已经对于干燥产品升华前沿上的产品温度提供稳定的近似值。
度之后)通过关闭封闭元件和借助前面解释的方法确认产品温度12来确认温度曲线11的产
品温度12。在这里可以看出,主干燥区域21结束时产品温度显著降低(这里至少降低8K)。因
此,由压力变化曲线求得的产品温度也适合于探测主干燥的结束。对于图11中所示的实施
例,后干燥22不直接衔接在主干燥21之后。
线23以及搁板面的温度的温度变化曲线24,在搁板面上布置干燥容器。可以清楚地看出,对
于主干燥的大部分,温度变化曲线11,23以足够的精确度一致,而它们在主干燥结束时相互
发散。原因在于,布置在干燥容器中的传感器测量干燥容器中的平均温度,包括整个糕块的
温度,该温度在主干燥结束时仍继续接近搁板面温度并因此显著升高。
的结束。
温度变化曲线24。对于图12中所示的实施例,后干燥22也不是直接随着主干燥21的结束而
通过提高搁板面温度来启动的。而是在时间偏差20之后才进行。
时每15至30分钟进行一次压力升高的分析评价。
在方法步骤25中通过在电子控制单元中运行的过程控制来启动。
在已经处于压力变化曲线3的上升区域4中的压力值。例如可以根据在方法步骤26之后随着
封闭元件的关闭已经在预给定的时间跨度上记录了压力值或者已经记录了预定数量N的压
力值的事实来判定当前的压力值是否足够。也可以是,为了检查是否已经记录了足够数量
的压力值,检查测量的压力值是否比封闭元件关闭之前干燥室中的压力P0高出一个绝对量
或相对量。
重新测量。
虑压力值,而不发生过渡效应的过多影响。因此,在方法步骤29的范畴内也进行用于求得上
升直线14的参数、特别是斜率的线性回归。
归期间,优选使用Levenberg‑Marquardt算法。使用该算法的结果也可以是关于是否已找到
可靠结果以及如何评估该结果的信息。
法步骤34中进行产品温度的确定。
过封闭元件的最大关闭持续时间。
骤,由此存在越来越多的压力值,并且,可以引起借助非线性回归确认的参数的收敛增强。
性回归,压力值的数量不如所基于的压力值覆盖压力变化曲线3的显著区域即上升区域4的
一部分、过渡区域5的一部分和末端区域6的一部分更重要。在这里例如50至200ms的记录间
隔至少十个压力值也可以是有利的。例如为了求得末端区域可以使用最后10%的压力值。
因此可以是,为此随着测量持续时间的增加考虑更大数量的压力值。
下重新关闭封闭元件。也可以通过计数器对带有有效结果的非线性回归分析进行计数。
种情况,则不打开封闭元件,而是在预定时间间隔之后重新测量。
488 808,DE 10 2006 019 641,EP 2 773 913,申请人的未在先公开的申请EP 3 093 597
以及申请人的网页www.martinchrist.de上显示的冷冻干燥机及其部件以及其中使用的方
法,就此而言它们成为本申请的主题。
分离。否则,必须通过附加的阀(或真空泵的结构设计)来负责,干燥室随着封闭元件的关闭
而完全封闭。