一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法

摘要

本发明公开了一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法，该制备方法为将初乳液供入转盘装置中心的杯状容器，启动转盘驱动装置，杯状容器中初乳液被加速越过杯口，并在离心力和重力作用下撞击外侧碟形转盘分散成细小微滴，小微滴被碟形转盘加速继续逃离盘口，去撞击更外侧碟形转盘，在一次或多次撞击分散后，微滴飞出转盘高度分散于主罐体内，在下降运动过程中固化形成微球。利用该制备方法能够以连续化及规模化生产方式生产微球，制备得到的微球包封率高、收率高、有机溶剂残留低、粒度均一可控、且突释效率低。

权利要求

1.一种高包封率的亲水性药物缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)将亲水性药物溶解于水中，得到含有亲水性药物的内水相；

步骤(2)将聚乳酸羟基乙酸共聚物或聚乳酸两者中的一种溶解于有机溶剂中，得到有机相；

步骤(3)将步骤(2)所得有机相与步骤(1)所得的内水相混合后，乳化处理，之后快速降温，得到初乳液；

步骤(4)将步骤(3)所得的初乳液供入转盘装置中心的杯状容器，杯状容器中初乳液被加速越过杯口，并在离心力和重力作用下撞击外侧碟形转盘分散成细小微滴，小微滴被碟形转盘加速继续逃离盘口，去撞击更外侧碟形转盘，在两次或多次撞击分散后，微滴飞出转盘高度分散于主罐体内，在下降运动过程中固化形成微球。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述转盘装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置，杯状容器外侧依次嵌套至少两层碟形转盘，每一层碟形转盘均配置有相应的驱动装置。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的杯状容器为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器及其外侧的碟形转盘均具有光滑的外周边缘。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，设定杯状容器的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2 2/3。

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5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，设定第一层碟形转盘的内径为D3，高度为H3，第二层碟形转盘的内径为D4，高度为H4，依此类推；其中D3与H3比值为1.5 2.0，H3~与H1的比值为2.5 3.0。

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6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，设置D4/H4的比值小于D3/H3，以获得更强的二次撞击效果。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述亲水性药物为小分子亲水性药物，或为大分子亲水性药物中的一种；

所述小分子亲水性药物选自盐酸多柔比星、硫酸长春新碱、5-氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、盐酸布比卡因、酒石酸托特罗定中的一种；

所述大分子亲水性药物选自醋酸曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸奥曲肽、艾塞那肽、重组人生长激素中的一种。

8.根据权利要求1所述的一种高包封率的亲水性药物缓释微球的制备方法，其特征在于：所述有机相与内水相体积比为10：1 30：1；亲水性药物与聚乳酸羟基乙酸共聚物或聚乳~酸重量比为：0.1 30：70 99.9。

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9.根据权利要求1所述的一种高包封率的亲水性药物缓释微球的制备方法，其特征在于：所述的聚乳酸羟基乙酸共聚物的重均分子量为5000 25000，其中，乳酸与羟基乙酸的摩~尔比为50：50 75：25。

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10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的有机溶剂为挥发性有机溶剂，其沸点应介于30 80°C。

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11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述初乳液的黏度范围为

300 1000cp。

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12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述乳化处理采用高速剪切分散、涡旋混合、超声仪分散或任何一种能够形成均匀初乳液的方式。

13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述的杯状容器转速为30~

150m/s，外侧碟形转盘转速为50 250m/s。

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14.一种由权利要求1-13任一项所述的制备方法制备得到的高包封率的亲水性药物缓释微球。

说明书

一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法。

背景技术

[0002] 在微球给药系统中，载体材料性质是决定药物释放行为的主要因素。聚酯类高分子材料是迄今为止生物安全性最好、应用最广的生物可降解的合成聚合物载体材料。其降解机制为在体内水解脱酯化，分子量不断下降，最终生成乳酸单体，乳酸在乳酸脱氢酶作用下氧化为丙酮酸，并经过体内三羧酸循环，最终代谢为水和二氧化碳。目前聚乳酸(PLA)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)已获美国FDA批准，被应用于药物缓释载体。已上市十余个微球产品中，除了 和 是脂质微球，其余均为PLA和PLGA微球。

[0003] PLA和PLGA由疏水性高分子链段组成，表面疏水基团对疏水性药物具有良好的相容性，能够大幅度提高疏水性药物的载药量，疏水性药物的聚合物溶液在表面活性剂作用下分散在与之不相容的连续相中，Risperdal (利培酮)和 (纳曲酮)均采用此法。还有一类亲水性药物如多肽蛋白类药物，体内血浆半衰期较短，但具有较强生理活性，在极低的剂量和浓度下即可表现出显著的疗效。复乳法(W/O/W)被开发包封这一类亲水性药物，保护药物免遭蛋白酶降解，延长其体内半衰期，提供更为稳定的血药浓度，增强疗效。

[0004] 复乳法制备载亲水性药物微球时，需要进行两次乳化作用。聚合物相中分散的水溶性药物液滴在复乳化过程中极易泄漏到连续相中，致使包封率降低。虽然采用一些极端特殊工艺可以增加药物包封率，例如提高油相浓度、内水相浓度，制备时控制在较低温度以期获得较高的初乳黏度，来抑制药物向外水相的渗漏，但过高的油相浓度、内水相浓度会造成过滤困难、转移损失多等重大缺陷，给产业化带来重重困难。此外，油水界面也是引起蛋白类药物变性和聚集的有害因素。由于技术本身限制，微球包封率无法从本质上提高，由于外水相渗漏造成微球表面孔洞较多，微球突释严重。很多研究围绕抑制微球起始突释开展，如武田专利CN1080559C中提到升高醋酸亮丙瑞林微球后期干燥温度，使之保持在微球玻璃化转变温度之上24～120h，可以抑制微球起始突释。(Biodegradable polymeric microspheres with “open/closed”pores for sustained release of human growth hormone,J Control Release)文献中报道乙醇具有表面塑化效应，采用流化床乙醇蒸汽熏蒸能够促使生长激素微球表面孔洞闭合，从而抑制起始突释。尽管复乳法已被成功应用于多肽药物微球开发，例如Lupron (醋酸亮丙瑞林)，但过量投药及产能低等问题仍然没有得到很好的解决。为避免包封过程中水溶性药物向连续相中泄漏，与聚合物相不相溶的非溶剂被用作连续相来提取聚合物相中的有机溶剂，如硅油。大部分水溶性药物均不溶于硅油，相分离法包封亲水性药物通常包封率较高。但采用硅油或其它溶剂作为连续相存在溶剂残留及干燥困难等问题，需要使用大量与硅油互溶的有机溶剂将其从微球表面彻底清除，不仅增加生产成本，给环境也带来一定负担。第一个上市的促性腺激素释放激素微球制剂 (醋酸曲普瑞林)、Sandostatin (醋酸奥曲肽)及 (艾塞那肽)均采用相分离法制备。但现有制备方法微球载药率偏低，使用上需增加剂量，注射时会给患者带来疼痛与不适，如进口 (醋酸曲普瑞林)载药率仅为2％。

[0005] 微球制备传统方法虽然运用多年，也存在很多问题，如微球突释严重，水溶性药物载药与包封率低，重复性较差，粒径分布较宽等问题。为解决这些问题，近些年来新的制剂技术逐渐被应用于微球制备，如复合微球、超临界流体法、膜乳化技术、吸附渗透法、微流体法等新型技术制备微球。但此类工艺产业化尚早，均难以实现线性放大，成本高昂。

[0006] 通过在连续相中逐渐析出制备微球的方法，内水相中的药物分子会受到各种作用力，如界面张力、渗透压力、机械剪切力，并随着溶剂去除过程向微球表面扩散，最终溶解在外水相中，从而增加了药物损失。因此，在液相中析出微球在理论上便不能够实现百分之百的药物包封率，且微球产率受限，部分低聚体与药物分子溶解在外水相中无法析出，导致微球收率通常不高，生成成本被提高。这些问题都制约着我国亲水性药物微球产业化，需要一种全新的微球制备技术彻底改善水溶性药物包封率低、收率低及突释严重等问题。

发明内容

[0007] 针对上述不足，本发明提供一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法。该制备方法能够大幅度提高亲水性药物包封率，改善药物释放模式。采用气相微滴形成技术，利用高速旋转的转盘使具有一定黏度O/W初乳液雾化形成微滴，在气流作用下挥干有机溶剂从而产生固体微粒。该方法不仅降低有机溶剂的使用量，高黏度的初乳液滴在空气中界面张力较大，十分容易保持球形，且亲水性药物不易扩散到气相。实现该方法的转盘设备采用高速旋转的加料杯，给高黏度的初乳液加速，乳液具有一定加速度后，去撞击外侧碟形转盘表面，使乳液分散成均匀的液滴，继续加速液滴撞击更外侧碟形转盘表面，经过两次﹑三次或更多次作用后，形成的微滴飞出碟形转盘固化形成微球。

[0008] O/W初乳液通常黏度较高，普通的微滴发生装置不能够实现高黏度液滴的破碎，光靠碟片的高速离心力分散雾化远远不够，本发明通过不同层次转盘之间反向旋转产生的高速离心力给液滴加速，并设置障碍利用撞击力将其破碎，破乳效果远远高于普通微滴发生装置。

[0009] 本发明所采用的技术方案如下：

[0010] 一种高包封率的亲水性药物缓释微球的制备方法，包括以下步骤：

[0011] (1)将亲水性药物溶解于水中，得到含有亲水性药物的内水相；

[0012] (2)将聚乳酸羟基乙酸共聚物或聚乳酸两者中的一种溶解于有机溶剂中，得到有机相；

[0013] (3)将步骤(2)所得有机相与步骤(1)所得的内水相混合后，乳化处理，之后快速降温，得倒初乳液；

[0014] (4)将步骤(3)所得的初乳液供入转盘装置中心的杯状容器，杯状容器中初乳液被加速越过杯口，并在离心力和重力作用下撞击外侧碟形转盘分散成细小微滴，小微滴被碟形转盘加速继续逃离盘口，去撞击更外侧碟形转盘，在两次或多次撞击分散后，微滴飞出装盘高度分散于主罐体内，在下降运动过程中固化形成微球。

[0015] 微球通过转盘下方微球收集装置收集，将微球沉淀用水清洗后进行干燥，所得微球过120μm筛即得。上述方法形成的微球粒径在1～150μm，包封率高达95％以上。

[0016] 作为优选，所述转盘装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置，杯状容器外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘，每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。

[0017] 作为优选，所述的杯状容器为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘。

[0018] 作为优选，设定杯状容器的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2～2/3。

[0019] 作为优选，设定第一层蝶形转盘的内径为D3，高度为H3，第二层蝶形转盘的内径为D4，高度为H4，依此类推；其中D3与H3比值为1.5～2.0，H3与H1的比值为2.5～3.0。

[0020] 作为优选，设置D4/H4的比值小于D3/H3，以获得更强的二次撞击效果。

[0021] 本发明中亲水性药物没有特殊限制，亲水性药物作为本发明的有效成分，选择不同亲水性药物使亲水性药物微球制剂具有不同的临床药效，且采用本发明的制备方法，均可实现这些亲水性药物的包封。

[0022] 为了调节药物释放，本发明亲水性药物缓释微球内水相中还可以添加适当的药用辅料，如氯化钠、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、明胶等，并不限于上述几种药用辅料。

[0023] 所述亲水性药物可以为小分子亲水性药物，也可以为大分子亲水性药物中的一种。

[0024] 所述小分子亲水性药物可以为盐酸多柔比星、硫酸长春新碱、5-氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、盐酸布比卡因、酒石酸托特罗定中的一种。

[0025] 所述大分子亲水性药物可以为醋酸曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸奥曲肽、艾塞那肽、重组人生长激素中的一种。

[0026] 作为优选，所述有机相与内水相体积比为10：1～30：1；亲水性药物与聚乳酸羟基乙酸共聚物或聚乳酸重量比为：0.1～30：70～99.9。

[0027] 作为优选，所述的聚乳酸羟基乙酸共聚物的重均分子量为5000～25000，其中，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50：50～75：25。

[0028] 作为优选，步骤(2)所述的有机溶剂为挥发性有机溶剂，其沸点应介于30～80℃，优选二氯甲烷、三氯甲烷、二甲苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丙酯，最优选为二氯甲烷和乙酸乙酯。

[0029] 作为优选，步骤(3)所述初乳液的黏度范围为300～1000cp，该黏度范围并不限于测试温度(制备温度)；步骤(3)所述乳化处理采用高速剪切分散、涡旋混合、超声仪分散或任何一种能够形成均匀初乳液的方式。

[0030] 作为优选，步骤(4)所述的杯状容器转速为30～150m/s，外侧碟形转盘转速为50～250m/s。

[0031] 作为优选，步骤(5)所述的干燥方式可以为真空干燥或冷冻干燥。

[0032] 需要说明的是，本领域技术人员可以通过任何已知的方法获得所需粘度的初乳液。

[0033] 本发明的另一目的是提供一种由上述制备方法制备得到的高包封率的亲水性药物缓释微球。

[0034] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：

[0035] 本发明方法制备亲水性药物微球不涉及外水相，在溶剂去除过程中避免了药物因相似相容、渗透压力向外水相渗漏，有效提高亲水性药物包封率。微球形成过程中内部孔道较少，由于表面张力作用，外壳层含药量相对较低，药物趋向分布于微球内部，从而有效避免了突释作用。

[0036] 本发明方法采用更高浓度的有机相，界面张力大的初乳液滴能够获得更圆整的微球，同时能够避免药物接触大量有机溶剂和表面活性剂，尤其是多肽蛋白类药物，界面效应是导致其失活的重要原因之一。

[0037] 本发明方法能够处理黏度范围优选为300～1000cp的初乳液，当初乳黏度低于200cp时，初乳液破碎后形成的微滴表面张力相对较低，亲水性药物不能被有效的截留在微滴内部，随着破碎过程暴露于空气中，造成包封率下降。所以本发明包封亲水性药物所适用的最佳初乳液黏度介于300～1000cp。

[0038] 本发明利用高速旋转的转盘使初乳液分散雾化形成液滴，在气流作用下，挥干有机溶剂从而获得微球。虽类似于喷雾干燥法，但避免了高温干燥环境对温敏性药物的破坏作用，故尤其适用于温度敏感的蛋白类药物微球的制备。

[0039] 本发明提供的微球制备方法能够实现线性放大，以连续化及规模化的生产方式生产微球制剂。

附图说明

[0040] 图1为本发明实施例1转盘装置的结构示意图；

[0041] 图2为本发明实施例1转盘装置的杯状容器的结构示意图；

[0042] 图3为本发明实施例1的杯状容器和外侧碟形转盘组的运动示意图；

[0043] 图4为本发明实施例2的微球制造设备的结构示意图；

[0044] 图5为本发明实施例3所述微球的体外释放图；

[0045] 图6为本发明实施例4所述微球的体外释放图。

具体实施方式

[0046] 这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有的实施方式。相反，它们仅是与如所附中权利要求书中所详述的，本发明的一些方面相一致的装置的例子。本说明书的各个实施例均采用递进的方式描述。

[0047] 需要说明，本发明实施例中所有方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。

[0048] 另外，在本发明中涉及“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。

[0049] 实施例1：

[0050] 如图1-3所示，一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置，所述装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器24及其第一驱动装置33，杯状容器24外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘，每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。附图中给出两层蝶形转盘，即第一层蝶形转盘26和第二层蝶形转盘28，第一层蝶形转盘26由第二驱动装置34驱动转动，第二层蝶形转盘28由第三驱动装置35驱动转动，第一驱动装置33、第二驱动装置34和第三驱动装置35可以是高速旋转电机，也可以是强磁高速马达。

[0051] 所述的杯状容器24为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器24及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘；所述杯状容器24与其外侧第一层蝶形转盘的旋转方向可以为同方向或反方向，每相邻两层蝶形转盘的旋转方向也可以是同方向或反方向。

[0052] 设定杯状容器24的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2～2/3，且高度H1与长径D2数值相近。

[0053] 设定第一层蝶形转盘26的内径为D3，高度为H3，第二层蝶形转盘28的内径为D4，高度为H4，依此类推；杯状容器24的容量及其第一驱动装置33的性能决定了单位时间内能够处理物料溶液的量，优选体积为5～10mL。理论上，D3越长/H3越高时，转盘旋转过程中，抖动越加剧；D3越短/H3越矮时，杯状容器24以高速旋转时，微滴与外侧转盘的撞击点越靠近转盘边缘或飞出转盘边缘，影响微滴的下一次撞击分散。故优选H3/H1比值范围2.5～3.0，D3/H3比值范围1.5～2.0。当第二层碟形转盘D4/H4设定比值比D3/H3更小时，可以加强二次撞击分散效果，同时增加相邻碟形转盘表面的垂直距离L，可以降低H4高度。故外侧碟形转盘的关键参数范围可以更宽以达到想要的分散效果及目标粒径，依次类推。

[0054] 实施例2：

[0055] 如图4所示，一种用于制造微球的设备，所述设备包括主罐体23和实施例1所述的用于将液体物料产生微滴的转盘装置，所述转盘装置的底部通过支撑附属结构39安装在主罐体23内；

[0056] 所述主罐体23为倒锥形不锈钢且能承受正压的双层罐体，在罐体的侧壁上安装有可调节温度的第一温控元件40。第一温控元件40可以是主罐体23夹套层外置控温水浴。

[0057] 主罐体23最小内径优选在80cm以上，当最长径碟形转盘以最高旋转速度旋转时，飞出的微滴不接触主罐体23内壁。通过调节转盘的转速或增加外侧碟形转盘的数量可以获得任意目标粒径。

[0058] 主罐体23的上游包括样品制备装置、供液装置和用于更新主罐体气体组成的气流装置。

[0059] 所述的样品制备装置包括储液罐16，储液罐16内置有搅拌装置13，所述搅拌装置13可以是机械搅拌或超声搅拌或其它形式的搅拌；储液罐16外壁设有第二温控元件17，第二温控元件17可以是储液罐16夹套层外置控温水浴；供液装置包括连接储液装置与主罐体
23的流体管路、设于流体管路上的开关阀19和流体泵20，流体管路的末端为供液口22，供液口22没有具体限制，优选布置在杯状容器24正上方，将物料溶液匀速加至杯状容器24。

[0060] 所述的气流装置包括与第一样品收集室43相连的第一送风装置45、位于主罐体23顶部提供单向气流的第二送风装置51以及排风装置57，所述第二送风装置51的末端设有与主罐体23相连的气体导入口54，所述排风装置57的开口处设有与主罐体23相连的气体导出口55。第一送风装置45和第二送风装置51采用的气体可以是氮气，空气或其他惰性气体。

[0061] 第一样品收集室43与第一送风装置45相连的气体管路上设置有第一过滤器46，第二送风装置51与气体导入口54相连的气体管路上设置有第二过滤器52，排风装置57与气体导出口55相连的气体管路上设置有第三过滤器56。三个过滤器为无菌过滤器。

[0062] 第一样品收集室43为三通立方形容器，第二样品收集室60为两通倒锥形容器。所述第一样品收集室43和第二样品收集室60的材质为微球不挂壁材质。全部的微球产品可以在第二样品收集室60富集，在其下方出口收集。

[0063] 气流装置提供气流的温度和强度可以控制，气流温度与主罐体23温度保持一致，气体导入口54与杯状容器24的优选垂直高度在20cm以上，气流强度应不干扰微滴运行路线。

[0064] 主罐体23的下游包括用于收集微球的收集装置、干燥装置71和用于将收集装置收集到的微球传输到干燥装置的传输装置63。

[0065] 所述的收集装置至少包括位于主罐体23窄口端的第一样品收集室43和用于富集样品的第二样品收集室60，两个收集室之间的物料传输通过转运设备完成，所述收集室的形状包括但不限于立方体、椎体或梯形，转运设备采用气流传输、传送带床送、管道传送、料斗转移等形式，但不限于此。

[0066] 在微滴形成过程中，供液装置通过供液口22不断将物料溶液供入杯状容器24，第一驱动装置33高速旋转产生的离心力使杯状容器24中的物料溶液越过杯口，飞向外侧反向高速旋转的第一层碟形转盘26，撞击其表面分散成微滴，微滴在反向离心力作用下继续移向转盘边缘并飞出转盘，撞击第二层碟形转盘28分散成更细小的微滴，经过多次撞击分散获得具有目标粒径的微滴。最后，微滴移向最长径的碟形转盘边缘飞出转盘，在温度可控的主罐体23中固化形成微球，在第一样品收集室43及第二样品收集室60收集干燥的微球产品。

[0067] 优选地，第一驱动装置33线速度范围为30-150m/s，第二驱动装置34转速50～250m/s，此后每一更外侧碟形转盘的驱动转速均不超过250m/s。

[0068] 由于碟形转盘的表面性质影响微滴的运动路线，理论上可以采用任何材质制备，规格符合即可，但需要抛光成镜面，优选材质为不锈钢。杯状容器24及外侧碟形转盘组均具有光滑的外周边缘。

[0069] 杯状容器24与外侧碟形转盘可以以同向或反向旋转，若二者以反方向旋转、每相邻两个碟形转盘均以反方向旋转，这种旋转方式能够提供足够的加速度将液滴迅速撞碎至目标粒径(图4)。此外，杯状容器24可处理不同状态的物料溶液，包括均匀分散的溶液，悬浮液或乳液，还可通过加热杯状容器处理高粘稠物料，使之熔融并成球。

[0070] 下面描述使用上述实施例2的设备来制备微球。

[0071] 实施例3：

[0072] (1)称取醋酸曲普瑞林1.20g溶于1.80ml水制得亲水性药物溶液，称取20.00g PLGA7525溶于33.30g二氯甲烷中制得有机溶液，两相混合后在高速剪切分散机上乳化形成初乳液，降温后，得到的初乳液粘度为954cp。

[0073] (2)将步骤(1)所述初乳液供入转盘装置的杯状容器24，杯状容器24转速设置为60m/s，第一层碟形转盘转速为105m/s，第二层碟形转盘转速为135m/s，第三层碟形转盘转速为160m/s，启动转盘驱动装置，初乳液被杯状容器加速越过杯口，并在离心力和重力作用下撞击第一层碟形转盘分散成细小微滴，小微滴被碟形转盘加速继续逃离盘口，去撞击第二层碟形转盘，经过三次撞击分散后，微滴飞出碟形转盘，设置罐体内固化温度为30℃，在气流模式下，有机溶剂不断挥发，微滴固化形成微球，旋风收集器收集微球，离心洗涤，冷冻干燥即制得醋酸曲普瑞林微球制剂，冻干程序为-30℃预冻2h，2mbar真空度下逐步升温至-
10℃后干燥15h，0.05mbar真空度下再逐步升温至25℃，保持24h后出箱。微球粒径31.95μm，粒径跨度0.893，包封率96.9％，载药量5.81％。

[0074] 体外释放结果见图5，结果显示实施例3曲普瑞林微球起始突释较低，1d累积释放百分率10％，释放周期维持在30d左右，期间药物释放平缓，未见药物脉冲式释放。

[0075] 实施例4：

[0076] (1)称取艾塞那肽2.05g溶于3.69ml水制得亲水性药物溶液，称取18.64g PLGA5050溶于42.87g二氯甲烷中制得有机溶液，两相混合后高速剪切机乳化形成初乳液，降温后，得到的初乳液粘度为427cp。

[0077] (2)将步骤(1)所述初乳液供入转盘装置的杯状容器，杯状容器转速设置为60m/s，第一层碟形转盘转速为120m/s，第二层碟形转盘转速为175m/s，启动转盘驱动装置，初乳液被杯状容器加速越过杯口，并在离心力和重力作用下撞击第一层碟形转盘分散成细小微滴，小微滴被碟形转盘加速继续逃离盘口，去撞击第二层碟形转盘，经过三次撞击分散后，微滴飞出碟形转盘，设置罐体内固化温度为30℃，在气流模式下，有机溶剂不断挥发，微滴固化形成微球，旋风收集器收集微球，离心洗涤，冷冻干燥即制得艾塞那肽微球制剂。冻干程序为-30℃预冻2h，2mbar真空度下逐步升温至-10℃后干燥18h，0.05mbar真空度下再逐步升温至35℃，保持15h后出箱。微球粒径44.81μm，粒径跨度0.840，包封率95.7％，载药量9.57％。8d

[0078] 体外释放结果见图6，体外释放条件为45℃加速条件，结果显示实施例4艾塞那肽微球起始迟滞期(8d)内累积释放百分率17.5％，而 艾塞那肽起始8d内仅释放不到10％(复凝聚法中，连续相为硅油，艾塞那肽在制剂过程中与PLGA结合更加紧密)。在释放周期内，药物释放呈现一级释放模式。

[0079] 对比例1：CN102266294B一种包载亲水性药物的微球制剂及其制备方法[0080] 该专利提到通过引入具有热定化学结构的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物(PLA-mPEG)作为微球基质成分，可改善疏水性材料PLA或PLGA亲水性，从而提高亲水性药物包封率。具体实施例如下：

[0081] 称取PLA-mPEG(自合成)20mg、PLGA5050(Mw 60,000)80mg溶于0.8ml乙酸乙酯/0.2ml乙腈混合溶剂，醋酸亮丙瑞林微球15mg溶于0.2ml水中制得亲水性药物溶液，两相涡旋混合60s后形成W/O1初乳，加入6ml含有重量百分比2％卵磷脂的液体石蜡，再次涡旋60s，迅速倒入50ml含有重量百分比2％卵磷脂和重量百分比2％司盘80液体石蜡中，持续搅拌
6h，2000rpm离心收集微球，石油醚洗涤，室温真空干燥24h即得醋酸亮丙瑞林微球制剂。微球粒径68.4μm，包封率62％，载药量8.1％，24h累积释放百分率10％。

[0082] 该专利所公开方法不仅工艺繁琐，涉及辅料种类众多，也没有达到提高亲水性药物的包封率的初衷。其中所公开的所有实施例1～15包封率均介于58～92％，大部分实施例包封率均在60～80％，微球粒度分布跨度宽14.4～82.5μm，粒径较大，容易引起注射疼痛，不符合临床用药需求。双亲性高分子材料能否提高亲水性药物的包封率有待质疑。

[0083] 本发明通过不同层次转盘之间反向旋转产生的高速离心力给液滴加速，并设置障碍利用撞击力将其破碎，破乳效果远远高于普通微滴发生装置。能够处理料液粘度范围在10～1000cp，尤其适用于高粘度初乳滴的破碎。

[0084] 以上内容是结合具体优选实施方式对本发明所做进一步详细说明，但本发明具体实施不仅局限于这些说明。对于本发明所述技术领域普通技术人员来说，不脱离本发明构思前提下，任何改进都视为属于本发明的保护范围。