一种L‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法，从L‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯的左旋光体出发，消旋制备DL‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯。采用购买或自制的氢氧化铜、碱式碳酸铜、氧化铜中的一种或几种作为含铜试剂，在溶液中生成甘氨酸铜，在低碱性条件下，和L‑乙酯经过醛化，通过可逆反应的平衡体系，实际产生消旋效果，大部分生成DL‑对甲砜基苯丝氨酸铜。把生成的消旋铜盐再经酯化就可以生成DL‑对甲砜基苯丝氨酸乙酯，即DL‑乙酯。收率在60％‑‑80％。
1.一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法，该消旋方法是指使L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯消旋制备得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯的方法，其特征是由下述步骤组成：
1)准备步骤：取一四口瓶A，放入甘氨酸重量6-12倍的去离子水，先加入甘氨酸，在40℃下搅拌直至完全溶解，将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶A之中，并以2-10r/s的速度搅拌，直至全部铜试剂溶解，保持40℃下搅拌至少20-40min；所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.2-1.5倍以上；
2)酸碱度调节步骤：保持四口瓶A在40℃下，以2-10r/s的速度搅拌20-40min，加入L-乙酯，用pH计实时检测体系pH值，用碱液调节体系pH值在8-10之间；搅拌20-40min；
3)连续消旋步骤：将四口瓶A内混合物加热至50-80℃之间的某恒定温度并保持，保持
并每隔10min观察一次，当pH值降至8.5以下时，滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上；反应4-10h，将混合物抽滤，再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次，减压烘干，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜；
所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种，或者几种按照任意比例混合，碱液溶于去离子水中，碱物质的氢氧根总浓度在0.1-0.01mol/L之间；铜试剂折合的铜的物质的量：L-乙酯：甘氨酸摩尔比＝4-10:8-12:1-6；
4)DL-酯制备步骤：将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应，再经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色，得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。
2.如权利要求1所述的一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法，其特征在于，方法具体为：
1)准备步骤：取一四口瓶A，放入甘氨酸重量8倍的去离子水，先加入甘氨酸，在40℃下搅拌直至完全溶解，将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶A之中，并以5r/s的速度搅拌，直至全部铜试剂溶解，保持40℃下搅拌至少25min；所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.3倍；
2)酸碱度调节步骤：保持四口瓶A在40℃下，以5r/s的速度搅拌25min，加入L-乙酯，用pH计实时检测体系pH值，用碱液调节体系pH值在8-9之间；搅拌25min；
3)连续消旋步骤：将四口瓶A内混合物加热至50-65℃之间的某恒定温度并保持，保持
5r/s的速度搅拌；并每隔10min观察一次，当pH值降至8.5以下时，滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上；反应4-7h，将混合物抽滤，再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次，减压烘干，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜；
所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种，或者几种按照任意比例混合，碱液溶于去离子水中，碱物质的氢氧根总浓度在0.1-0.04mol/L之间；铜试剂折合的铜的物质的量：L-乙酯：甘氨酸摩尔比＝6:9:3；
4)DL-酯制备步骤：将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应，再经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色，得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。
3.如权利要求1所述的一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法，其特征在于，方法具体为：
1)准备步骤：取一四口瓶A，放入甘氨酸重量10倍的去离子水，先加入甘氨酸，在40℃下搅拌直至完全溶解，将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶A之中，并以7r/s的速度搅拌，直至全部铜试剂溶解，保持40℃下搅拌至少30min；所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.4倍；
2)酸碱度调节步骤：保持四口瓶A在40℃下，以7r/s的速度搅拌30min，加入L-乙酯，用pH计实时检测体系pH值，用碱液调节体系pH值在8.5-9.5之间；搅拌30min；
3)连续消旋步骤：将四口瓶A内混合物加热至55-70℃之间的某恒定温度并保持，保持
5r/s的速度搅拌；并每隔10min观察一次，当pH值降至8.5以下时，滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上；反应4-10h，将混合物抽滤，再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次，减压烘干，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜；
所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种，或者几种按照任意比例混合，碱液溶于去离子水中，碱物质的氢氧根总浓度在0.1-0.01mol/L之间；铜试剂折合的铜的物质的量：L-乙酯：甘氨酸摩尔比＝4-10:8-12:1-6；
4)DL-酯制备步骤：将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应，再经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色，得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。
4.如权利要求1所述的一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法，其特征在于，方法具体为：
1)准备步骤：取一四口瓶A，放入甘氨酸重量12倍的去离子水，先加入甘氨酸，在40℃下搅拌直至完全溶解，将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶A之中，并以9r/s的速度搅拌，直至全部铜试剂溶解，保持40℃下搅拌至少35min；所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.5倍；
2)酸碱度调节步骤：保持四口瓶A在40℃下，以9r/s的速度搅拌35min，加入L-乙酯，用pH计实时检测体系pH值，用碱液调节体系pH值在8.5-10之间；搅拌35min；
3)连续消旋步骤：将四口瓶A内混合物加热至60-80℃之间的某恒定温度并保持，保持
9r/s的速度搅拌；并每隔10min观察一次，当pH值降至8.5以下时，滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上；反应7-10h，将混合物抽滤，再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次，减压烘干，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜；
所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种，或者几种按照任意比例混合，碱液溶于去离子水中，碱物质的氢氧根总浓度在0.07-0.01mol/L之间；铜试剂折合的铜的物质的量：L-乙酯：甘氨酸摩尔比＝9:12:6；
4)DL-酯制备步骤：将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应，再经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色，得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。
一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯消旋制备DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的方法。
背景技术
[0002] 氟苯尼考是新一代氯霉素类广谱抗生素，在临床医疗及农业上有着广泛的用途。D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(简称D-乙酯)是合成氟苯尼考最重要的原料药。
[0003]
[0004] 目前国内普遍采用的工艺是以DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯，简称DL-乙酯来拆分获得光学纯的D-乙酯，而另一结构L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯(简称L-乙酯)为无效产品，如果不能够回收重复利用，则会大大提高产品的成本，同时作为废弃物的话，非常难以处理，极大地增加了危险废弃物的污染。传统的颜国和，胡仲侃的对L-乙酯的处理方法是通过对其通过复杂的多步进行消旋，过程为：先将L-乙酯水溶液中调成强碱性，完全水解为L-对甲砜基苯丝氨酸盐，然后在完全调成强酸性，待完全转化为L-对甲砜基苯丝氨酸，再将溶液体系调整成碱性，和硫酸铜、甘氨酸在碱性条件下消旋生成DL-对甲砜基苯丝氨酸铜盐，简称消旋铜盐(参见：甲砜霉素合成中的L-(-)-苏式-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯消旋工艺研究[J]，中国医药工业杂志，1992，23(10):433-436页)。把该消旋铜盐酯化可以制备DL-乙酯，该工艺过程最后所制备的DL-乙酯收率最高也只有40％左右，工时长、成本高、废水多且废水中难处理物质较多，后续处理几乎是不可能完成的任务，而且从其用了大量的NaOH和CuSO4看出，废水中要有大量的Na2SO4和CuSO4存在，众所周知这样的废水很难处理，经过多次重结晶无机盐都除不尽。如何能够更好地利用该L-乙酯，如何能够将其在高转化率和低产出废水的情况下将其转化为不旋光物质，再次作为原料应用，是现有技术未解难题。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术中的不足，采用氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种的铜试剂作为媒介，得到一种高效催化L-乙酯消旋的合成方法。这种方法无需把L-乙酯水解为L-对甲砜基苯丝氨酸，减少了反应步骤，同时大大缩短了反应时间。收率问题也很重要，如果收率太低则合成路线也没有实际意义，本申请的路线的最终实际收率至少大于60％，实际上收率在可以接受的范围内，在精细操作下收率可以超过80％，有很好的经济性；时间问题也是困扰点，本申请所采取的路线不需要太多的反应时间，尽快操作则总体可以在12h之内完成，甚至更短，对于生产要求非常友好；反应的可重复性好，本申请的制备路线经历了多人共同进行的百次以上的重复，都保持了既定产率，可以该方法非常实用，应用性质稳定。本发明的突出优点还有就是废水少，如果铜添加正合适则几乎无剩余，废水仅仅是没什么无机盐的碱液而已，相比现有技术中的废水中会有大量的硫酸钠和硫酸铜，废水处理负担天差地别。
[0006] 本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法，该消旋方法是指使L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯消旋制备得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯的方法，其特征是由下述步骤组成：。
[0007] 1)准备步骤：取一四口瓶A，放入甘氨酸重量6-12倍的去离子水，先加入甘氨酸，在40℃下搅拌直至完全溶解，将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶B之中，并以2-10r/s的速度搅拌，直至全部铜试剂溶解，保持40℃下搅拌至少20-40min；所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.2-1.5倍以上。
[0008] 2)酸碱度调节步骤：保持四口瓶A在40℃下，以2-10r/s的速度搅拌20-40min，加入L-乙酯，用pH计实时检测体系pH值，用碱液调节体系pH值在8-10之间；搅拌20-40min。
[0009] 3)连续消旋步骤：将四口瓶A内混合物加热至50-80℃之间的某恒定温度并保持，保持2-10r/s的速度搅拌。并每隔10min观察一次，当pH值降至8.5以下时，滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上；反应4-10h，将混合物抽滤，再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次，减压烘干，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜。
[0010] 所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种，或者几种按照任意比例混合，碱液溶于去离子水中，碱物质的氢氧根总浓度在0.1-0.01mol/L之间；铜试剂折合的铜的物质的量：L-乙酯：甘氨酸摩尔比＝4-10:8-12:1-6。
[0011] 4)DL-酯制备步骤：将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应，在经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色，得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。
[0012] 前述的一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法，其特征在于，方法具体为：1)准备步骤：取一四口瓶A，放入甘氨酸重量8倍的去离子水，先加入甘氨酸，在40℃下搅拌直至完全溶解，将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶B之中，并以5r/s的速度搅拌，直至全部铜试剂溶解，保持40℃下搅拌至少25min；所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.3倍以上。
[0013] 2)酸碱度调节步骤：保持四口瓶A在40℃下，以5r/s的速度搅拌25min，加入L-乙酯，用pH计实时检测体系pH值，用碱液调节体系pH值在8-9之间；搅拌25min。
[0014] 3)连续消旋步骤：将四口瓶A内混合物加热至50-65℃之间的某恒定温度并保持，保持5r/s的速度搅拌。
[0015] 并每隔10min观察一次，当pH值降至8.5以下时，滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上；反应4-7h，将混合物抽滤，再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次，减压烘干，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜。
[0016] 所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种，或者几种按照任意比例混合，碱液溶于去离子水中，碱物质的氢氧根总浓度在0.1-0.04mol/L之间；铜试剂折合的铜的物质的量：L-乙酯：甘氨酸摩尔比＝6:9:3。
[0017] 4)DL-酯制备步骤：将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应，在经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色，得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。
[0018] 还有的，一种医药中间体的应用，其用前述任意一个方法所制备得到的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯拆分出来的D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，用作医药中间体以制备药物。
[0019] 与现有技术相比，本发明的优点在于：1)反应用时短，最短4-10小时即可完成过程，现有技术依该文献分析，至少需要48h左右，用时差别明显；2)现有技术中会产生很多废水，且含有大量硫酸盐，极难处理，本申请的方法一步得出，废水量少，且在操作得宜的情况下废水中只含有一些碱液和少量的铜而已，处理非常简单，成本低廉；(3)本发明的方法转化率很高，至少在60％以上，而且通过慎重操作最高可以达到80％。4)本发明的核心发明构思是独创的，原理是基于，申请人分析L-乙酯的水解发现，其在强碱性下例如NaOH存在下大量直接水解为L-酸钠，但是在弱碱性环境中，在有过量的游离铜存在的双重条件下，L-乙酯会水解为L酸铜，而L-酸铜不稳定，会分解产生对甲砜基苯甲醛这一非手性的中间物质，以及甘氨酸铜，这个反应是可逆反应，而且更有趣的一点是，由于这个醛是非手性的，再可逆反应反向进行时，既会生成L-酸铜，又会生成D-酸铜，也即产生了消旋效果，甘氨酸铜在体系中是络合存在的，又由于体系设计铜过量，则甘氨酸铜的量较充足，使得整体平衡向着L-酸铜和D-酸铜的方向移动，又由于L-酸铜和D-酸铜在水中溶解度低，在我们的条件设计下，最终反应体系中醛没有多少，基本都转变为了DL-酸铜，这个反应的要点就在于弱碱性环境的保持，才能保证反应的进行方向性，本发明体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，时间短，节省原料且易于操作的优点。相比之下，现有技术中的方法简单粗暴，步骤太多，且废水中含有大量CuSO4，很难处理。
附图说明
[0020] 图1是本发明从L-乙酯出发如何得到醛的合成过程示意图。
[0021] 图2是本发明得到醛之后如何实现消旋作用的示意图。
具体实施方式
[0022] 下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。
[0023] 本发明的原理如图1所示，L-乙酯在弱酸性环境中，会分解产生对甲砜基苯甲醛，而在甘氨酸铜存在情况下，甘氨酸铜会与对甲砜基苯甲醛继续反应生成DL-对甲砜基苯丝氨酸铜，这样的反应也使得L-乙酯的向对甲砜基苯甲醛的水解不断正向进行，带动L-乙酯正向反应，经过对甲砜基苯甲醛的过度全部转化为DL-对甲砜基苯丝氨酸铜。
[0024] 实施例1
[0025] 1)准备步骤：取一四口瓶A，放入甘氨酸重量8倍的去离子水，先加入甘氨酸，在40℃下搅拌直至完全溶解，将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶B之中，并以5r/s的速度搅拌，直至全部铜试剂溶解，保持40℃下搅拌至少25min；所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.3倍。
[0026] 2)酸碱度调节步骤：保持四口瓶A在40℃下，以5r/s的速度搅拌25min，加入L-乙酯，用pH计实时检测体系pH值，用碱液调节体系pH值在8-9之间；搅拌25min。
[0027] 3)连续消旋步骤：将四口瓶A内混合物加热至50-65℃之间的某恒定温度并保持，保持5r/s的速度搅拌；并每隔10min观察一次，当pH值降至8.5以下时，滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上；反应4-7h，将混合物抽滤，再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次，减压烘干，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜；所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种，或者几种按照任意比例混合，碱液溶于去离子水中，碱物质的氢氧根总浓度在0.1-0.04mol/L之间；铜试剂折合的铜的物质的量：L-乙酯：甘氨酸摩尔比＝6:9:3。
[0028] 4)DL-酯制备步骤：将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应，在经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色，得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。
[0029] 实施例2
[0030] 该消旋方法是指使L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯消旋制备得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯的方法，其特征是由下述步骤组成：1)准备步骤：取一四口瓶A，放入甘氨酸重量10倍的去离子水，先加入甘氨酸，在40℃下搅拌直至完全溶解，将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶B之中，并以7r/s的速度搅拌，直至全部铜试剂溶解，保持40℃下搅拌至少30min；所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.4倍。
[0031] 2)酸碱度调节步骤：保持四口瓶A在40℃下，以7r/s的速度搅拌30min，加入L-乙酯，用pH计实时检测体系pH值，用碱液调节体系pH值在8.5-9.5之间；搅拌30min。
[0032] 3)连续消旋步骤：将四口瓶A内混合物加热至55-70℃之间的某恒定温度并保持，保持5r/s的速度搅拌；并每隔10min观察一次，当pH值降至8.5以下时，滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上；反应4-10h，将混合物抽滤，再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次，减压烘干，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜；所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种，或者几种按照任意比例混合，碱液溶于去离子水中，碱物质的氢氧根总浓度在0.1-0.01mol/L之间；铜试剂折合的铜的物质的量：L-乙酯：甘氨酸摩尔比＝4-10:8-12:1-6。
[0033] 4)DL-酯制备步骤：将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应，在经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色，得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。
[0034] 实施例3
[0035] 一种L-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的消旋方法，其特征在于，方法具体为：1)准备步骤：取一四口瓶A，放入甘氨酸重量12倍的去离子水，先加入甘氨酸，在40℃下搅拌直至完全溶解，将铜试剂缓慢逐渐加入到四口瓶B之中，并以9r/s的速度搅拌，直至全部铜试剂溶解，保持40℃下搅拌至少35min；所述铜试剂为氢氧化铜、碱式碳酸铜或氧化铜中的一种或几种；且所加入铜试剂的物质的量至少是使得甘氨酸全部转化为甘氨酸铜的量的1.5倍。
[0036] 2)酸碱度调节步骤：保持四口瓶A在40℃下，以9r/s的速度搅拌35min，加入L-乙酯，用pH计实时检测体系pH值，用碱液调节体系pH值在8.5-10之间；搅拌35min。
[0037] 3)连续消旋步骤：将四口瓶A内混合物加热至60-80℃之间的某恒定温度并保持，保持9r/s的速度搅拌；并每隔10min观察一次，当pH值降至8.5以下时，滴加若干滴碱液直至实时监测的pH值回到8.5或以上；反应7-10h，将混合物抽滤，再用100ml去离子水和100ml乙醇反复洗涤多次，减压烘干，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸铜；所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液或者氨水中的一种，或者几种按照任意比例混合，碱液溶于去离子水中，碱物质的氢氧根总浓度在0.07-0.01mol/L之间；铜试剂折合的铜的物质的量：L-乙酯：甘氨酸摩尔比＝9:12:6。
[0038] 4)DL-酯制备步骤：将步骤(3)所得的DL-对甲砜基苯丝氨酸铜在过量的乙醇硫酸溶液中反应，在经过酯化、回收硫酸铜、结晶、除铜脱色，得到不旋光的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙混酯。
[0039] 实施例4
[0040] 一种医药中间体的应用，其具体用前述任意实施例之一制备的DL-乙混酯用作医药中间体以制备药物，用于其他药物的制备。
[0041] 实施例5
[0042] 经过100次以上的合成消旋，总体统计数据显示，从L-乙酯到DL-酯收率在60％--80％之间，个别次可以超过80％，普遍超过60％，经液相检测纯度在98％以上，D-酯、L-乙酯比例各占50％左右，消旋很完全，产物基本没有旋光性。
[0043] 以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
