一种吲达帕胺有关物质B的制备方法

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吲达帕胺有关物质B的制备方法。该方法以吲达帕胺为原料，在碱性条件下通过氧化剂氧化获得吲达帕胺有关物质B。本发明以吲达帕胺为起始物料，经过一步氧化反应，以高收率、高纯度得到有关物质B，操作步骤简单，反应周期短，能耗低。采用本发明收率为50％以上，HPLC纯度达到80％以上。另外，本发明采用水做溶剂，所用氧化剂性质较温和，易得，经济，环保，尤其是采用氧气作为氧化剂时，避免了其他杂质的引入和产生，清洁高效。

权利要求

1.一种吲达帕胺有关物质B的制备方法，其特征在于，其具体步骤为：70℃条件下，将

8.0g吲达帕胺加入至200ml水中，然后加入氢氧化钠调节体系的pH值为10，搅拌，通入氧气鼓泡，氧气在水中呈饱和状态，颜色逐渐变深，继续反应8h，颜色变为深褐色，TLC跟踪反应完成，其中：二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1，然后加入500ml水稀释，用6N盐酸调节体系的pH值为

6，有固体析出，过滤得化合物粗品，用乙醇进行重结晶得到目标化合物纯品6.0g，收率

75％，HPLC纯度92％。

说明书

一种吲达帕胺有关物质B的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吲达帕胺有关物质B的制备方法。

背景技术

[0002] 吲达帕胺通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收，增加了尿液中钠和氯的排泄量，并且在一定程度上增加了钾和镁的排泄量，由此提高排尿量。在吲达帕胺利尿效果很弱的给药剂量下，即呈现出明显的降压活性。而且其降压活性已经在功能性无肾的高血压患者得到证实。

[0003] 吲达帕胺片已在临床上使用40多年。在国外，原研施维雅公司的吲达帕胺片，最早于1974年6月12日在荷兰批准，此后陆续在比利时、英国、法国等国批准，除施维雅公司外，其他公司也在美国、日本上市了吲达帕胺片。吲哒帕胺片作为非噻嗪类利尿降压药，降压作用温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且不影响糖、脂代谢，每日一次给药，是一种理想的长效降压药。吲达帕胺片(2.5mg)在我国是国家基本药物目录(2012年版)品种，是国家医保目录(2017版)甲类品种，其结构式如下式所示：

[0004]

[0005] 最新的欧洲药典记载了有以下A、B、C三种有关物质，并规定了各个有关物质的限度标准，其结构式如下：

[0006]

[0007] 其中，有关物质A和有关物质C属于工艺杂质，有关物质B既是工艺杂质也是降解杂质，通过文献查阅，未发现有关物质B的制备方法。而有关物质B需要在制剂稳定性实验过程中持续跟踪监测，以确定药物效期及货架期，保证产品安全有效。所以有关物质B对于分析方法的建立至关重要，同时由于有关物质B使用量较大，需要简洁有效的合成制备。

发明内容

[0008] 针对上述问题，本发明提出了一种吲达帕胺有关物质B的制备方法，采用本发明可以实现吲达帕胺有关物质B的简洁有效制备。

[0009] 本发明所述的一种吲达帕胺有关物质B的制备方法，以吲达帕胺为原料，在碱性条件下通过氧化剂氧化获得吲达帕胺有关物质B。其具体的反应路线如下：

[0010]

[0011] 其具体步骤为：20-100℃条件下，将吲达帕胺加入质子溶剂中，搅拌，然后加入碱调节体系pH至7～11，加入氧化剂反应，反应完毕，酸化，过滤，重结晶得吲达帕胺有关物质B。

[0012] 所述的质子溶剂选用对底物溶解性好的甲醇或乙醇或异丙醇或水。

[0013] 所述的碱为氢氧化钠。

[0014] 所述的氧化剂为双氧水或间氯过氧苯甲酸或氧气，优选氧气。

[0015] 所述的氧化剂为双氧水或间氯过氧苯甲酸时，吲达帕胺与氧化剂的物质的量之比为 1:5～1:7，优选1:6。

[0016] 所述的氧化剂为氧气时，采用氧气鼓泡形式进行反应，氧气的通入速率不做限定，氧气的通入速率快，则反应时间短，氧气通入速率慢，则反应时间长，反应是否完全根据TLC跟踪判断，优选的氧气在质子溶剂中呈饱和状态。

[0017] 根据本发明，氧化反应所用的溶剂优选水作为溶剂，反应温度优选70-100℃，更优选 80-100℃。反应体系的pH值优选9～10。

[0018] 反应完毕后，本发明采用盐酸进行酸化，酸化后的pH值为5～6。过滤得到粗品后，重结晶进行分离纯化可以获得高纯度、符合药典要求的有关物质B。重结晶选用的溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇。

[0019] 本发明的有益效果是以吲达帕胺为起始物料，经过一步氧化反应，以高收率、高纯度得到有关物质B，操作步骤简单，反应周期短，能耗低。采用本发明收率为50％以上，HPLC 纯度达到80％以上。另外，本发明采用的氧化剂性质较温和，易得，经济，环保，尤其是采用氧气作为氧化剂时，避免了其他杂质的引入和产生，清洁高效。

附图说明

[0020] 图1为本发明获得的吲达帕胺有关物质B的质谱；

[0021] 图2为本发明获得的吲达帕胺有关物质B的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

[0022] 实施例1

[0023] 80℃条件下，将吲达帕胺(8.0g，22mmol)加入至200ml水中，然后加入氢氧化钠调节体系的pH值为9，搅拌，通入氧气鼓泡，颜色逐渐变深，继续反应8h，颜色变为深褐色，TLC跟踪反应完成(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后加入500ml水稀释，用6N盐酸调节体系的pH值为6，有固体析出，过滤得化合物粗品，用甲醇进行重结晶得到目标化合物纯品 (4.0g，收率50％)，HPLC纯度98％。

[0024] 实施例2

[0025] 70℃条件下，将吲达帕胺(8.0g，22mmol)加入至200ml水中，然后加入氢氧化钠调节体系的pH值为10，搅拌，通入氧气鼓泡，颜色逐渐变深，继续反应8h，颜色变为深褐色， TLC跟踪反应完成(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后加入500ml水稀释，用6N盐酸调节体系的pH值为6，有固体析出，过滤得化合物粗品，用乙醇进行重结晶得到目标化合物纯品 (6.0g，收率75％)，HPLC纯度92％。

[0026] 实施例3

[0027] 90℃条件下，将吲达帕胺(8.0g，22mmol)加入至200ml水中，然后加入氢氧化钠调节体系的pH值为9，搅拌，通入氧气鼓泡，颜色逐渐变深，继续反应8h，颜色变为深褐色， TLC跟踪反应完成(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后加入500ml水稀释，用6N盐酸调节体系的pH值为6，有固体析出，过滤得化合物粗品，用异丙醇进行重结晶得到目标化合物纯品(6.5g，收率81％)，HPLC纯度88％。

[0028] 实施例4

[0029] 20℃条件下，将吲达帕胺(8.0g，22mmol)加入至150ml甲醇中，然后加入氢氧化钠调节体系的pH值为9，搅拌，加入(22.77g，132mmol)氧化剂间氯过氧苯甲酸反应，TLC跟踪反应完成(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后加入500ml水稀释，用6N盐酸调节体系的 pH值为6，有固体析出，过滤得化合物粗品，用异丙醇进行重结晶得到目标化合物纯品(5.5g，收率
68.8％)，HPLC纯度90％。

[0030] 实施例5

[0031] 100℃条件下，将吲达帕胺(8.0g，22mmol)加入至200ml异丙醇中，然后加入氢氧化钠调节体系的pH值为10，搅拌，加入(4.49g，132mmol)双氧水反应，TLC跟踪反应完成(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后加入500ml水稀释，用6N盐酸调节体系的pH值为5，有固体析出，过滤得化合物粗品，用异丙醇进行重结晶得到目标化合物纯品(4.1g，收率50.7％)， HPLC纯度80％。

[0032] 实施例6

[0033] 80℃条件下，将吲达帕胺(8.0g，22mmol)加入至180ml乙醇中，然后加入氢氧化钠调节体系的pH值为9，搅拌，加入(22.77g，132mmol)氧化剂间氯过氧苯甲酸反应，TLC跟踪反应完成(二氯甲烷：乙酸乙酯＝4：1)，然后加入500ml水稀释，用6N盐酸调节体系的 pH值为6，有固体析出，过滤得化合物粗品，用异丙醇进行重结晶得到目标化合物纯品(4.5g，收率
56.3％)，HPLC纯度90％。

[0034] 采用本发明获得的吲达帕胺有关物质B，MS(ESI)：364.1

[0035] 1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：2.27(s,3H)，6.32(s,1H),7.04-7.09(m，2H) 7.21-7.23(m，1H),7.47(m，1H),7.81(m，1H),7.90-7.93(m，2H),8.24-8.27(m，2H),8.60(m， 1H),
11.92(s，1H) 。