钆系离子型造影剂中间体的制备方法及其应用

摘要

本发明提供了一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法及应用。该制备方法包括如下步骤：通式(II)所示的物质和通式(III)所示的物质或通式(IV)所示的物质在碱性催化剂存在下，反应生成含有通式(I)或通式(V)所示结构的钆系离子型造影剂中间体；其中，R代表C1‑C5的烷基、苄基或苄基衍伸物，R1代表‑H或‑CH2OH，R2代表‑CH3或‑OH。使用上述制备方法制备含有通式(I)所示结构的钆系离子型造影剂中间体，反应简单，步骤少，反应可控，产率可达99％及以上，得到的产物的纯度大于99.5％。

权利要求

1.一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应方程式为：所述制备方法包括如下步骤：

通式(II)所示的物质和或通式(IV)所示的物质在碱性催化剂存在下，反应生成含有通式(V)所示结构的钆系离子型造影剂中间体；

其中，R代表C1-C5的烷基、苄基。

2.根据权利要求1所述的钆系离子型造影剂中间体的制备方法，其特征在于，R代表C1-C5的烷基。

3.根据权利要求1所述的钆系离子型造影剂中间体的制备方法，其特征在于，R代表叔丁基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂为无机碱性催化剂或有机碱性催化剂；所述无机碱性催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂中的一种或几种；所述有机碱性催化剂为有机胺类催化剂，所述有机胺类催化剂为三甲胺、三丙胺、三丁胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、吡啶中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂为碳酸钾。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述通式(II)所示的物质、通式(IV)所示的物质、碱性催化剂的质量比为(10～100):(1～10):1。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述通式(II)所示的物质、通式(IV)所示的物质、碱性催化剂的质量比为13:5:1。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40～

180℃，时间为6～18h。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为60℃，时间为12h。

11.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应中使用甲苯或异丙醇为溶剂。

12.权利要求1至11中任一项所述的制备方法在制备钆系离子型造影剂中的应用，其特征在于，将所述钆系离子型造影剂中间体经过水解和成盐后即得所述钆系离子型造影剂。

13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述水解具体包括：使用催化剂对所述钆系离子型造影剂中间体进行水解；

所述催化剂的制备方法包括如下步骤：将二氧化锆和四氯化钛在硫酸和水存在下，60℃～90℃下反应至固体溶解，加入二氧化硅反应1～5h，过滤取固体，洗涤后焙烧。

说明书

钆系离子型造影剂中间体的制备方法及其应用

技术领域

[0001] 本发明涉及用于诊断成像的造影剂技术领域，更具体地，涉及一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法及其应用。

背景技术

[0002] 核磁共振成像(Nuclear Magnetic Resonance Imaging，简称NMRI)，也称磁共振成像(MRI)，由于其具有非进入性、高分辨解剖学成像、对生命体无毒无损伤等优点，已成为临床医学诊断中常规诊断技术。核磁共振成像是依据人体中水质子在外加磁场条件下由高能氢核弛豫到低能态核而产生影像，影像质量受人体内水质子密度和分布状况影响，诸多情形下无法获得清晰的磁共振影像解剖图，很难对疾病和损伤进行准确判断。造影剂可以改变其周围水质子的弛豫时间，增加检测目标部位与周围背景组织的磁共振对比度，改善NMRI的灵敏度和准确度。

[0003] 到目前为止，临床上应用最广的是以钆为中心的配合物类靶向磁共振技术。钆(Gd)的外层有7个未配对的电子，所以是一种强有力的顺磁离子。非复合态的钆离子有毒性，但是与无毒性的有机螯合剂形成复合物后几乎能完全消除钆的毒性作用而对其顺磁作用没有明显影响。钆的各种可以静脉注射的螯合剂已经成为磁共振成像(MRI)技术不可或缺的一部分，如钆布醇或钆特醇。其中，钆布醇是由钆(Ⅲ)和大环配体10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(butrol)构成的非离子络合物。钆特醇注射液(gadoteridol injection)是以钆为基础的非离子型对比剂，可以静脉注射并用于脑、脊髓、肝脏等核磁共振造影检查，其原料药钆特醇(别名：10-(2-羟基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钆)。

[0004] 现有技术中给出了多种钆布醇以及钆特醇的制备方法，现有技术中有些合成路线是仅仅适用于实验室规模，不适用于大规模生产，有些合成路线中需要使用大量树脂来进行目标产物的纯化，大规模生产时成本较高，产率较低，纯度较差。

发明内容

[0005] 本发明的第一目的在于提供一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法，所述制备方法的反应方程式为：

[0006]

[0007] 所述制备方法包括如下步骤：

[0008] 通式(II)所示的物质和通式(III)所示的物质或通式(IV)所示的物质在碱性催化剂存在下，反应生成含有通式(I)或通式(V)所示结构的钆系离子型造影剂中间体。

[0009] 其中，在上述通式中，R代表C1-C5的烷基、苄基或苄基衍伸物，R1代表-H或-CH2OH，R2代表-CH2OH、-CH3或-OH。

[0010] 在本发明一个优选实施方式中，在通式(I)中，R代表C1-C5的烷基，R1代表-H或-CH2OH，R2代表-CH2OH、-CH3或-OH。更优选地是，所述通式(I)中，R代表叔丁基，R1代表-H，R2代表-CH3或R代表叔丁基，R1代表-CH2OH，R2代表-CH2OH。

[0011] 在本发明一个优选实施方式中，在通式(V)中，R代表C1-C5的烷基，优选为叔丁基。

[0012] 在本发明一个优选实施方式中，所述碱性催化剂为无机碱性催化剂或有机碱性催化剂；所述无机碱性催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢锂中的一种或几种；所述有机碱性催化剂为有机胺类催化剂，所述有机胺类催化剂为三甲胺、三丙胺、三丁胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、吡啶、吡啶衍伸物及其具有上述结构类似的化合物中的一种或多种。更优选地是，所述碱性催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的一种或多种，优选为碳酸钾。

[0013] 在本发明一个优选实施方式中，所述通式(II)所示的物质、通式(III)所示的物质、碱性催化剂的质量比为(10～100):(1～10):1，优选(11～20):(1～10):1，优选为13:5:1。

[0014] 在本发明一个优选实施方式中，所述反应的温度为40～180℃，时间为6～18h；优选地，所述反应的温度为60℃，时间为12h。

[0015] 在本发明一个优选实施方式中，上述两种反应中可以使用甲苯或异丙醇为溶剂。其中，溶剂的加入量以溶解底物即可。其中，在式(I)中，R代表叔丁基，R1代表-H，R2代表-CH3时，可以选用甲苯作为反应的溶剂。当R代表叔丁基，R1代表-CH2OH，R2代表-OH时，可以选用异丙醇作为反应的溶剂。

[0016] 其中，当反应结束后，可以使用水洗反应液，干燥，除去溶剂，即得纯度高的含有通式(I)或通式(V)所示结构的钆系离子型造影剂中间体。

[0017] 本发明的另一目的在于提供由上述制备方法得到的如通式(I)或通式(V)所示结构的钆系离子型造影剂中间体，即提供的钆系离子型造影剂中间体，包括如通式(I)或通式(V)所示结构：

[0018]

[0019] 其中，R优选为叔丁基。R1代表-H，R2代表-CH3或R1和R2均代表-CH2OH。

[0020] 使用上述制备方法制备含有通式(I)所示结构的钆系离子型造影剂中间体，产率可达98％及以上，得到的产物的纯度大于99％，优选大于99.5％。

[0021] 本发明的另一目的在于提供一种上述制备方法在制备钆系离子型造影剂中的应用。即提供了一种钆系离子型造影剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：将所述钆系离子型造影剂中间体经过水解和成盐后即得所述钆系离子型造影剂。

[0022] 其中，水解可以为本领域中常用的酸水解。也可以优选包括：使用催化剂对所述钆系离子型造影剂中间体进行水解；所述催化剂的制备方法包括如下步骤：将二氧化锆和四氯化钛在硫酸和水存在下，60℃～90℃下反应至固体溶解，加入二氧化硅反应1～5h，过滤取固体，洗涤后焙烧。

[0023] 其中，上述二氧化锆和四氯化钛的摩尔比优选为1:(0.1～1)，进一步优选为1:(0.4～0.5)。

[0024] 其中，上述硫酸和水的体积比优选为(0.5～3):10，进一步优选为(1～1.5):10。

[0025] 其中，上述二氧化锆和二氧化硅的摩尔比为1:(10～20)，优选为1:(12～15)。

[0026] 其中，上述焙烧的温度为500℃～700℃，优选为550℃～600℃。

[0027] 在本发明一个优选实施方式中，上述叔丁酯与所述催化剂的质量比为1:(1～1000)，优选为1:(50～100)，进一步优选为1:100。

[0028] 其中，水解的温度为70℃～90℃，时间为8～24h；优选地，所述水解的温度为85℃～90℃，时间为12～15h。

[0029] 在上述水解反应中，水的加入量与所述叔丁酯的重量比为20:1～20:5。

[0030] 在本发明一个优选实施方式中，水解具体优选可以包括：将上述钆系离子型造影剂中间体与水混合，加入上述催化剂，在70℃～90℃下反应8～24h。

[0031] 在水解中，还可以包括将水解反应结束后的反应液过滤，水洗，浓缩后使用乙醇和/或丙酮重结晶，将得到的产物进行下一步的成盐反应。

[0032] 在本发明一个优选实施方式中，当中间体为如通式(I)如示的结构，在式(I)中，R代表叔丁基，R1代表-H，R2代表-CH3时，可以选用乙醇作为重结晶的溶剂。当R代表叔丁基，R1代表-CH2OH，R2代表-OH时，可以选用乙醇和丙酮的混合溶剂作为重结晶的溶剂，其中，乙醇和丙酮的体积比优选为(5.5～7):(3～5)，进一步优选为6:4。

[0033] 本领域技术人员可以使用本领域中常用的成盐反应来制备钆系离子型造影剂。在本发明的实施方式中，具体成盐步骤可以包括：

[0034] 将水解后的产物溶于水中，加入三氧化二钆，60～100℃下反应至澄清，重结晶，即得所述钆特醇。

[0035] 其中，水解后的产物与三氧化二钆的摩尔比优选为1:1.1～0.9:1，进一步优选为1:1.02～0.95:1。

[0036] 其中，优选在85℃反应至澄清。

[0037] 其中，优选使用异丙醇进行重结晶，所述异丙醇与特醇的质量比优选为3:1～20:1。

[0038] 使用上述制备方法制备含有通式(I)或通式(V)所示结构的钆系离子型造影剂中间体，反应简单，步骤少，反应可控，产率可达98％及以上，得到的产物的纯度大于99％。使用本发明的中间体来制备钆系离子型造影剂，所提供的制备方法产率高，产物的纯度好，在制备过程中产生的废气、废水和废渣少，可以有效地减少对环境的污染。

具体实施方式

[0039] 下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0040] 若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。

[0041] 实施例1

[0042] 本实施例提供了一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法，该制备方法的反应方程式为：

[0043]

[0044] 制备方法包括如下步骤：

[0045] 在1L反应瓶中加入26g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯，碳酸钾2g，异丙醇300mL，4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷10g，60℃反应12h，回收异丙醇，加入甲苯300mL，水洗反应液，无水硫酸镁干燥，减压回收异丙醇，得淡黄色油状物33g，收率大于99％，纯度大于99.8％。

[0046] 本实施例得到的淡黄色油状物的元素分析结果：C:60.12％，N:8.48％，H:9.46％，(C33H62N4O9的理论值：C60.18％，H:9.43％，N:8.51％)从上述数据可以证明本实施例成功合成了上述中间体。

[0047] 实施例2

[0048] 本实施例提供了一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法，该制备方法的反应方程式为：

[0049]

[0050] 制备方法包括如下步骤：

[0051] 在1L反应瓶中加入1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯溴化氢盐30g、碳酸钾20g，甲苯300mL，环氧丙烷10mL，60℃反应12h，水洗反应液，无水硫酸镁干燥，减压回收甲苯，得淡黄色油状物28g，收率大于99％，纯度大于99.5％。

[0052] 其中，本实施例得到的钆系离子型造影剂中间体(I)中R代表叔丁基，R1代表-H，R2代表-CH3。

[0053] 本实施例得到的淡黄色油状物的元素分析结果：C:59.76％，N:9.62％，H:9.79％，(C29H56N4O7理论值：C59.97％，N:9.65％，H:9.72％)从上述数据可以证明本实施例成功合成了上述中间体。

[0054] 实施例3

[0055] 本实施例提供了一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法，反应方程式与实施例1相同；制备方法包括如下步骤：

[0056] 在1L反应瓶中加入26g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯，碳酸钠2g，异丙醇300mL，4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷10g，40℃反应18h，回收异丙醇，加入甲苯300mL，水洗反应液，无水硫酸镁干燥，减压回收异丙醇，得淡黄色油状物，收率大于98.6％，纯度大于99.5％。

[0057] 本实施例得到的淡黄色油状物的元素分析结果与实施例1得到的产物的元素分析结果一样，可以证明本实施例成功合成了上述中间体。

[0058] 实施例4

[0059] 本实施例提供了一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法，反应方程式与实施例1相同；制备方法包括如下步骤：

[0060] 在1L反应瓶中加入40g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯，二甲基苯胺2g，异丙醇300mL，4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷20g，180℃反应4h，回收异丙醇，加入甲苯300mL，水洗反应液，无水硫酸镁干燥，减压回收异丙醇，得淡黄色油状物，收率大于98.2％，纯度大于99.3％。

[0061] 本实施例得到的淡黄色油状物的元素分析结果与实施例1得到的产物的元素分析结果一样，可以证明本实施例成功合成了上述中间体。

[0062] 实施例5

[0063] 本实施例提供了一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法，反应方程式与实施例1相同；制备方法包括如下步骤：

[0064] 在1L反应瓶中加入100g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯，碳酸钾1g，异丙醇300mL，4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷10g，60℃反应12h，回收异丙醇，加入甲苯300mL，水洗反应液，无水硫酸镁干燥，减压回收异丙醇，得淡黄色油状物，收率大于98％，纯度大于99％。

[0065] 本实施例得到的淡黄色油状物的元素分析结果与实施例1得到的产物的元素分析结果一样，可以证明本实施例成功合成了上述中间体。

[0066] 实施例6

[0067] 本实施例提供了一种钆系离子型造影剂中间体的制备方法，反应方程式与实施例2相同；制备方法包括如下步骤：

[0068] 在1L反应瓶中加入1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸叔丁酯溴化氢盐30g、三甲胺20g，甲苯300mL，环氧丙烷10mL，60℃反应12h，水洗反应液，无水硫酸镁干燥，减压回收甲苯，得淡黄色油状物28g，收率大于98％，纯度大于99％。

[0069] 其中，本实施例得到的钆系离子型造影剂中间体(I)中R代表叔丁基，R1代表-H，R2代表-CH3。

[0070] 本实施例得到的淡黄色油状物的元素分析结果与实施例2得到的产物的元素分析结果一样，可以证明本实施例成功合成了上述中间体。

[0071] 实施例7

[0072] 本实施例提供了一种钆系离子型造影剂的制备方法，反应方程式为：

[0073]

[0074] 该制备方法包括如下步骤：

[0075] 1)将实施例1得到的钆系离子型造影剂中间体加入到装有200mL蒸馏水的500mL反应瓶中，搅拌下加入0.5g催化剂，85-90℃反应12小时，过滤，少量水洗，减压浓缩至干，用乙醇/丙酮(6:4)重结晶，得白色固体21g为布醇(元素分析结果：C:47.82％，N:12.32％，H:7.64％，C18H34N4O9理论值：C:47.97％，N12.43％，H:7.62％)；

[0076] 其中，催化剂的制备方法为：将5gZrO2、3gTiCL4加入100mL蒸馏水中，加入10mL硫酸，加热80℃左右至固体完全溶解，加入60mlSiO2吸附2小时，过滤，水洗两次，10％NaOH50ml洗涤两次，蒸馏水洗至中性，550℃焙烧，即得；

[0077] 2)将上述布醇溶入100mL蒸馏水，加入Gd2O39.0g，85℃反应至澄清，过滤，浓缩，300mL 95％乙醇重结晶，得白色结晶体钆布醇28g,收率大于99％，纯度大于99.5％。

[0078] 其中，白色结晶体的红外光谱(KBr，cm-1):3560，3280，2975，2940，2920，2880，2870，1650，1600，1380。可以证明该白色结晶体为钆布醇。

[0079] 实施例8

[0080] 本实施例提供了一种钆系离子型造影剂的制备方法，反应方程式为：

[0081]

[0082] 该制备方法包括如下步骤：

[0083] 1)将实施例2得到的钆系离子型造影剂中间体加入到装有200mL蒸馏水的500mL反应瓶中，搅拌下加入0.5g催化剂，85-90℃反应12小时，过滤，少量水洗，减压浓缩至干，用95％乙醇重结晶，得白色固体17g为特醇(元素分析结果：C:50.37％，N13.80％，H:8.09％，C17H32N4O7理论值：C:50.44％，N13.85％，H:8.01％)；

[0084] 其中，催化剂的制备方法为：将5gZrO2、3gTiCL4加入100mL蒸馏水中，加入10mL硫酸，加热80℃左右至固体完全溶解，加入60mlSiO2吸附2小时，过滤，水洗两次，10％NaOH50mL洗涤两次，蒸馏水洗至中性，550℃焙烧，即得；

[0085] 2)将上述特醇溶入100mL蒸馏水，加入Gd2O39.0g，85℃反应至澄清，过滤，浓缩，200mL异丙醇重结晶，得白色结晶体钆特醇28g,收率大于99％，纯度大于99.5％。

[0086] 最后，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。