一种3-吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法

摘要

本发明提供了一种3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法。其步骤为：将吲哚类化合物、亚磺酰胺类化合物和促进剂溶解在有机溶剂中，在一定温度下搅拌至反应完全，所得的反应液加入饱和食盐水，分离提取有机相，有机层旋转蒸干，经柱层析或者重结晶得到产物。本发明具有反应条件温和、无需添加其他金属催化剂、合成工艺简单、操作简单等特点。

权利要求

1.一种式I所示的3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法，所述的制备方法是以式II所示的吲哚类化合物和式III所示的亚磺酰胺为原料，在促进剂的存在下在有机溶剂中于25~

40 ℃充分反应，得到所述的3‑吲哚芳基亚砜类化合物；

其反应式为：

式I、II、III中，R1选自下列之一：氢、C1 C8的烷基、C1 C6的烷氧基、甲酰基、乙酰基、硝~ ~基、卤基、三氟甲基；R2选自下列之一：氢、C1   C8的烷基、苯基、苄基；R3选自下列之一：氢、~C1 C8的烷基、C1 C6的烷氧基、硝基、卤基、三氟甲基；R4选自下列之一：C1 C8的烷基、苯基、~ ~ ~苄基；所述的促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、二甲基一氯硅烷、三氟甲磺酸、三氟乙酸；所述的吲哚类化合物加入量是亚磺酰胺摩尔量的1 2倍；所述的促进剂加入量是亚磺酰胺摩尔量的1 3倍。

~ ~

2.如权利要求书1所述的3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂不与反应物发生反应，可选自下列一种或任意几种的组合：二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、1,4‑二氧六环、甲苯。

3.如权利要求书1所述的3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为25 40 ℃，反应时间为10 30 min。

~ ~

4.如权利要求书1所述的3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，所述的亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL 1.0 mmol/mL。

~

说明书

一种3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 亚砜化合物作为最重要的一类化合物，在天然产物、材料、以及具有生物活性的分子修饰方面扮演着重要角色，更重要的是，亚砜化合物在有机催化以及作为配体在过渡金属催化方面都开始进行应用。

[0003] 傅克酰基化反应作为合成芳基酮化合物的重要反应在有机合成领域有着重要应用，然而与之类似的用来合成亚砜化合物的傅克亚磺酰基化反应却很少有人进行研究报道。1973年，Nishimura课题组[J. Org. Chem., 1974, 39, 1203.]发表了以亚磺酰氯与芳香化合物为原料的傅克烷基化反应，然而亚磺酰氯容易降解且需要现用现配，苛刻的反应条件限制了其进一步的应用。2011年，Ruano课题组[J. Org. Chem., 2011, 76, 4635.]报道了一种利用亚磺酸酯代替亚磺酰氯与苯酚、苯胺类化合物合成亚砜化合物的方法，然而此方法最大的缺点就是三氯化铝对水敏感。2017年，König课题组[Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 409]完成了光促进的吲哚、吡咯等杂环化合物的亚砜化反应，该反应条件温和，没有使用金属催化剂，然而该反应也存在自身的限制，比如，反应需要20倍化学当量的吲哚等杂环化合物，并且需要长的反应时间。

[0004] 而本发明直接以亚磺酰胺和芳基化合物为原料，在温和条件下即可一步制备二芳基亚砜类化合物。故相比较而言，本发明具有反应温度低，反应条件温和、合成工艺简单、操作简单等特点。

发明内容

[0005] 本发明目的在于提供一种3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法。

[0006] 为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

[0007] 一种式I所示的3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法，所述的制备方法是以式II所示的吲哚类化合物和式III所示的亚磺酰胺为原料，在促进剂的存在下在有机溶剂中于25 40℃反应，得到所述的3‑吲哚芳基亚砜类化合物；
~

[0008] 其反应式为：

[0009]

[0010] 式I、II或式III中，R1、R2、R3、R4各自独立选自下列之一：氢、C1 C8的烷基、C1 C6~ ~的烷氧基、甲酰基、乙酰基、硝基、卤基、三氟甲基、苯基、苄基。

[0011] 进一步，优选R1为下列之一：氢、C1 C8的烷基、C1 C6的烷氧基、甲酰基、乙酰基、硝~ ~基、卤基、三氟甲基;更进一步优选为下列之一：氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。

[0012] 进一步，优选R2为下列之一：氢、C1 C8的烷基、苯基、苄基;更进一步优选为下列之~一：氢、甲基、乙基、苯基、苄基。

[0013] 进一步，优选R3为下列之一：氢、C1 C8的烷基、C1 C6的烷氧基、硝基、卤基、三氟甲~ ~基;更进一步优选为下列之一：氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。

[0014] 进一步，优选R4为下列之一：C1 C8的烷基、苯基、苄基;更进一步优选为下列之一：~
正丁基、苄基。

[0015] 本发明中，所述的有机溶剂不与反应物发生反应，可选自下列一种或任意几种的组合：二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、1,4‑二氧六环、甲苯；优选所述的溶剂为下列之一：二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、硝基甲烷、乙腈；更优选的有机溶剂为二氯甲烷。

[0016] 本发明中，所述的促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、二甲基一氯硅烷、三氟甲磺酸或三氟乙酸；进一步优选的促进剂为三甲基氯硅烷。

[0017] 本发明中，优选的反应温度为25 40℃，反应时间为10 30 min。~ ~

[0018] 本发明所述的吲哚类化合物加入量是亚磺酰胺摩尔量的1 2倍。~

[0019] 本发明所述的促进剂加入量是亚磺酰胺摩尔量的1 3倍。~

[0020] 本发明所述的亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL 1.0 mmol/mL。~

[0021] 具体的，本发明所述的3‑吲哚芳基亚砜类化合物的制备方法按照如下步骤进行：将吲哚类化合物、亚磺酰胺类化合物和促进剂溶解在有机溶剂中，在一定温度下搅拌至反应完全，所得的反应液加入饱和食盐水，分离提取有机相，有机层旋转蒸干，经柱层析或者重结晶得到产物。

[0022] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：（1）反应条件温和且无需添加其他金属催化剂；(2)反应产率高，可操作性强，可用于工业化生产。

具体实施方式

[0023] 下面结合具体实施例对本发明进一步描述，但本发明人的保护范围并不仅限于此：

[0024] 具体制备方法举例1：

[0025] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为三甲基氯硅烷，投料为1.8mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

[0026] 将吲哚类化合物、亚磺酰胺类化合物和促进剂溶解在有机溶剂中，在室温（25 ℃）下搅拌，10 min后反应结束。

[0027] 反应完毕后，加入饱和食盐水，萃取分离提取有机相，干燥后旋转蒸干有机溶剂并回收，经柱层析得到产物1‑甲基‑3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率88%。

[0028] 核磁共振谱：1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.62 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H),7.34–7.24 (m,4H), 7.12–7.08 (m,1H), 3.79 (s, 3H), 2.40 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 140.9, 140.3, 137.6, 132.5, 129.5, 124.8, 124.3, 
123.2, 121.3, 119.8, 116.5, 110.0, 33.2, 21.2。

[0029] 具体制备方法举例2：

[0030] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为二甲基一氯硅烷，投料为1.8mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

[0031] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率83%。

[0032] 具体制备方法举例3：

[0033] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为三氟甲磺酸三甲基硅脂，投料为1.8mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

[0034] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率76%。

[0035] 具体制备方法举例4：

[0036] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2 mmol；促进剂为三氟乙酸，投料为1.8mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

[0037] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率78%。

[0038] 具体制备方法举例5：

[0039] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为三氟甲磺酸，投料为1.8mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

[0040] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率75%。

[0041] 具体制备方法举例6：

[0042] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为三甲基氯硅烷，投料为1.8mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为1,2‑二氯乙烷（2mL）。

[0043] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率83%。

[0044] 具体制备方法举例7：

[0045] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为三甲基氯硅烷，投料为1.8mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为硝基甲烷（2mL）。

[0046] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率40%。

[0047] 具体制备方法举例8：

[0048] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为三甲基氯硅烷，投料为1.8mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为乙腈（2mL）。

[0049] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率67%。

[0050] 具体制备方法举例9：

[0051] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:2.5投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为三甲基氯硅烷，投料为2.5mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

[0052] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率88%。

[0053] 具体制备方法举例10：

[0054] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:3.0投料，亚磺酰胺为N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为三甲基氯硅烷，投料为3.0 mmol；N‑正丁基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

[0055] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率88%。

[0056] 具体制备方法举例11：

[0057] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，亚磺酰胺为N‑苄基‑对甲苯亚磺酰胺，投料为1.0 mmol；吲哚类化合物为N‑甲基吲哚，投料为1.2mmol；促进剂为三甲基氯硅烷，投料为1.8mmol；N‑苄基‑对甲苯亚磺酰胺在溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL，有机溶剂为二氯甲烷（2mL）。

[0058] 其余同具体制备方法举例1，所的产品1‑甲基，3‑（对甲苯亚砜）吲哚，收率83%。

[0059] 具体制备方法举例12 33:~

[0060] 亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂按摩尔比为1.0:1.2:1.8投料，将亚磺酰胺、吲哚类化合物和促进剂溶于有机溶剂，亚磺酰胺在有机溶剂中的浓度为0.5 mmol/mL。

[0061] 其余步骤同具体制备方法举例1，结果如下表所示：

[0062] 1 2 3 4 序号 R R R R 收率（%）
12 H Me 4‑Cl n‑Bu 83
13 H Me 4‑F n‑Bu 84
14 H Me H n‑Bu 82
15 4‑Br Me 4‑Me n‑Bu 51
16 5‑Br Me 4‑Me n‑Bu 73
17 5‑OMe Me 4‑Me n‑Bu 87
18 6‑Cl Me 4‑Me n‑Bu 70
19 6‑F Me 4‑Me n‑Bu 70
20 7‑OMe Me 4‑Me n‑Bu 84
21 2‑Me Me 4‑Me n‑Bu 85
22 H H 4‑Me n‑Bu 89
23 H H 4‑Cl n‑Bu 91
24 H H 4‑F n‑Bu 93
25 H H H n‑Bu 96
26 4‑Br H 4‑Me n‑Bu 52
27 5‑Br H 4‑Me n‑Bu 90
28 5‑OMe H 4‑Me n‑Bu 93
29 6‑Cl H 4‑Me n‑Bu 71
30 6‑F H 4‑Me n‑Bu 84
31 7‑OMe H 4‑Me n‑Bu 87
32 2‑Me H 4‑Me n‑Bu 88
33 H Bn 4‑Me n‑Bu 80