本发明涉及一种手性伯胺的制备方法，是将简单酮与铵盐RCOONH4在钌‑手性双膦催化剂的作用下，加氢气进行还原胺化反应，之后加酸进行加热水解，一锅法制备手性伯胺。本发明具有底物普适性好，反应效率高等优点。
在氩气氛围中，将1mmol，134mg的4-甲基苯乙酮、0.5mol％Ru(OAc)2L5
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入到
一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(对甲苯基)乙烷-1-胺，117mg，87％yield，96％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，134mg的3-甲基苯乙酮、0.5mol％的Ru(OAc)2L5
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入
到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(间甲苯基)乙烷-1-胺，120mg，89％yield，91％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，176mg的4-叔丁基苯乙酮、0.5mol％的Ru(OAc)2L5
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入
到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(4-(叔丁基)苯基)乙烷-1-胺，134mg，76％yield，87％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，154mg的4-氯苯乙酮、0.5mol％的Ru(OAc)2L5
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL的三氟乙醇加
入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(4-氯苯基)乙烷-1-胺，120mg，77％yield，96％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，154mg的3-氯苯乙酮、0.5mol％的Ru(OAc)2L5
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入
到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(3-氯苯基)乙烷-1-胺，121mg，81％yield，94％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，188mg的4-三氟甲基苯乙酮、0.5mol％的Ru(OAc)2L5
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入
到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺，198mg，75％yield，96％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，189mg的3，4-二氯苯乙酮、0.5mol％的Ru(OAc)2L5
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入
到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1-胺，115mg，89％yield，90％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，170mg的2-萘乙酮、0.5mol％的Ru(OAc)2L5
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入
到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺，148mg，89％yield，94％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，134mg的1-苯丙酮、0.5mol％的Ru(OAc)2L5
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入
到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-苯基丙烷-1-胺，109mg，84％yield，97％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，160mg的6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]环戊烷-5-酮、0.5mol％的Ru(OAc)2L1 2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]环戊烷-5-胺，91％yield，84％ee。
在氩气氛围中，将5mmol，850mg的1-萘乙酮、0.1mol％的Ru(OAc)2L1
2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入到一个5mL的
安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(萘-1-基)乙烷-1-胺，774mg，89％yield，97％ee。
在氩气氛围中，将1mmol，221mg的3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、0.2mol％的Ru(OAc)2L1 2mmol，154mg的NH4OAc和2mL三氟乙醇加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯，186mg，84％yield，
钌-双膦催化剂催化的简单酮的不对称还原胺化制备手性
伯胺
技术领域
[0001] 本发明涉及一种手性伯胺的制备方法，以简单酮、铵盐为原料，具体涉及用钌-双膦催化剂催化的简单酮的不对称还原胺化制备手性伯胺。
背景技术
[0002] 手性胺结构广泛存在于自然界的生物体中，应用于手性药物的合成，天然产物的全合成，手性胺的合成通过手性醇或者手性卤代物转化而来，手性醇和手性卤代物的获得也不容易，而酮化合物非常容易获得。通过酮制备手性胺的方法分为直接法和间接法，间接法就是酮先和胺反应制备亚胺，再通过不对称氢化得到手性胺；另外一种方法是酮和胺原位生成亚胺并被不对称氢化制得手性胺，即不对称还原胺化反应。还原胺化的好处是不用分离出对水敏感的亚胺中间体，挑战在于选择性还原亚胺而不还原酮。
[0003] 日本高砂公司于2005年专利保护了β-酮酯的不对称还原胺化反应[1]，利用乙酸铵作为氨源，氢气作为还原剂，较高对映选择性和收率得到β-手性氨基酸衍生物。后期报道的利用氢气作氢源的还原胺化反应大都集中在配体的修饰和带有特殊官能团底物的基础上，如ClMeOBIPHEP[2]、SegPhos[3]的应用，以及有用的药物中间体的合成上，如西他列汀[4]、(S)-3-氨基-4-甲氧基-1-丁醇[5]。
[0004] 另外，申请人前期研究得到了以下的技术方案[6]：
[0005]
[0006] 该技术方案在制备手性伯胺时，根据申请人掌握的技术常识，认为不会存在其他可以转化为目标产物的中间体，故除(3a1)和(3b1)外的物质均被当作杂质分离去除。本发明在前述工艺上改进，意外的发现，在反应中加入了酸HX对酰胺进行水解得到产物，一锅法制备，使得反应的收率进一步的提高。进一步探究原因，发现因为生成了(3a2)和(3b2)等中间体产物。
[0007] [1]Matsumura,K.；Saito,T.PCT Patent Appl.WO 2005/028419A3,2005[0008] [2]Bunlaksananusorn,T.；Rampf,F.Synlett2005,2682-2684
[0009] [3]Shimizu,H.；Nagasaki,I.；Matsumura,K.；Sayo,N.；Saito,T.Acc.Chem.Res.2007,40,1385-1393
[0010] [4]Steinhuebel,D.；Sun,Y.；Matsumura,K.；Sayo,N.；Saito,T.J.Am.Chem.Soc.2009,131,11316-11317
[0011] [5]Mattei,P.；Moine,G.； K.；Schmid,R.Org.Process Res.Dev.2011,15,353-359
[0012] [6]Xuefeng Tan,et al,J.Am.Chem.Soc.2018,140,2024-2027
发明内容
[0013] 本发明所要解决的技术问题是利用简单酮进行还原胺化反应获得手性伯胺，以简单酮、铵盐为原料，用钌-双膦配合物做催化剂，在酸的作用下一锅法合成手性伯胺。
[0014] 现有的技术在后处理过程中忽略了生成的酰胺类产物，直接将其用有机溶剂萃取扔掉，本发明发现在反应体系中会有部分酰基化产物生成，后处理加入酸经加热水解，即可将酰胺产物转化成胺的产物，因此产率更高。
[0015] 本发明提供的手性伯胺制备方法如下述通式所示，将简单酮(1)在铵盐(2)和氢气加催化剂作用下转化成中间体(3)，再经过加酸HX加热水解生成胺盐(4)。
[0016]
[0017] 上述通式(1)代表简单酮，R1，R2代表不同的取代基，为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基；另外，上述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基也具有取代基。Y代表不同的连接基团将R1、R2连接起来组成不同的环状酮。
[0018] 上述通式(2)代表羧酸铵盐；R3代表不同的取代基，为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基；另外，上述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基也具有取代基。
[0019] 上述通式中H2代表氢气。
[0020] 上述通式中HX代表质子酸，X为卤素负离子、羧酸负离子、磺酰氧基负离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、亚磷酸根、硝酸根等。
[0021] 上述反应通式中所述的还原胺化反应所用的催化剂如通式(5)所示：
[0022] RuX2L (5)
[0023] 通式(5)中Ru代表金属钌。
[0024] 通式(5)中X为配阴离子，为所述的卤素负离子、羧酸负离子、磺酰氧基负离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、亚磷酸根、硝酸根等。L为手性双膦配体，如通式(6)所示：
[0025]
[0026] 上述通式(6)中，linker代表各种手性和非手性的连接基团；R3～R6代表相同或不同的取代基，为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基；上述R1与R2之间成环；另外，上述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基也具有取代基。
[0027] 上述还原胺化反应所需的还原剂为H2，压力为10-100atm；所需的反应溶剂，为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、二氟乙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷；反应温度为20-150℃，反应时间为0.5-240h；后处理先用酸加热，通过简单的萃取、中和等操作即得到相应的手性胺。
[0028] 作为本发明的一种优选技术方案，上述通式(1)代表简单酮，R1，R2代表不同的取代基，为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基；另外，上述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基也具有取代基。Y代表不同的连接基团将R1、R2连接起来组成不同的环状酮。
[0029] 对通式(1)中的R1，R2进行说明
[0030] 作为本发明的一种优选技术方案，作为烷基，列举碳数1～50、优选碳数1～20、更优选碳数1～10的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正辛基等；作为环烷基，列举碳数3～30、优选碳数3～20、更优选碳数3～10的单环式、多环式或稠环式环烷基，例如，环丙基、环戊基、环己基等；作为芳烷基，列举前述烷基中至少一个氢原子被前述芳基取代的基团，例如优选碳数7～15的芳烷基，具体为苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯丙基、3-萘丙基等。
[0031] 作为本发明的一种优选技术方案，作为芳基，列举碳数6～36、优选碳数6～18、更优选碳数6～14的单环式、多环式或稠环式芳基，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基联苯基等。作为杂芳环基，列举具有2～15个碳原子的、5元或6元的单环芳杂环基、多环式或稠环式芳杂环基，这些基团含有至少1个、优选1～3个例如氮原子、氧原子和/或硫原子等杂原子。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喹唑啉基、萘啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和吖啶基等。
[0032] 作为本发明的一种优选技术方案，作为烷氧基，列举碳数1～20、优选碳数1～15、更优选碳数1～10的直链或直链烷基形成的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等；作为环烷氧基，列举由碳数3～20、优选碳数3～15、更优选碳数3～10的多环式或稠环式环烷基形成的环烷氧基，例如，环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等。作为芳烷氧基，列举前述烷氧基中的烷基或环烷基中至少一个氢原子被前述芳基取代的基团，例如优选碳数7～15的芳烷氧基，例如，苄氧基、1-苯乙氧基、2-苯乙氧基、1-苯丙氧基、2-苯丙氧基、3-苯丙氧基、4-苯丁氧基、1-萘甲氧基、2-萘甲氧基等。
[0033] 作为本发明的一种优选技术方案，作为芳氧基，列举碳数6～36优选碳数6～18、更优选碳数6～14的单环式、多环式或稠环式芳基形成的芳氧基，例如，苯氧基、甲苯氧基、二甲苯氧基、萘氧基等。
[0034] 作为本发明的一种优选技术方案，作为取代氨基，列举氨基的2个氢原子被相同或不同的前述烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基取代的基团，具体为N,N-二乙胺基、N,N-二异丙氨基等二烷氨基；N,N-二环己氨基等二环烷氨基；N,N-二苯氨基、N-萘基-N-苯基氨基等二芳氨基；N,N-二苄氨基等二芳烷氨基。而且，上述取代氨基的烷基、环烷基、芳基、芳烷基及杂环基也进一步具有取代基。
[0035] 作为本发明的一种优选技术方案，作为上述烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、氨基上能1 2
具有取代基，取代基列举为对前述R 和R 说明时所列举的烷基、芳基、烷氧基、芳氧基及氨基、卤素原子、甲硅烷基以及任选被保护的羟基。
[0036] 作为本发明的一种优选技术方案，作为前述R1和R2取代基的卤素原子列举氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
[0037] 作为本发明的一种优选技术方案，作为前述R1和R2取代基的甲硅烷基，列举甲硅烷基中的3个氢原子被前述烷基、芳基取代的基团。例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
[0038] 作为本发明的一种优选技术方案，作为前述R1和R2取代基的任选被保护的羟基，列举无保护的羟基；或者例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等保护基团保护的羟基；或者是被常规羟基保护基所保护的羟基，例如苄基和甲氧甲基等。
[0039] 作为本发明的一种优选技术方案，对上述通式(2)所示的氨源进行说明。
[0040] R3COONH4 (2)
[0041] 上述通式(2)代表羧酸铵盐，所需当量为底物(1)的1-100倍；R3代表不同的取代基，为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基；另外，上述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基也具有取代基。
[0042] 作为本发明的一种优选技术方案，作为所述烷基和芳基，列举为如在对前述通式(1)中R1和R2进行说明时所列举的烷基及芳基；优选甲基、乙基、丙基、叔丁基、三氟甲基、苯基等。
[0043] 作为本发明的一种优选技术方案，对上述通式中所使用的酸HX进行说明，HX代表质子酸，X为卤素负离子、羧酸负离子、磺酰氧基负离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、亚磷酸根、硝酸根等。优选盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸。
[0044] 作为本发明的一种优选技术方案，对本发明中的反应中所使用的催化剂通式(5)进行说明。
[0045] RuX2L (5)
[0046] 式中Ru为金属钌。
[0047] 式中X为配阴离子，为通式(2)所述的卤素负离子、羧酸负离子、磺酰氧基负离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸二氢根、磷酸一氢根、亚磷酸根、硝酸根等。
[0048] 式中L为手性双膦配体，L的结构如通式(6)所示
[0049]
[0050] 作为本发明的一种优选技术方案，上述通式(6)中，linker代表各种手性和非手性的连接基团；R3～R6代表相同或不同的取代基，为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基；上述R3与R4之间、R5与R6之间成环；另外，上述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基也具有取代基。
[0051] 作为本发明的一种优选技术方案，对手性和非手性连接基团linker列举为含有碳中心手性、轴手性、面手性以及螺手性连接基团，优选如下结构的手性双膦配体。
[0052]
[0053] 上述结构中，R、R1～R5为通式(1)中的R1和R2所代表基团。
[0054] 作为本发明的一种优选技术方案，本发明所述的手性胺的制备方法，使用单一溶剂或混合溶剂。具体列举为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、六氟异丙醇等醇类；甲苯、二甲苯等芳香烃，己烷、庚烷等脂肪烃；二氯甲烷、氯苯等卤代烃类；乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲基环戊醚等醚类。其中，醇类，特别优选三氟乙醇、六氟异丙醇。所述溶剂的使用量根据反应条件等进行适当选择。
[0055] 作为本发明的一种优选技术方案，本发明使用的氢气压力使用10-200atm的压力，其中，优选30-70atm的氢气压力。
[0056] 作为本发明的一种优选技术方案，本发明所使用的反应温度选择20-160℃，其中，优选70-140℃。
[0057] 作为本发明的一种优选技术方案，催化剂的使用量根据氢化底物、反应条件及催化剂的种类而定，催化剂与底物的摩尔比范围为0.001mol％～10mol％，优选0.01mol％～1mol％。
[0058] 作为本发明的一种优选技术方案，反应时间一般为0.5～240h，优16～32h。
具体实施方式
[0059] 下面通过实施例对本发明加以说明，但本发明并不仅限于实施例。
[0060] 实施例1
[0061] 在氩气氛围中，将苯乙酮(1mmol，120mg)、RuX2L、NH4X(2mmol)加入到一个5mL的安剖瓶中，加入相应的溶剂(2mL)，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入所需要的氢气压力，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌24小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的1-苯乙胺，产物的对映选择性测定需要先将产物乙酰化，相应的产率和对映选择性如表1所示。
[0062]
[0063] 表一苯乙酮的不对称还原胺化制备手性1-苯乙胺
[0064] 实施例2
[0065] 对比实施例1中的Entry 18，后处理不加6M的盐酸溶液加热处理。
[0066]
[0067] 在氩气氛围中，将苯乙酮(1mmol，120mg)、Ru(OAc)2L1(0.1mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热至120℃搅拌24小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(S)-1-(苯基)乙烷-1-胺，97mg，81％yield，82％ee。
[0068] 实施例3
[0069]
[0070] 在氩气氛围中，将4-甲基苯乙酮(1mmol，134mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(对甲苯基)乙烷-1-胺，
117mg，87％yield，96％ee。
[0071] 实施例4
[0072]
[0073] 在氩气氛围中，将3-甲基苯乙酮(1mmol，134mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(间甲苯基)乙烷-1-胺，
120mg,89％yield,91％ee。
[0074] 实施例5
[0075]
[0076] 在氩气氛围中，将4-叔丁基苯乙酮(1mmol，176mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(4-(叔丁基)苯基)乙烷-1-胺，134mg,76％yield,87％ee。
[0077] 实施例6
[0078]
[0079] 在氩气氛围中，将4-甲氧基苯乙酮(1mmol，150mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-胺，143.5mg,95％yield,89％ee。
[0080] 实施例7
[0081]
[0082] 在氩气氛围中，将3-甲氧基苯乙酮(1mmol，150mg)、Ru(OAc)2L5(0.2mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-胺，138mg,91％yield,94％ee。
[0083] 实施例8
[0084]
[0085] 在氩气氛围中，将4-氟苯乙酮(1mmol，138mg)、Ru(OAc)2L5(0.2mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(4-氟苯基)乙烷-1-胺，
127mg,91％yield,95％ee。
[0086] 实施例9
[0087]
[0088] 在氩气氛围中，将3-氟苯乙酮(1mmol，138mg)、Ru(OAc)2L5(0.2mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(3-氟苯基)乙烷-1-胺，
127mg,91％yield,95％ee。
[0089] 实施例10
[0090]
[0091] 在氩气氛围中，将4-氯苯乙酮(1mmol，154mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(4-氯苯基)乙烷-1-胺，
120mg,77％yield,96％ee。
[0092] 实施例11
[0093]
[0094] 在氩气氛围中，将3-氯苯乙酮(1mmol，154mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(3-氯苯基)乙烷-1-胺，
121mg,81％yield,94％ee。
[0095] 实施例12
[0096]
[0097] 在氩气氛围中，将4-三氟甲基苯乙酮(1mmol，188mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺，198mg,75％yield,96％ee。
[0098] 实施例13
[0099]
[0100] 在氩气氛围中，将3,4-二氯苯乙酮(1mmol，189mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1-胺，115mg,89％yield,90％ee。
[0101] 实施例14
[0102]
[0103] 在氩气氛围中，将2-萘乙酮(1mmol，170mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(萘-2-基)乙烷-1-胺，
148mg,89％yield,94％ee。
[0104] 实施例15
[0105]
[0106] 在氩气氛围中，将1-苯丙酮(1mmol，134mg)、Ru(OAc)2L5(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-苯基丙烷-1-胺，109mg,
84％yield,97％ee。
[0107] 实施例16
[0108]
[0109] 在氩气氛围中，将6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]环戊烷-5-酮(1mmol，160mg)、Ru(OAc)2L1(0.5mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]环戊烷-5-胺，91％yield,84％ee。
[0110] 实施例17
[0111]
[0112] 在氩气氛围中，将1-萘乙酮(5mmol，850mg)、Ru(OAc)2L1(0.1mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-1-(萘-1-基)乙烷-1-胺，
774mg,89％yield,97％ee。
[0113] 实施例18
[0114]
[0115] 在氩气氛围中，将3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(1mmol，221mg)、Ru(OAc)2L1(0.2mol％)、NH4OAc(2mmol,154mg)和三氟乙醇(2mL)加入到一个5mL的安剖瓶中，将反应瓶置于高压釜中，冲换氢气三次，每次充10atm氢气，最后一次冲入50atm，将该高压釜置于提前预热至相应温度的油浴中，加热搅拌20小时，冷却至室温，缓慢释放掉氢气，拿出反应瓶，加入6M的氯化氢溶液3mL，80℃加热6小时，冷却，乙醚洗涤两次，用4M的氢氧化钠溶液中和至pH为10，用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得到纯的(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯，186mg,84％yield,94％ee。
[0116] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
